1.2. Фенотипы бронхиальной астмы: Выделяют следующие фенотипы БА: – по возрастным характеристикам:

Фенотипы бронхиальной астмы у детей

1.2. Фенотипы бронхиальной астмы: Выделяют следующие фенотипы БА: - по возрастным характеристикам:

Фото носит иллюстративный характер.

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное состояние, ассоциированное с вариабельной обструкцией дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью.

Эпизодически повторяются приступы свистящего дыхания, кашля, чувствуется нехватка воздуха, стеснение в груди.

Эти симптомы объясняются высвобождением провоспалительных медиаторов и хемотаксических факторов, обусловливающих бронхоспазм, отек слизистой и гиперсекрецию слизи.

поликлинической педиатрии БелМАПО, доктор мед. наук, профессор;

ассистент, кандидат мед. наук:

— Астма — мультифакториальная патология. Развивается под действием агентов внешней среды при наличии генетической предрасположенности. Хроническое воспаление, свойственное астме, влечет за собой изменение структуры тканей органов дыхания — т. н. ремоделирование дыхательных путей.

Не всегда просто подобрать терапию, которая позволила бы достичь полного контроля над заболеванием. Когда не удается решить проблему сразу, то с ней справляются пошагово. Предложено выделять фенотипы для проведения оптимального лечения.

Вопросы классификации

Первое «деление» бронхиальной астмы было выполнено еще в I веке н. э. Античный лекарь  Аретей описал две формы: одна возникает во время незначительной физической нагрузки, другая провоцируется холодным и влажным воздухом.

В международном консенсусе по астме у детей выделены: вирусиндуцированная, аллергениндуцированная, индуцированная физической нагрузкой, мультитриггерная и неуточненная.

Согласно современной классификации, различают:

  • форму — аллергическая (IgЕ-опосредованная и не-IgЕ-опо­средованная), неаллергическая, смешанная; 
  • степень тяжести — до начала базисной терапии диагностируется интермиттирующая, легкая персистирующая, средней тяжести персистирующая, тяжелая персистирующая;
  • уровень контроля — полностью контролируемая, хорошо контролируемая, частично контролируемая, неконтролируемая; 
  • период — обострение, ремиссия.

Некоторые авторы все еще используют клинико-патогенетические варианты бронхиальной астмы, предложенные 

Г. Б. Федосеевым в 1982 году: атопический, инфекционно-зависимый, аутоиммунный, дисгормональный, дизовариальный, выраженный адренергический дисбаланс, холинергический, нервно-психический, аспириновый, физического усилия.

Пациентов в первую очередь интересует успешное лечение, но золотой стандарт терапии — длительное использование ингаляционных кортикостероидов — дает положительный эффект лишь у 30–45% больных. Поэтому все больше внимания уделяется выяснению фенотипа — устойчивого клинического варианта астмы, требующего особых подходов в лечении.

Фенотип заболевания известен, когда найден надежный биологический маркер, на основании которого можно вычленить конкретную «клиническую форму» со специфическими для данного варианта астмы особенностями. Сегодня учеными предложено выделять фенотипы, учитывая характер воспаления, состояние функции внешнего дыхания, особенности клинических проявлений.

Среди характеристик, используемых для описания фенотипа, называют: 

  • демографические (возраст, пол, расовая принадлежность); 
  • клинические особенности (раннее/позднее начало; астма курильщиков; предменструальная; физического усилия; как профессиональное заболевание; ассоциированная с сопутствующей патологией — атопией, гастроэзофагеальным рефлюксом, ринитом, риносинуситом, ожирением, пищевой аллергией, аспириновой гиперчувствительностью);
  • патогенетические пути (с преобладанием воспаления — эозинофильное, нейтрофильное, смешанное, негранулоцитарное; с ремоделированием дыхательных путей — гиперплазия бокаловидных клеток и гиперпродукция слизи, гиперплазия гладкомышечных клеток, утолщение малых дыхательных путей, ухудшение альвеолярных связей и эластина);
  • функциональные параметры (низкий ОФВ1, фиксированная обструкция дыхательных путей, быстрое ухудшение функции внешнего дыхания, чувствительность к ингаляционным и системным стероидам, антагонистам лейкотриеновых рецепторов, анти-IgЕ-терапии); 
  • риск для жизни («хрупкая», близкая к фатальной, «мягкая» астма); 
  • исход (частота обострений, хроническая обструктивная болезнь легких, улучшение/ухудшение течения); 
  • для тяжелой астмы — также особенности обострений и персистирования симптомов.

Идеальный биомаркер — тот, что получен неинвазивным путем, воспроизводим, прост в оценке и обеспечивает точную информацию о текущем патофизиологическом процессе.

Современный взгляд

На настоящий момент известно несколько фенотипов заболевания.

Аллергический обычно проявляется в детстве и часто сочетается с предшествующим аллергическим ринитом и/или атопическим дерматитом.

Первые симптомы связаны с воздействием аллергенов, приводящих к нарастанию воспаления в дыхательных путях. Последнее может персистировать и прогрессировать даже при отсутствии аллергенов.

Ключевым патогенетическим считают механизм, опосредованный через Th2-лимфоциты. 

При аллергическом фенотипе может быть повышен уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, что свидетельствует об эозинофильном воспалении. 

Диагноз «аллергическая астма» требует определения атопического статуса: положительные кожные прик-тесты, специфические IgЕ в сыворотке, эозинофилия в периферической крови и/или индуцированной мокроте/бронхоальвеолярном лаваже, а также ассоциация с аллергическим ринитом и/или дерматитом. 

Именно эозинофильный вариант характеризуется самыми частыми и тяжелыми приступами. 

При этом фенотипе успешны лечение кортикостероидами, специфическая иммунотерапия; применение анти-IgЕ-, антиинтерлейкин-5- и антиинтерлейкин-4-терапии.

Эндогенная (неатопическая) астма обычно проявляется во второй половине жизни, преимущественно у женщин, характеризуется тяжелым течением. Диагностируют хронические синуситы, полипы носа, гиперчувствительность к аспирину. У детей неатопическая астма начинается рано.

Как правило, они болеют респираторными инфекциями, подвергаются воздействию табачного дыма. Воспаление дыхательных путей сходно с таковым при аллергической астме: увеличение числа Th2-лимфоцитов, активация тучных клеток, эозинофильная инфильтрация.

Ключевой патогенетический путь неизвестен.

Достоверные биомаркеры не выделены.

Для неэозинофильной астмы характерно отсутствие эозинофилии в дыхательных путях, возможна нейтрофилия. Существуют разногласия: это отдельный фенотип или астма с персистирующей бактериальной колонизацией дыхательных путей.

При изучении индуцированной мокроты нейтрофильный фенотип был описан у 59% взрослых с симптомами астмы. Относительный риск возникновения последней в популяции вследствие эозинофильного воспаления составляет около 50%, во всех остальных случаях преобладают другие типы клеток.

Нейтрофильное воспаление у ребенка чаще наблюдается при неатопической астме. 

У детей с неэозинофильной астмой ремоделирование дыхательных путей выражено минимально (у взрослых утолщен субэпителиальный слой). Утолщение базальной мембраны и васкуляризация у детей возможны как при неэозинофильной, так и при эозинофильной астме. 

Выявлено, что в патогенез неэозинофильной астмы вовлечены особенности иммунитета, вероятная роль бактерий, вирусов, характера питания. Ключевой диагностический инструмент — исследование индуцированной мокроты. Выделяют эозинофильное, нейтрофильное, смешанное и негранулоцитарное воспаления. 

Эозинофильный вариант наблюдается при классической атопической астме с аллерген-опосредованным воспалением и, за исключением тяжелых случаев, характеризуется хорошим ответом на терапию ингаляционными кортикостероидами.

Уменьшается число эозинофилов в мокроте, улучшаются показатели функции внешнего дыхания, купируются симптомы. 

Нейтрофильный вариант описан у пациентов с острыми или хроническими инфекциями, ожирением, у курящих, подвергавшихся воздействию поллютантов, у лиц с тяжелым течением астмы и в период обострения. 

Смешанный эозинофильно-нейтрофильный вариант встречался у страдающих рефрактерной астмой. Характеризуется наиболее выраженным нарушением функции внешнего дыхания, частыми дневными симптомами и наибольшими затратами на лечение.

Опубликованные результаты экспериментов говорят о том, что клеточный состав индуцированной мокроты с течением времени изменяется. К сожалению, данные о клеточном составе мокроты получены только у взрослых, а у детей не представлены.

 

Предложено выделять фенотипы 

по ведущему иммунологическому пути (Th2 или Th1), выдвинута 

гипотеза о существовании двух групп пациентов с астмой: 

с повышенным и пониженным уровнем Th2-лимфоцитов. 

Правда, преобладание активности Th1- или Th2-лимфоцитов у человека зависит от дозы антигенов: стимуляция оптимальными и высокими дозами способствует дифференцировке в Th1, а низкими — в Th2-лимфоцитах.

Кроме того, уровень Th2-лимфоцитов повышается не только при аллергическом, но и при аутоиммунном процессе, строгого же разграничения между этими субпопуляциями часто не существует; бывает, что происходит плавный патоген-зависимый переход.

Предполагают, что повышение уровня Th1- и Th2-лимфоцитов может рассматриваться как признак неконтролируемого течения заболевания.

Аспириновая форма диагностируется у 5–10% взрослых (чаще — у женщин) с астмой и более характерна для людей без атопии. У детей встречается редко. Порой этот фенотип развивается и прогрессирует, хотя нет указаний на применение ацетилсалициловой кислоты или других НПВС.

Типичное проявление — старт в возрасте около 30 лет, чаще после ОРИ. Через несколько месяцев появляется ринорея, затрудненное дыхание через нос, назальные полипы с последующей манифестацией бронхиальной астмы.

Течение продолжительное даже в том случае, когда не используются ингибиторы циклооксигеназы-1. 

Многим пациентам для контроля синусита и астмы требуются системные кортикостероиды. Ключевым диагностическим методом признан провокационный тест с аспирином внутрь или интраназально.

Пытались обнаружить биомаркеры данного фенотипа в моче, крови, индуцированной мокроте, слюне, конденсате выдыхаемого воздуха, но ни один их них не был надежен и специфичен, что ставит существование аспириновой астмы как отдельного фенотипа под сомнение.

Астма с ремоделированием дыхательных путей на гистологическом уровне характеризуется минимальным воспалением и выраженным ремоделированием, которое проявляется утолщением малых дыхательных путей, нарушением альвеолярного взаимодействия, потерей эластина, гипертрофией гладкой мускулатуры дыхательных путей, гиперплазией бокаловидных клеток и избыточной продукцией слизи, разрастанием новых кровеносных и лимфатических сосудов, утолщением базальной ретикулярной мембраны. Гипертрофию гладкой мускулатуры считают самым важным морфометрическим признаком ремоделирования. Утолщение гладкомышечного слоя коррелирует с гиперреактивностью дыхательных путей.

Виновно ли ожирение

Предложено выделять фенотипы, опираясь на результаты цветной 3D-резонансной импедансометрии.

Новый метод исследования основан на принципах форсированной осциллометрии, позволяет измерить респираторный импеданс (взаимоотношение давления и потока воздуха) и результаты представляет в 3D.

Фактическую часть импеданса называют сопротивляемостью респираторной системы (resistance), а предполагаемую — реактивностью. Они отражают соответственно эластические и инертные свойства легких. Метод мало используется: требуется специальное оборудование.

В качестве клинической характеристики для выделения фенотипов предложено рассматривать ожирение — возрастает число детей, страдающих одновременно от бронхиальной астмы и избыточного веса. По данным многоцентрового исследования, среди детей, поступивших в отделения неотложной помощи с приступом астмы, преобладают с ожирением.

Но и здесь не все однозначно. Так, Европейское общество по изучению механизмов тяжелой астмы продемонстрировало связь ИМТ и тяжести течения астмы только у женщин. Группа японских ученых доказала, что у больных с не-IgЕ-опосредованным фенотипом астмы и ИМТ более 30 кг/м2 риск терапевтически резистентной астмы выше, чем у пациенток с ИМТ в пределах нормы. 

По данным датских ученых, ассоциация ИМТ и астмы встречается только у девочек. Бронхиальная астма, ассоциированная с ожирением, чаще регистрируется у женщин, но эта закономерность справедлива до значения ИМТ 31 кг/м2, а при больших цифрах отмечается экспоненциальный скачок частоты астмы у мужчин и линейный рост у женщин. 

Патогенетическую связь бронхиальной астмы и ожирения подтверждает то, что за развитие и того и другого ответственны идентичные локусы генома человека.

Ожирение является провоспалительным состоянием, характеризуется увеличением размера и количества адипоцитов (источника синтеза и секреции цитокинов) и адипоцитокинов (биологически активных медиаторов).

Лептин стимулирует синтез провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α, интерлейкин-6) и влияет на Th1-опосредованный путь. А бронхиальная астма и есть хроническое воспалительное заболевание.

Терапевтическую устойчивость астмы, ассоциированной с ожирением, объясняют уменьшением выраженности 

эозинофильного воспаления в дыхательных путях и снижением ответа рецепторов к глюкокортикостероидам. Установлено, что нейтрофилия в мокроте и крови страдающих астмой и ожирением выше, чем у пациентов, вес которых в норме. Но одно воспаление само по себе не может объяснить взаимосвязь ожирения и тяжести астмы.

Известно, что ожирение приводит к ухудшению функции внешнего дыхания: чем дольше «стаж» полноты, тем тяжелее течение бронхиальной астмы у взрослых. Выявлена связь между ИМТ и бронхиальной гиперреактивностью, описано улучшение функции внешнего дыхания и облегчение симптомов бронхиальной астмы после проведения консервативного и хирургического лечения ожирения. 

Доказано, что вероятность развития астмы у людей с избыточной массой тела больше. Риск дебюта астмы носит «дозозависимый» характер: тем выше, чем полнее человек; при ожирении максимальный. 

Увеличение ИМТ на 1 единицу сопряжено с возрастанием опасности бронхиальной астмы — на 6% у женщин и на 3% у мужчин. У детей с избыточной массой тела риск повышается на 60%, причем чаще у мальчиков. У родившихся с большим весом риск развития астмы значительнее.

У пациентов с ожирением II–III степени отмечается утяжеление течения астмы. 

Предполагают, что ожирение усугубляет проявления ранее не выявленной гиперреактивности бронхов. Изменения механики дыхания связаны с прямым давлением большой массы подкожно-жировой клетчатки на грудную клетку и переднюю брюшную стенку, что ограничивает подвижность диафрагмы, стенок грудной клетки, уменьшает легочный объем.

У пациентов с астмой и ожирением чаще регистрируются нарушения функции внешнего дыхания по рестриктивному, а не по обструктивному типу.

Еще одно объяснение: на течение астмы влияет не само ожирение, а другие связанные с ним факторы, пока не определенные, или сопутствующие недуги, особенно апноэ сна и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, инсулинорезистентность.

Есть и другая крайность. У детей с дефицитом массы тела астма манифестирует чаще, чем у имеющих нормальный вес. По данным эпидисследования, выполненного в Португалии, риск развития бронхиальной астмы у людей с ИМТ до 18,5 кг/м2 выше.

Итак, назвать ожирение признаком для выделения фенотипов бронхиальной астмы нельзя.

Генетические маркеры

Поиск «виновных» генов для выделения фенотипов астмы осуществляется по четырем направлениям: выработка аллерген-специфических IgЕ, развитие бронхиальной гиперреактивности, синтез медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, факторов роста) и соотношение между типами иммунного ответа с участием Th1- и Th2-лимфоцитов.

Изучение семей и анализ взаимосвязи в случай-контролируемых исследованиях выявили, что фенотипы могут определяться рядом локусов хромосом. Идентифицировано около 100 генов, ассоциированных с бронхиальной астмой.

Однако данные различных специалистов порой противоречат друг другу, что можно объяснить этническими особенностями и ложноположительными взаимосвязями.

Предполагают, что клиническая картина и тяжесть течения бронхиальной астмы у детей определяются полиморфизмом генов системы детоксикации ксенобиотиков.

Устойчивость организма к неблагоприятным факторам внешней среды зависит от активности работы ферментов системы детоксикации ксенобиотиков (цитохром Р450).

Полиморфизм генов ферментов системы детоксикации и дисбаланс в этой системе называют возможной причиной формирования различных клинических фенотипов бронхиальной астмы, рассматриваемой как экологически обусловленное заболевание. 

Эти данные интересно сопоставить с отчетами исследований ксенобиотического профиля водных объектов.

Сообщается, что в поверхностных водах и питьевой обнаружены ксенобиотики с фармакологической активностью — сами лекарственные вещества и их метаболиты, попадающие в воду как загрязнители или как вторичные продукты физико-химической деградации, и ксенобиотики, не являющиеся лекарствами, но обладающие фармакологической активностью. В большинстве случаев это сведения о выявлении антибиотиков (ципрофлоксацин, эритромицин, пенициллин G, цефалексин), гормонов (17-эстрадиол, эстрон, эстриол, 17-этинилэстрадиол), НПВС (салициловая кислота, кетопрофен, диклофенак, индометацин, ибупрофен, парацетамол), противоэпилептических средств (карбамазепин), антидепрессантов (сертралин, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, венлафаксин).

Новые фенотипы?

Отечественные ученые проанализировали показатели функции внешнего дыхания с учетом аллельного состояния генов интерлейкина-6 GSTM1 и GSTT1 и пришли к выводу, что необходимо назначать лексредства в более высоких дозах. Однако исследования, связанные с выявлением и анализом генов, стоят дорого и для многих пациентов малодоступны. 

На кафедре поликлинической педиатрии БелМАПО проведена научно-исследовательская работа, одним из результатов которой стало выделение нового фенотипа бронхиальной астмы у детей — астмы со структурными изменениями легких (пневмофиброз, фиброателектаз, усиление и деформация легочного рисунка и пр.).

Клинические особенности — дебют в школьном возрасте, нарушение «классической» последовательности аллергического марша с манифестацией до проявления аллергического ринита, отсутствие ОРИ на первом году жизни, отхождение мокроты при приступе бронхиальной астмы, преимущественно неконтролируемое течение в случае тяжелой формы болезни, снижение проходимости мелких бронхов (МОС75), а также тенденция к дефициту массы тела у мальчиков, проживание в сыром помещении. 

Структурные изменения можно выявить с помощью КТ органов грудной клетки. Если пациент с бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого течения постоянно пребывает в условиях сырости, ему показана КТ. В других случаях величина риска рассчитывается по формуле:

Risk = l,45×1 + 1,86х2 – 0,028х3 – 1,1,

где x1=l, если астма дебютировала в 6 лет и позднее (иначе x1=0);

х2=1, если ОРИ отсутствовали в первый год жизни (иначе х2=0); х3=МОС75, %.

Если Risk>0, то требуется КТ органов грудной клетки.

Чувствительность алгоритма — 72%; специфичность — 96%.

Закономерно, что трансформация структуры тесно связана с перестроением функции.

Доказано, что у детей с бронхиальной астмой со структурными изменениями легких по сравнению с пациентами без структурных изменений наблюдается более выраженная бронхиальная обструкция (при персистировании симптомов астмы), а бронхиальная реактивность, по данным пробы с физической нагрузкой, у имеющих в легких структурные изменениями и без таковых не отличается.

Отрадно, что у всех пациентов, участвовавших в исследовании, бронхиальная обструкция была обратима благодаря бронхолитикам — как минимум одному из пяти ингаляционных (сальбутамол, фенотерол, ипратропия бромид, ипратропия бромид/фенотерол, формотерол).

Поиск биомаркеров для выделения новых фенотипов бронхиальной астмы продолжается. Все усилия направлены на то, чтобы помочь больным сделать их жизнь полноценной.

Источник: http://www.medvestnik.by/ru/diagnose/view/fenotipy-bronxialnoj-astmy-u-detej-15577-2016/

1.2. Фенотипы бронхиальной астмы: Выделяют следующие фенотипы БА: – по возрастным характеристикам:

1.2. Фенотипы бронхиальной астмы: Выделяют следующие фенотипы БА: - по возрастным характеристикам:

Выделяют следующие фенотипы БА:

– по возрастным характеристикам: младенческая астма, детская астма, астма у подростков, астма пожилых;

– по механизмам развития: экзогенная, эндогенная (в том числе и аспирино-вая);

– по степени тяжести: легкая, среднетяжелая и тяжелая;

– особые формы: кашлевая, профессиональная, сезонная, “ночная”, предмен­струальная;

– по чувствительности к стандартной базисной фармакотерапии: терапевтиче­ски чувствительная, терапевтически резистентная (в том числе и гормоноза-висимая);

– по чувствительности к кортикостероидам (КС): КС-резистентная (1 и II ти­пов) и КС-чувствительная (в том числе и гормонозависимая);

– по морфологической характеристике: эозииофильная, нейтрофильная, с при­знаками ремоделирования.

В зависимости от степени тяжести БА подразделяется на четыре ступени: интермитгирующая Б А; легкая персистирующая Б А; персистирующая Б А сред­ней степени и тяжелая персистирующая БА [104].

Оценка тяжести заболевания включает такие клинические признаки как количество дневных и ночных сим­птомов; частоту обострений; степень ограничения физической активности; по­казатели функции легких (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1%) или Г1СВ% от должных значений, суточный разброс показателей ПСВ%).

По механизмам развития различают экзогенную (атопическую) и эндо­генную (неатопическую) формы БА [42, 66]. Развитие экзогенной астмы связа­но с IgE – опосредованными (атопическими) механизмами [147].

На уровне по­пуляции участие атопических механизмов доказано у 50% больных Б А – как де­тей, так и взрослых [122]. При эндогенной БА отсутствуют указания на наслед­ственную предрасположенность к атопии, нет клинических проявлений других атопических заболеваний.

Концентрация общего IgE в сыворотке крови не пре­вышает нормальных значений, специфические IgE-антитела к наиболее распро­страненным аллергенам не определяются. Эта форма заболевания часто сочета­ется с полипозным риносинуситом и непереносимостью аспирина.

По резуль-талам исследования, которое проводилось в Швеции, распространенность эндо­генной БА составляет до трети всех случаев заболевания [104].

В структуре неконтролируемой Б А выделяют чувствительную к стан­дартной терапии астму и резистентную к ней.

К терапевтически резистентной относят астму тяжелого течения, характеризующуюся недостаточным контро­лем, несмотря на применение адекватных доз ингаляционных кортикостерои-дов (ИКС).

При этом адекватными дозами ИКС применительно к терапевтиче­ски резистентной БА являются 2000 мкг но беклометазону дипропионату (БДП) для взрослых пациентов [44, 78, 108].

Пациенты, не отвечающие на “адекват­ную” терапию, зачастую значительно отличаются друг от друга, имеют различ­ную симптоматику, функциональные показатели, историю болезни и прогноз, но тем не менее, все они относятся к группе “сложных” пациентов. Другими словами, терапевтически резистентная БА может быть определена как некон­тролируемая астма, не отвечающая на оптимальное лечение [55, 77, 90].

Зарубежными авторами проведены исследования в плане выделения кли­нических вариантов терапевтически резистентной Б Л [59, 88J. Суммируя полу­ченные данные, можно выделить следующие группы:

1. Фатальная и близкая к фатальной астма.

Клиническая картина: фатальные и близкие к фатальным эпизоды астмы, требующие искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или приводящие к гиперкапнии, респираторному ацидозу, пневмотораксу.

Пациенты этой группы могут испытывать повторные жизне-у.рожающис приступы, несмотря на адекватную терапию ингаляционными кортикостероидами, или повторные курсы системных стероидов (СКС).

2. Хроническая астма с постоянной бронхиальной обструкцией, с или без эпи­зодов внезапного ухудшения, требующая системной терапии кортикосте­роидами, которая, тем не менее, приводит к неполному ответу.

3. “Хрупкая”, нестабильная астма (“brittle”), характеризующаяся хаотическими флуктуациями ПСВ, несмотря на применение высоких доз кортикостерои-дов.

Причем некоторые исследователи в структуре “brittle'' астмы выделяют два разных варианта [89]:

1) характеризуется значительной вариабельностью ПСВ (>40% в течение дня на протяжении не менее 50% времени за период наблюдения 150 дней), не­смотря на применение высоких доз ИКС (>1600 мкг НДП или эквивалент в сутки),

2) интермиттирующая тяжелая астма, характеризующаяся внезапными остры­ми приступами, развивающимися в течение менее чем ipex часов без объек­тивной причины и на фоне практически нормальной функции бронхов или хорошо контролируемой астмы.

Кроме того, по чувствительности к кортикостероидам выделяют КС-резистентную и КС-чувствительную формы ЬА [167].

В структуре КС-резистентной астмы (кортикостероид-нечувствительной) выделяют два типа: первичная резистентность (тип II), обусловленная генетическим дефектом (му­тация последовательности, кодирующей гормон-связывающий домен кортико-стероидного рецептора) и вторичная (тип I), приобретенная в процессе лечения и в большинстве случаев обратимая [123].

Первичная КС резистентность встре­чается у 1:10 ООО астматиков. Не отличительной чертой является отсутствие прироста показателей ОФВ1 на 20% после курса СКС (преднизолон 40-60 мкг) в течение 10-14 дней, отсутствие побочных эффектов и изменения уровня ут­реннего кортизола на фоне высоких доз системных стероидов [154].

Все вышеперечисленные варианты (фенотипы) БА являются неконтроли­руемыми по течению заболевания.

В современной классификации БА выделяют и другие формы терапевти­чески резистентной Б А.

Особого внимания заслуживает фенотип “ночная астма”. В крупном эпи­демиологическом исследовании, включавшем 7729 больных БА, было показа­но, что 74% всех больных просыпаются не менее 1 раза в неделю из-за развития ночных симптомов, 64% – 3 раза в неделю, 39% – каждую ночь [161].

Более то­го, важность проблемы ночной БА подчеркивает тот факт, что смертельные ис­ходы вследствие обострения БА преимущественно развиваются в ночные часы (так 53% всех смертей от БА происходит в период времени от 18 до 3 часов; не­задолго до смерти у 79% больных были зафиксированы ночные симптомы аст­мы, причем у 42% – каждую ночь).

Наиболее простым и доступным методом для оценки ночных изменений функциональных показателей считается метод пикфлоуметрии, однако, чувст­вительность данного метода составляет 55-80% [161].

Существуют более точ­ные методы исследования ночной астмы – ночная полисомнография, монито-рирование сопротивления дыхательных путей и т. д.

Тем не менее, диагности­ческим критерием ночной БА является снижение показателей ОФВ1 более 15% от исходного в период от 16 до 4 часов 1131].

Патофизиологические аспекты ночной астмы имеют широкий спектр. Ис­следование материала трансбронхиальных и эндобронхиальных биопсий у больных БА в ночное время показало, что ночное ухудшение функциональных показателей коррелирует с повышением числа эозинофилов и С04-лимфоцитов в ткани альвеол [128].

В жидкости бронхоальвеолярного лаважа, также выпол­ненного в ночные часы, увеличивается количество эозинофилов, нейтрофилов, С04-лимфоцитов, супероксид иона.

Кроме того, у больных БА в ночное время не только усиливается воспаление в дыхательных путях, но и снижается аф­финность рецепторов к глюкокортикостероидам и ответ на них [137].

В пользу ухудшения симптомов БА в ночное время свидетельствуют такие факторы, как снижение числа и физиологической функции р2-рецепторов в период от 16 до 4 часов; ночное усиление вагусного тонуса; угнетение мукоцилиарного транс­порта; снижение температуры тела между 2 и 4 ч ночи, приводящее к развитию бронхоспазма; увеличение объема крови в легочных капиллярах (примерно на 16%), что может усиливать бронхиальное воспаление и развитие отека дыха­тельных путей. Имеются доказательства о связи гастроэзофагеалыюй рефлюкс-ной болезни (ГЭРБ) с приступами БА, показано, что частота ГЭРБ и Б А состав­ляет от 34 до 89% [41, 92, 106].

Таким образом, ночная БА является значимой клинической проблемой в плане достижения контроля над заболеванием и заслуживает пристального внимания [102, 131].

Отдельный клинико-патогенетический вариант БА – аспириновая астма занимает определенное место среди тяжелых форм заболевания.

Аспириновая астма складывается из триады симптомов («аспириновая триада»): полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость нестероидных противовос­палительных препаратов (ИПВП) [116, 118]. Распространенность аспириновой БА значительно колеблется в различных популяционных исследованиях.

Не­давно установлено, что около 80% больных рецидивирующим полипозным ри-.носинуситом имеют манифестированную или субклиническую форму непере­носимости НПВП [165].

С точки зрения патофизиологии считается доказанным, что проявления аспириновой астмы связаны с активацией метаболизма арахидоновой кислоты по 5-липоксигеназному пути и появлением ее провоспалительных дериватов [118]. Продуктами 5-липоксигеназного пути превращения арахидоновой кисло­ты являются цистеиншювые лейкогриены: лейкотриен-С4, лейкогрисн-04, лей-котриен-Е4.

Они являются мощными медиаторами и могут вызывать бронхо-консгрикцию, усиливать секрецию слизи, способствовать отеку слизистой бронхов, вызывать миграцию эозинофилов в воздушные пути [116].

Основным морфологическим процессом в бронхах при аспириновой БА является ремоде-лирование (выраженная десквамация реснитчатого эпителия, утолщение ба-зальной мембраны, гипертрофия и гиперплазия гладких мышц, образование но­вых сосудов).

По своему течению асиириновая астма относится к тяжелым формам за­болевания, отличается высокой частотой инвалидизации и госпитализации больных в реанимационные отделения, а также возможностью внезапной смер­ти 1117], поэтому проблема качества жизни больных данной группы представ­ляется весьма актуальной.

Таким образом, наиболее изученные на сегодня фенотипы заболевания показывают клиническую и патогенетическую гетерогенность тяжелой БА.

Источник: https://webdissertation.com/pulmonologiya/fenotipyi-bronhialnoy-astmyi-123268.html

Клинические фенотипы бронхиальной астмы

1.2. Фенотипы бронхиальной астмы: Выделяют следующие фенотипы БА: - по возрастным характеристикам:

За последние десятилетия терапия бронхиальной астмы претерпела множество изменений.

Однако даже значительный прогресс медицины в этой области не слишком повлиял на болезнь: больным присваивают инвалидность, а летальные исходы все равно случаются.

Кроме того, большая часть больных, получающих необходимое лечение, не контролируют заболевание, а это чревато немалым риском развития различных обострений.

С 2010 года, специалисты начали возобновлять внимание к фенотипам недуга. Фенотип – это видимые показатели организма индивида, которые обуславливаются взаимодействием его наследственности (генов) и экзогенных факторов среды.

Этот термин распространяется на различные признаки организма: начиная от молекул ДНК и заканчивая поведенческими манерами личности и внешним строением. Согласно этому каждый больной может иметь свой индивидуальный фенотип заболевания.

Однако его распознание подразумевает акцент на отдельные группы больных, которые имеют одинаковые клинические и/либо биологические характеристики недуга.

История фенотипа бронхиальной астмы

Изначально классификация бронхиальной астмы как болезни в нашем государстве была разработана в 1968 году П.К. Булатовым и А.Д. Адо. Данная классификация базируется на этиологической теории, которая выделяет два основных варианта болезни: инфекционно-аллергический и атопический, он же неинфекционно-аллергический.

Почти двадцать лет специалисты придерживались этой классификации, но в 1983 году Г.Б. Федосеев предложил новый, приближенный к современному пониманию, вариант группирования фенотипов бронхиальной астмы. Этот вариант уже учитывал значение патогенетических причин развития недуга.

Согласно этой группировке болезнь имеет следующие клинико-патогенетические формы:

  • атопическая;
  • инфекционнозависимая;
  • дисгормональная;
  • глюкокортикостероидная;
  • холинергическая;
  • нервно-психическая;
  • аутоиммунная;
  • аспириновая;
  • астма с яркими проявлениями адренергического дисбаланса;
  • астма с первично нетипичной реактивностью бронхов.

ВАЖНО! Часть специалистов распознают отдельные формы недуга (бронхиальную астму аспириновую, физической нагрузки, профессиональную и др.), поэтому сегодня классификация по Федосееву в некой мере утратила свою значимость и актуальность.

Современная группировка фенотипов бронхиальной астмы базируется не на первопричинах возникновения болезни, а на показателях тяжести ее протекания и на уровень ее контролируемости.

Бронхиальная астма – это болезнь, включающая в себя совокупность фенотипов, большая часть которых давно стала общеизвестной. Однако две формы болезни все же и по нынешний день вызывают разногласия среди специалистов.

Речь идет об аллергической и неаллергической форме недуга.

Но распознавание признаков до сих пор находится на стадии формирования, а это значит, что медикам еще предстоит отслеживать и исследовать различные формы заболевания.

Методы распознавания фенотипов

Существует два основных метода распознавания признаков болезни: группирование на основе клинико-биологических показаний недуга и кластерный анализ.

Клинико-биологический подход является довольно ограниченным в силу фокусировки исключительно на одной грани заболевания.

Автор группирования может выбрать только одно проявление бронхиальной астмы: к примеру, тип воспаления или этиологический триггер.

Процедура кластерного анализа подразумевает ведение многогранной статистики, цель которой это разбить комплекс объектов на схожие группы для их дальнейшей классификации.

При кластерном анализе учитывается ряд факторов, по которым происходит оценивание значительного количества объектов выборки.

Этот подход считается не тенденциозным, но сказать, что он не имеет каких-либо пристрастий автора тоже невозможно, потому что выбор характеристик все же осуществляют именно специалисты.

Отличным образцом распознавания на базе клинико-биологических характеристик является классификация, которую предложил Вензель. Согласно ей выделяют три основных фенотипа недуга:

  1. Клинические/физиологические. Они определяются тяжестью течения болезни, частотой обострений, ответной реакцией на врачевание и прочими факторами.
  2. Фенотипы, которые определяются триггерами (аспирин, физическая активность, аллергены и др.).
  3. Фенотипы, которые определяются типом воспалительного процесса (эозинофильный, нейтрофильный, малогранулоцитарный).

Известнейшим исследованием с использованием кластерного анализа является работа Haldal и соавторов.

В этом исследовании приняло участие три категории больных: 185 пациентов с легкой и средней формой заболевания у общепрактикующих врачей, 186 пациентов с рефрактерной и трудно вылечиваемой бронхиальной астмой у опытных пульмонологов и 68 больных, из которых 59 имели рефрактерную бронхиальную астму с тяжелыми последствиями. Кластерный анализ этих пациентов позволил выделить пять клинических фенотипов бронхиальной астмы.

Фенотипы с тяжелым течением

К фенотипам с тяжелым течением заболевания можно отнести такие вариации болезни:

  • тяжелую форму;
  • тяжелую хроническую форму;
  • фатальную;
  • бронхиальную астму 2-й половины жизни.

Фенотипу тяжелой бронхиальной астмы уделяется особое внимание, ведь это 20% больных, на лечение которых уходит 80% денежных средств. Для тяжелого течения характерны такие угрозы для жизни как обострения, внезапность и длительность приступов удушья, а также нестабильная, тяжелая и фатальная бронхиальная астма.

Тяжелому хроническому типу недуга характерен плохой контроль при использовании глюкокортикострероидных ингаляций, поэтому врачи прибегают к назначению системных стероидных лекарственных средств. Для этого типа характерна непрерывная симптоматика, особо часто проявляющаяся ночью, низкая физическая активности, плохой сон и функциональные характеристики.

Фатальная бронхиальная астма – это тип внезапного летального исхода больного от бронхиальной астмы, причины появления которой плохо изучены, ведь развивается она в условиях нормального дыхательного процесса.

Фенотип бронхиальной астмы 2-й половины жизни стал встречаться все чаще и уже не ассоциируется с ХОБЛ. Кроме того, он зачастую становится причиной летального исхода.

ВАЖНО! Все вышеперечисленные формы заболевания требуют повышенного внимания врачей, в силу большой смертности пациентов. Кроме того, они отпечатываются на государстве дополнительными финансовыми расходами.

Фенотипы и лечение бронхиальной астмы

На данный момент активно клинически изучается проблема эффективности биологических молекул при бронхиальной астме и целевого фенотип-специфического лечения в целом. Обязательное требование для проведения фенотип-специфического лечения – это определение простейших этиологических признаков заболевания.

Фенотип-специфическое лечение включает в себя элиминационные процедуры и аллерген-специфическую иммунотерапию, помогающую модифицировать недуг.

Для атопического типа болезни аллерген-специфическая иммунотерапия может стать аналогом длительного поддерживающего лечения с использованием глюкокортикостероидов в виде ингаляций.

Вторым вариантом фенотип-специфического лечения заболевания является анти-IgE-терапия, производящаяся при помощи специфического иммунодепрессанта «Омализумаба».

Такое лечение может применяться к пациентам с тяжелым атопическим типом недуга, где степень IgE в крови довольно высокая, что обусловлено генетической предрасположенностью к болезни.

Результаты клинических исследований говорят о том, что лечение с применением «Омализумаба» позволяет снизить дозировки применяемого глюкокортикостероидного лекарства.

Однако врачевание болезни у разных возрастных категорий может проходить с разной эффективностью. Это обусловлено возрастными особенностями протекания недуга, ответной реакцией на препараты, а также психоэмоциональным настроем самого индивида.

Бронхиальная астма – это недуг с довольно разнообразной природой возникновения и изначально непредсказуемым вариантом протекания.

В силу этого, распознание и классификация как клинических, так и биологических фенотипов позволяет найти врачу индивидуальный подход к лечению каждого пациента, а также достигнуть самой важной цели лечения – ликвидировать симптоматику и взять заболевание под контроль.

Источник: https://bronhial.ru/vse-pro-astmu/klinicheskie-fenotipy-bronxialnoj-astmy.html

Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков: трудности диагностики и терапии

1.2. Фенотипы бронхиальной астмы: Выделяют следующие фенотипы БА: - по возрастным характеристикам:

Часть 2. Начало статьи читайте в № 4, 2015 год

Преобладающим вариантом болезни (96% подростков) была атопическая бронхиальная астма (БА), у 4% больных отмечался низкий уровень общего IgE, не было выявлено специфической сенсибилизации при кожном тестировании и анализе in vitro, не было отчетливых клинических проявлений, характерных для аллергической патологии. Тяжесть неатопической БА у этих пациентов была различной, они не отличались от других больных ни возрастом дебюта болезни, ни другими характеристиками. У 3 больных БА протекала с крайне тяжелыми, жизнеугрожающими обострениями.

Автор делает вывод о том, что степень тяжести БА от дебюта до постпубертатного периода меняется незначительно вне зависимости от проведения адекватной базисной терапии.

Ремиссия болезни в подростковом возрасте отмечена у 8% больных атопической бронхиальной астмой легкой степени, симптомы бронхиальной астмы сохраняются в возрасте 20 лет у 83% заболевших в детстве, у половины из них болезнь имеет персистирующее течение.

Ежедневные симптомы болезни отмечаются в молодом возрасте у 88% больных тяжелой БА в детстве.

Таким образом, клинико-эпидемиологические исследования подчеркивают вариабельность астмы. Это многомерное явление, которое включает изменчивость в возрастной эволюции, клинических, физиологических и патологических параметрах.

На сегодняшний день рассмотрение этих разрозненных доменов в единой модели весьма затруднительно.

Новые возможности многостороннего подхода для выявления эволюции астмы и ее отдельных фенотипов предоставляют современные методы биостатистики, в том числе факторный, кластерный анализ и др.

Кластерный анализ бронхиальной астмы у подростков

Концепция неоднородности астмы, обсуждаемая активно в последние годы, обретает все более четкие характеристики благодаря использованию новых статистических и математических методов для фено/эндотипирования (факторный, кластерный анализ).

Фенотип преимущественно определяется по интеграции клинически изучаемых характеристик (в том числе таких клинических параметров, как возраст, пол, раса, начало заболевания, воздействия факторов курения, профессии, менструального периода у женщин, коморбидности) и связанных с взаимодействием генов пациента со средой. Эндотипы могут быть потенциально определены как кластеры клинических признаков в их взаимосвязи с физиологией, иммунологией, патологией, фармакогенетикой, ответом на лечение, прогнозом и другими компонентами заболевания. В современных клинических руководствах представлен ряд хорошо очерченных фенотипов астмы:

  1. Аллергическая БА — чаще возникает в детском возрасте, ассоциирована в прошлом с и/или семейным анамнезом аллергических заболеваний, таких как экзема, аллергический ринит, пищевая и лекарственная сенсибилизация. В мокроте, как правило, большое количество эозинофилов — хороший ответ на иГКС.
  2. Неаллергическая БА — часть взрослых, страдающих БА, не имеют связи с аллергическими заболеваниями. Клеточный профиль мокроты содержит нейтрофилы, эозинофилы или несколько типов воспалительных клеток (пангранулоцитарный). Эта часть пациентов хуже отвечает на терапию иГКС.
  3. Астма с поздним началом — часть взрослых, преимущественно женщины, заболевают в более зрелом возрасте. Эти пациенты, как правило, не имеют связи с аллергией, часто требуются более высокие дозы иГКС, поскольку пациенты более рефрактерны к терапии иГКС.
  4. Аспиринчувствительная астма — приблизительно 5–10% всех взрослых астматиков, чаще встречается при неатопической астме, редко встречается у детей.
  5. Астма с фиксированным ограничением воздушного потока — некоторые длительно болеющие пациенты развивают этот фенотип, который, как полагают, связан с ремоделированием дыхательных путей.
  6. Поздняя астма с ожирением — некоторые пациенты с избыточной массой, страдающие БА, имеют более выраженные симптомы и незначительное эозинофильное воспаление в дыхательных путях.

Важной характеристикой клинических фенотипов являются и патобиологические механизмы, при этом внимание обращают на тип воспаления (эозинофильный, нейтрофильный, смешанный или малогранулоцитарный), степень ремоделирования дыхательных путей; низкий объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), фиксированную обструкцию дыхательных путей, высокую готовность дыхательных путей к коллапсу, скорость падения функции внешнего дыхания (ФВД) [10].

Признание гетерогенности астмы, плохого ответа на лечение и отсутствие контроля у больных побудило к поиску дальнейшего детального фено/эндотипирования астмы, особенно при тяжелой астме, сначала у взрослых пациентов, а затем и в детской популяции [26].

Кластерный анализ у взрослых пациентов с тяжелой астмой выделяет 4–5 фенотипов [11, 12], а в самом упрощенном виде фенотипическую классификацию тяжелой астмы у взрослых с использованием кластерного анализа можно представить в виде двух основных категорий — клинических фенотипов и фенотипов, определяемых характером воспаления.

Клинические фенотипы тяжелой астмы у взрослых:

  • астма с часто повторяющимися тяжелыми обострениями;
  • астма с фиксированной обструкцией дыхательных путей;
  • кортикостероид-зависимая астма (случаи астмы, требующие системных кортикостероидов для текущего контроля).

Воспалительные фенотипы:

  • персистирующая тяжелая эозинофильная астма (> 3% эозинофилов в мокроте);
  • неэозинофильная тяжелая астма с увеличением нейтрофилов (> 61% нейтрофилов в мокроте;
  • тяжелая малогранулоцитарная астма (с низким содержанием эозинофилов и нейтрофилов: Э < 1–2,75% и Н < 51–65%).

Для фенотипической классификации астмы у детей были предложены следующие подходы.

В соответствии с возрастным диапазоном:

  • свистящее, хрипящее дыхание у детей дошкольного возраста (0–5 лет);
  • астма у детей школьного возраста (6–11 лет);
  • астма у подростков (от 12 до 17 лет).

В соответствии с ответом на лечение.

В соответствии с течением заболевания:

  • астма с редкими, но тяжелыми обострениями;
  • «хрупкая» (brittle) астма;
  • тяжелая астма с сенсибилизацией к аллергенам плесневых грибов.

Воспалительные фенотипы:

  • при стабильной астме (малогранулоцитарная и эозинофильная астма; нейтрофильная у детей — редко);
  • при острой астме (обострение — преобладает эозинофильный вариант).

Предлагаемые фенотипические классификации детской астмы имеют серьезные ограничения, но они могут быть полезны для правильного понимания болезни и улучшения стратегии лечения, в том числе и у подростков.

Исследовательской группой по тяжелой БА у детей [27] было выделено 4 кластера, имеющих определенное сходство с клиническими фенотипами БА у взрослых:

1 — позднее появление симптомов атопической астмы с нормальной легочной функцией; 2 — раннее появление симптомов атопической астмы с нормальной легочной функцией; 3 — раннее появление симптомов атопической астмы с легкими нарушениями ограничения воздушному потоку и коморбидностью;

4 — раннее появление симптомов атопической астмы с выраженными нарушениями ограничения воздушному потоку.

Согласуются с этими данными продольные когортные исследования на корейской популяции. 724 субъекта были включены в анализ, среди которых тоже было идентифицировано 4 кластера (астма у курильщиков; астма с тяжелой степенью обструкции; астма атопическая с ранним появлением симптомов; астма легкого течения с поздним появлением симптомов) [28].

Широкий возрастной диапазон детской астмы (от рождения до 15–18 лет) означает, что симптомы, патофизиология, диагностические инструменты и терапевтический арсенал будут существенно различаться.

Так, у подростков (12–17 лет) тяжелая астма, также как и в других возрастных группах, часто ассоциирована с атопией, выраженностью бронхиальной обструкции, ответом на бронходилататоры и метахолин.

Но базальный уровень ОФВ1 у тяжелых астматиков подростков ниже, чем теоретическое значение для их возрастной группы, и в отличие от детей дошкольного и школьного возраста не всегда полностью обратим после бронходилататоров, что дает возможность предполагать наличие паттерна ремоделирования дыхательных путей, формирующегося еще в доподростковом периоде [29].

Необходимым условием для оптимального лечения БА у подростков становится концепция, объединяющая генетику с механизмом заболевания и терапевтическим эффектом. Относительный вклад генетических факторов нередко сложно определить.

Поэтому молекулярно-генетическое исследование фенотипов астмы представляет особый интерес.

К астме имеют отношение более 100 генов, в том числе в таких областях, как выработка аллергенспецифических IgE (атопия), проявления бронхиальной гиперреактивности (БГР), образование медиаторов воспаления, цитокинов, баланс между Th1/Th2-опосредованными типами иммунного ответа. Интенсивно изучаются генетические факторы в фармакотерапии астмы, ответе на противоастматическое лечение (гены, кодирующие β-рецепторы, регулирующие ответ на глюкокортикостероиды, антилейкотриеновые препараты и т. д.).

Молекулярно-генетическое исследование генов, кодирующих бета-2 адренергические рецепторы (ADRB2), липоксигеназу 5 (ALOX5*5/4), фактор некроза опухоли альфа (TNFA*308А), у 72 детей с астмой было включено в программу иерархического кластерного анализа. Используя 16 бинарных переменных, характеризующих динамику и основные клинические проявления БА, исследователи выявили 4 кластера БА, характеризующие особенности динамики БА в ассоциации с определенными генетическими полиморфизмами [44].

I фенотип БА

Мальчики и девочки с тяжелой БА, у 60% избыточная масса тела. У половины снижение функции легких с возрастом, но обратимость обструкции высокая. БА остается тяжелой. Резистентность к терапии иГКС у 57% (ассоциация с генотипами ADRB2*79CG, TNFA*308А, ALOX5*5/4, ALOX5*5/5, не встречается комбинация ADRB2*79GG + ADRB2*46GG).

II фенотип БА

Преимущественно мальчики с нормальной массой тела. Тяжелая рефрактерная к лечению БА, тяжесть не меняется с возрастом.

На фоне прогрессивного снижения функции легких у трети больных отмечается снижение обратимости обструкции (ассоциация с генотипами ADRB2*79CG, TNFA*308А, ALOX5*5/4, ALOX5*5/5 (как и в I кластере), но здесь наиболее часто встречается комбинация ADRB2*79GG + ADRB2*46GG, ни у кого не выявлен генотип ALOX5*5/6).

III фенотип БА

Преимущественно мальчики с нормальным индексом массы тела. Легкое и среднетяжелое течение БА, без динамики с возрастом, снижение функции легких и формирование необратимой обструкции отмечается редко. Хороший ответ на базисную терапию (ассоциация с генотипами ALOX5*5/6, TNFA*308А, ADRB2*79CG, ADRB2*46AG, редко встречаются GR*1220G и комбинация ADRB2*79GG + ADRB2*46GG).

IV фенотип БА

Мальчики и девочки с БА различной тяжести, чаще нетяжелой, с нормальной массой тела. Снижение функции легких с возрастом происходит редко, бронхиальная обструкция обратима. БА течет легче с возрастом.

Резистентность к терапии не характерна (ассоциация с генотипами GR*1220G, ALOX5*5/4, ALOX5*5/5, ADRB2*79CG + ADRB2*46AG, ADRB2*79CG, ADRB2*46AG, редко TNFA*308А, комбинация ADRB2*79GG + ADRB2*46GG, Alox5*5/6).

Таким образом, фенотип тяжелой БА с прогрессирующим снижением функции легких и снижением к подростковому возрасту обратимости бронхиальной обструкции ассоциируется с сочетанием аллелей G в гомозиготном состоянии в двух локусах гена бета2-адренергического рецептора (ADRB2*79GG и ADRB2*46GG). Уменьшение тяжести БА с возрастом при сохранении нормальных функции легких и обратимой бронхиальной обструкции отмечается при отсутствии аллеля TNFA*308А полиморфизма 308G > A.

Становится очевидным, что разнородные данные, полученные в отдельных исследовательских программах и клинических наблюдениях, требуют создания единой платформы для обмена, обсуждения и интерпретации результатов проектов на основе консенсуса и использования глобальных стандартных операционных процедур.

Для того чтобы лучше понять ситуацию с тяжелой астмой, определить фенотипы, связанные с обострениями или стабильным течением астмы, прогрессированием заболевания, определить, как отличается течение болезни от человека к человеку, в том числе от ребенка к подростку и взрослому, необходим анализ и сравнение симптомов и биомаркеров в образцах от людей с тяжелой астмой и людей без астмы. С целью ответа на эти вопросы, а также получения новой информации для развития идей, способных привести к созданию новых эффективных методов лечения, был инициирован большой исследовательский проект, в который вовлечены ученые из университетов, научно-исследовательских институтов, фармацевтической промышленности, отдельных компаний. Для реализации целей европейского проекта U-BIOPRED (Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome, Объективные биомаркеры для прогнозирования заболеваний органов дыхания) в рамках инновационной медицинской программы Innovative Medicines Initiative (IMI) планируется проанализировать более 3 млн образцов, полученных от 300 детей и 700 взрослых с тяжелой и нетяжелой БА, а также без БА. Инновационный диагностический алгоритм, основанный на данных, полученных с использованием инвазивных (бронхиальная биопсия) и неинвазивных тестов (периферическая кровь, биомаркеры выдыхаемого воздуха, мокроты), во взаимосвязи с клиническими симптомами позволит правильно идентифицировать пациентов с тяжелой астмой и будет способствовать более подробному фенотипированию БА во взрослой и педиатрической практике [30].

Другой европейский проект MeDALL (Mechanisms of the Development of Allergy, Механизмы развития аллергии), одобренный Всемирной организацией здравоохранения, направлен на формирование инновационного подхода к изучению IgE-ассоциированных фенотипов в клинической практике, начиная от инициирования аллергии с раннего детства до молодого и зрелого возраста [31, 32]. В основе этого подхода адекватный диагноз, наличие и доступность лечения, восприимчивость к лечению, выявление сопутствующих заболеваний и факторов риска.

Ведущие специалисты в клинической аллергологии, занимающиеся проблемами аллергических заболеваний, астмы, атопического дерматита, пищевой аллергии у детей и взрослых, на основе достижений эпидемиологии, генетики, иммунологии, молекулярной биологии, биохимии аллергенов, биоинформатики готовы к разработке нового ступенчатого многомерного подхода, объединяющего предыдущие и текущие проекты для определения фенотипов тяжелых аллергических (и связанных с ними) заболеваний, что крайне важно для клинической практики, научных исследований (в том числе эпидемиологических), общественного здравоохранения, образования и открытия новых видов лечения.

Широкое поле исследований будет направлено на открытие профилей биомаркеров (fingerprints — «отпечатки пальцев») в уже известных классических и новых вновь выявляемых аллергических фенотипах и будет осуществляться в многоступенчатом процессе с использованием эпигенетики, таргетной протеомики и объективной транскриптомики. (Примечание: fingerprinting — метод фингерпринтов, или «отпечатков пальцев», связан с анализом первичной структуры ДНК, РНК и рибонуклеопротеидов путем последовательного хроматографического и электрофоретического разделения олигонуклеотидов, образующихся под действием ДНКаз или РНКаз; первоначально был разработан для сравнительного анализа первичной структуры гомологичных белков и заключался в разделении пептидов, образующихся после расщепления белков протеазами, с помощью двумерного электрофореза; наиболее распространенный вариант — метод генетических «отпечатков пальцев» — DNA fingerprint technique).

Профили биомаркеров («отпечатки пальцев») будут широко оцениваться в разных подгруппах: в тех, которые связаны с валидизированными аллергическими фенотипами, и в других неаллергических популяциях.

Релевантные профили биомаркеров (соответствующие «отпечатки пальцев») будут объединены в фенотипическую сеть биомаркеров («handprints» — «ладошек») с использованием системного биологического подхода и валидации в достаточном количестве образцов.

Результаты могут быть представлены в новых интеграционных сложных математических моделях, чтобы оценить наилучшие биомаркеры для ранней диагностики и профилактики аллергии, ассоциированных заболеваний, таких как астма и атопический дерматит.

На основе изучения IgE-ассоциированных фенотипов у детей и подростков, их возрастной эволюции были выявлены ранние жизненные риски, истоки которых были связаны не столько с первыми днями и месяцами жизни, сколько с процессами внутриутробного развития и течением беременности у матери.

На основании патобиологических критериев отдельных фенотипов/эндотипов, выделены Th2- и не-Th2-связанные фенотипы астмы.

Th2-молекулярные фенотипы более детально охарактеризованы, они доминируют у подростков, для них описаны соответствующие клинические характеристики, биомаркеры и даже конкретные молекулярные пути, цитокиновые профили.

Не-Th2-связанные фенотипы астмы остаются менее определенными, включают больных с нейтрофильным или малогранулоцитарным типом воспаления, астму курильщиков, плохо отвечающих на терапию глюкокортикостероидами, а также астму, ассоциированную с ожирением, по крайней мере у взрослых пациентов.

Вполне вероятно, что для таких больных более значимыми являются такие механизмы развития, как нейрогенное воспаление, оксидативный стресс, и альтернативные пути вовлечения в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета [33, 34].

Как показали последние исследования, и при тяжелой астме у детей и подростков также выявляются различные молекулярные фенотипы, не только Th2-обусловленные, но и фенотип, который не имеет четкого Th1- или Th2-паттерна [27, 35].

К такому молекулярному фенотипу относится детская и подростковая астма, ассоциированная с ожирением [36, 37]. Тучные девочки имеют повышенный риск и более серьезные симптомы астмы, чем мальчики.

Было обнаружено, что астма у детей, ассоциированная с ожирением, отличается от атопической астмы и характеризуется Th1-поляризацией [38, 39].

Исследование экспрессии рецепторов врожденного иммунитета у детей-астматиков с ожирением и нормальным весом показало, что у тучных пациентов, страдающих астмой, выявляются более высокие уровни TLR2 и TLR9 по сравнению с другими астматиками.

В этом пуле тучных астматиков с высокой экспрессией Toll-рецепторов отмечено снижение продукции Th1-цитокинов и выявлена только тенденция к увеличению профиля Th2-ответа. То есть эти пациенты не соответствовали ни одному из фено/эндотипов, описанных выше.

Авторы этого первого исследования, показывающего высокую экспрессию TLR2 и TLR9 у тучных детей с астмой, считают, что необходимо изучение других цитокинов в этой группе, чтобы понять, насколько полученные дополнительные характеристики соответствуют уже известным описанным фенотипам или эти пациенты могут быть выделены в отдельный эндотип [40].

Отсутствие четких критериев для выбора эффективных терапевтических вмешательств, неопределенность патобиологических процессов, вовлеченность в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета позволили авторам описанный фенотип отнести к детской астме, трудной для лечения.

За последние годы стремительно растет число исследований фено/эндотипов астмы. Основной акцент падает на пациентов с тяжелой астмой, из-за ее серьезного клинического и социально-экономического бремени. Многие из фенотипов астмы выявляются в разных возрастных группах, в том числе и у подростков.

На рис. 2 представлен возможный спектр сочетаний клинических кластеров бронхиальной астмы в разные возрастные периоды (дети, подростки, взрослые)

Несмотря на большое число публикаций по развитию аллергии и астмы, пока не удается связать в единую концепцию и стройную систему представлений полученные результаты, в связи с чем в этом поле исследований активно развиваются мегапроекты, которые направлены на снижение такой фрагментации.

Для успешной клинической практики при ведении подростков с гетерогенными фенотипами астмы требуется систематизированная оценка функции внешнего дыхания.

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

Н. Г. Астафьева1, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова
О. С. Наумова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

1 astang@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник: https://www.lvrach.ru/2015/06/15436238/

Фенотипы бронхиальной астмы: их виды, характеристики и особенности лечения

1.2. Фенотипы бронхиальной астмы: Выделяют следующие фенотипы БА: - по возрастным характеристикам:

Бронхиальная астма (БА) входит в перечень наиболее распространенных хронических болезней, с которыми приходится сталкиваться человеку. При этом она характеризуется различной частотой обострений и степенью проявления симптомов, разной реакцией на применяемые препараты.

В современных условиях проводится глубинное исследование факторов, влияющих на прогрессирование БА и периодичность обострений, разрабатываются целевые терапевтические приемы, учитывающие фенотипы клинического характера, равно как и биологического. Лечение БА предусматривает использование достаточно ограниченного круга препаратов, которые на практике доказали свою эффективность.

Одной из важнейших задач лечащего доктора является определение, какой в каждом конкретном случае у бронхиальной астмы фенотип. Это позволяет существенно повысить эффективность терапевтического воздействия.

Бронхиальная астма и ее классификация

Пионерами составления классификации БА в советской медицине были Адо и Булатов, изложившие свое видение вопроса в 1968 году. Основной их классификации служила этиологическая теория, в соответствии с которой выделяется два базовых типа болезни: инфекционно-аллергический и неинфекционно-аллергический, называемый также атопическим.

В 1982 году Федосеевым была представлена кардинально отличающаяся классификационная система, в значительно степени схожая с современной, которая предусматривала группировку по фенотипам с учетом патогенетических причин развития болезни, ее этиологических признаков. В соответствии с данной классификацией выделяют следующие формы заболевания:

  • аутоиммунную;
  • аллергическую и неаллергическую;
  • с четко выраженным нарушением адренергического баланса;
  • дисгормональную;
  • аспириновую;
  • глюкокортикостероидную;
  • с первично нетипичной реактивностью бронхов;
  • нервно-психическую;
  • холинергическую.

В современных реалиях практикуется два основных подхода к классификации БА: группирование с учетом клинико-биологических показаний заболевания и кластерный анализ.

Клинико-биологический подход несколько ограничен, так как предполагает фокусировку только на одном аспекте недуга. Наиболее удачным образцом подобной классификации является система, предложенная американским профессором Венцелем. Он выделил три основные группы фенотипов БА:

  1. Клинические/физиологические, при определении которых отталкиваются от того, как протекает астма, какова периодичность возникновения обострений, как отвечает организм на лечение.
  2. Фенотипы, определяемые триггерами (аллергены, аспирин, физактивность и т.д.).
  3. Фенотипы, при определении которых отталкиваются от типа протекающего воспалительного процесса (нейтро- или эозинофильный, малогранулоцитарный).
    При кластерном анализе обязательным является ведение многогранной статистики, которая позволяет разделить комплекс объектов на схожие группы.

Общее понятие о фенотипе

Под фенотипом БА подразумевают устойчивую клиническую вариацию астмы, предусматривающую применение индивидуального подхода к лечению.

Фенотип болезни определяется при наличии стабильного биологического маркера, позволяющего выделить конкретную клиническую форму, обладающую специфическими для конкретного варианта астмы характеристиками. Современные ученые выделяют фенотипы с учетом характера воспаления, функционального состояния дыхательной системы, нюансов клинических проявлений.

Принципы деления астмы по фенотипам

При определении фенотипов бронхиальной астмы ориентируются на ряд характеристик, включая:

  • клинические особенности (имеющая ранее или позднее начало, вызванная курением, менструацией, ожирением, сверхчувствительностью к аспирину и т.д.);
  • демографические (принадлежность к определенной возрастной категории, полу, расе);
  • функциональные параметры (обструкция дыхательной системы, чувствительность к определенному типу лекарственных препаратов, низкий ОФВ1);
  • исход (развитие ОБЛ хронического типа, периодичность обострений, ухудшение или улучшение течения астмы);
  • патогенетические пути (с ремоделированием дыхательных путей, с преобладанием воспаления и др.);
  • наличие риска для жизни.

При традиционном подходе к определению фенотипа БА с применением классификации на базе клинических, функциональных, этиологических и воспалительных показателей удается учесть только один определенный параметр, в результате чего характеристика получается однобокой и формируется целое множество фенотипов, связь между которыми сложно установить.

Со второй половины 90-х годов прошлого столетия европейскими учеными проводились масштабные исследования, связанные с проблематикой классификации БА.

В итоге был предложен совершенно новый подход к определению фенотипов данного заболевания.

Ученые пришли к выводу, что опираться следует в первую очередь на ответ организма пациента на терапию,  тип протекающего в дыхательных путях воспалительного процесса, а также особенности клинического и физиологического характера.

Современная группировка фенотипов бронхиальной астмы подразумевает выделение таких четырех групп:

  1. Аллергическая леченая активного типа у детей.
  2. Леченая активного типа, выявляемая у взрослых и имеющая ярко выраженный характер.
  3. Аллергическая нелеченая, не имеющая высокой активности.
  4. Неаллергическая нелеченая неактивного типа.

Лечение бронхиальной астмы в зависимости от фенотипа

В прошлом врачи использовали примерно одинаковые подходы к лечению пациентов всех возрастных групп.

Особенностям развития заболевания, его течения, реакции организма на те или иные препараты в разном возрасте не придавали особого значения, и стремились найти универсальные варианты терапии.

Разработка методик лечения велась исходя из того, что причины развития заболевания являются у всех одинаковыми, и проводить разделения пациентов на основе их возраста не имеет смысла.

Однако более глубокое изучение БА позволило установить, что у каждой возрастной группы есть свои особенности протекания недуга, его диагностики, течения, реакции на лекарства. Кроме того, в разном возрасте у пациентов наблюдается различная реакция на сам факт наличия заболевания, у них разный психоэмоциональный настрой, что также оказывает существенное влияние на протекание болезни.

Поэтому в современных условиях диагностику и терапию бронхиальной астмы производят обязательно с учетом возраста пациентов. Также осуществляется скрупулезное изучение проблемы эффективности метода анти-IgE-терапии  при БА и направленного лечения, ориентированного на фенотип заболевания.

В течение длительного времени на практике успешно применяется терапия атопической БА с использованием элиминационных мероприятий, направленных на исключение воздействия аллергенов, и аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ).

Как показывает практика, такой подход выступает в качестве отличной альтернативы  длительному поддерживающему лечению с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для пациентов, у которых диагностирована легкая атопическая БА.

Отдельные направления в лечении

Еще одним примером эффективного лечения в соответствии с фенотипом является, терапия, направленная на уменьшение активности иммуноглобулина E. Она особенно эффективна для больных с атопической БА, число которых составляет до половины всех пациентов с тяжелой астмой.

https://www.youtube.com/watch?v=xEsedvUEToc

У людей с данным фенотипом БА фиксируется повышенная восприимчивость к аллергенам, высокий уровень иммуноглобулина Е в крови, а также наличие предрасположенности к болезни, то есть отягощенный семейный анализ. Именно фенотип тяжелой БА является на сегодняшний день целевым для анти-IgE-терапии.

Согласно рекомендациям Американского пульмонологического и Европейского респираторного обществ, каждому пациенту следует проходить детальное анкетирование и вести дневник с записями симптомов. Благодаря этому упрощается оценка тяжести болезни, определение ее фенотипа, а также подбор наиболее эффективной методики лечения.

Назначение препаратов для терапии должно проводиться индивидуально для каждого пациента. Нередко случается, что человеку назначается кажущееся эффективным лечение, определяются оптимальные дозировки лекарств, однако при этом не удается должным образом контролировать заболевание, и вероятность развития его обострений остается на высоком уровне.

В таких случаях особенно важно провести правильное фенотипирование БА с учетом характера воспаления и атопического статуса, что даст дополнительную информацию, от которой можно отталкиваться для коррекции проводимого лечения.

Из большого спектра применяемых для лечения БА медикаментов наибольшую популярность получили ингаляционные глюкокортикостероиды.

С их помощью удается добиваться эффективного снижения выраженности и частоты проявления симптомов БА, нормализовать функцию легких благодаря уменьшению гиперреактивности бронхов и интенсивности протекающих в них воспалительных процессов, снизить частоту обострений и в целом улучшить качество жизни пациентов.

В заключение

Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся наличием большого количества причин, приводящих к ее возникновению, а также изначально сложно прогнозируемым вариантом течения.

В этой связи первостепенную важность приобретает распознавание и классификация различных фенотипов болезни, благодаря чему врачи получают возможность проводить индивидуальное лечение бронхиальной астмы в каждом конкретном случае.

Именно при таком подходе терапия оказывается наиболее эффективной, позволяет ликвидировать симптоматику и контролировать протекание болезни.

Источник: https://bronhialnaya-astma.com/vidy-astmy/sovremennoe-delenie-po-fenotipam

Medic-studio
Добавить комментарий