1.4. ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ: 1.4.1. Стадии иммунного ответа Иммунные ответы – это процесс

Лекция №7. механизмы иммунного ответа

1.4. ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ: 1.4.1. Стадии иммунного ответа Иммунные ответы - это процесс

Лекция №7. механизмы иммунного ответа

1. Стадии иммунного ответа по клеточному типу

2. Стадии иммунного ответа по гуморальному типу

3. Цитолиз антигена с участием системы комплемента

4. Цитолиз антигена путем фагоцитоза

5. Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)

6. Регуляция иммунного ответа

Иммунный ответ – это процесс вз/д клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию АТ или иммунных лимфоцитов. При этом специфические реакции всегда сопровождается неспецифическими: такими как фагоцитоз, активация комплемента, НК-клеток и т.д.

По механизму формирования различают 2 типа иммунного ответа: клеточный и гуморальный.

Клеточный иммунный ответ формируется в основном на АГ вирусов, опухолевых клеток и пересаженных чужеродных клеток. Его основные эффекторные клетки – Т-лимфоциты: Т-хелперы, Т-киллеры а также Т-клетки памяти.

Гуморальный иммунный ответ – это основа антитоксического, антибактериального и антигрибкового иммунитета. В его развитии участвуют В-ЛФ: они дифференцируются в плазматические клетки, синтезирующие антитела; и В-клетки памяти.

Развитие того или иного типа иммунного ответа направляется цитокинами Т-хелперов. В зависимости от секретируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на Т-хелперы 1-го, 2-го и 3-го типа.

Т-хелперы 1го типа выделяют ИЛ -2, 7, 9, 12, 15, γ-ИФН и TNF-α. Эти цитокины – основные индукторы клеточного иммунного ответа и соответствующего воспаления.

Т-хелперы 2го типа выделяют ИЛ – 2, 4, 5, 6, 10, 13, 14 и др., которые активируют гуморальный иммунный ответ.

Т-хелперы 3готипа выделяют трансформирующий фактор роста -β (TGF- β) – это основной супрессор иммунного ответа – их название – Т-супрессоры (не все авторы признают существование отдельной популяции Тх-3).

Механизм иммунного ответа

Для реализации иммунного ответа необходимы три типа клеток – макрофаг (или дендритная клетка), Т-лимфоцит и В-лимфоцит.

Основными стадиями иммунного ответа являются:

1. Эндоцитоз антигена, его обработка и презентация лимфоцитам;

2. Распознавание антигена лимфоцитами;

3. Активация лимфоцитов;

4. Клональная экспансия или пролиферация лимфоцитов;

5. Созревание эффекторных клеток и клеток памяти.

6. Деструкция антигена.

Механизмы цитолиза антигена:

1. Цитолиз антигена с участием системы комплемента

2. Цитолиз антигена путем фагоцитоза

3. Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)

Цитолиз антигена с участием системы комплемента

1. Комплементзависимый лизис антигена. При появлении во внутренней среде микробных продуктов запускается процесс, который называют активацией комплемента. Активация протекает по типу каскадной реакции, когда каждый предшествующий компонент системы активирует последующий:

При встрече антигена и антитела образуется комплекс белков С1. К ним присоединяются белки С2 и С4К ним присоеденяется белок С3 конвертаза. С3 является центральным компонентом этого каскада. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. При гидролизе С3 образуются фрагменты белков С3б и С3а. К ним присоединяется белки С5.

Белки С5 и С6 системы комплемента связываются с мембраной клетки антигена, к ним присоединяются белки С7, С8, С9. Эти белки образуют мембраноатакующий комплекс, который образует в мембране антигена пору. Через эту пору мембраноатакующий комплекс проходит в тело антигена и лизирует (разрушает) антиген.

Регуляция иммунного ответа

1. Нейро-эндокринный механизм. Регуляция функций и всех защитных реакций организма, в т.ч. и иммуногенеза, осуществляется под контролем центральной нервной и эндокринной систем.

При воздействии микроба-стрессора на периферические ткани и органы чувств сигналы об этом по нервным путям поступают в гипоталамус.

Гипоталамус, получив информацию, начинает выделять гормоны, воздействующие на гипофиз– рабочую железу, являющуюся общим регулятором эндокринной системы. Гипофиз выделяет аденокортикотропный гормон (АКТГ).

Он поступает в кровь и лимфу и действует на периферические эндокринные железы, в частности на кору надпочечника. Там он стимулирует образование противовоспалительного гормона – кортизона, являющегося иммунодепресантом (угнетает деятельность системы мононуклеарных фагоцитов и иммунокомпетентных клеток, образующих антитела).

Помимо АКТГ, гипофиз выделяет гормон роста (соматотрофный гормон), который наоборот повышает реактивность тканей, стимулирует воспалительную реакцию, деятельность макрофагов, иммуноцитов, плазмоцитов, синтез антител.

Гормоны, вырабатываемые в центральных органах СИ(тимозин в тимусе, стимулятор антителопродуцентов (САП) в костном мозге), также влияют на состояние Т- и В-системы иммунитета, обеспечивает нормальное созревание и функционирование.

2. Ауторегуляторный механизм. Пусковая роль в иммунном ответе принадлежит антигенному воздействию на иммунокомпетентные клетки. Важным условием для полноценного иммунного ответа является взаимное кооперирование макрофагов, Т- и В-лимфоцитов.

В основе управления деятельности ИС находится ауторегуляторный механизм. Иммунитету, как всякой саморегулирующейся системе, необходимо самоограничение или обратная отрицательная связь.

Когда иммунный ответ достигнет пика, включаются тормозные механизмы, снижающие активность образования плазматических и Т-киллеров. Это происходит за счет образования клона Т- и В-супрессоров, клетками-мишенями для которых служат Т-хелперы, плазматические клетки и макрофаги.

Кроме того, антитела, вырабатываемые в ходе иммунного ответа, сами на себя или в комплексе с антигеном способны индуцировать синтез антиидиотипических антител.

3. Генетический контроль иммунного ответа осуществляется МНС. Ir – гены контролируют высоту иммунного ответа, Ia – гены играют роль в кооперативном взаимодействии В- и Т-лимфоцитов и макрофагов при иммунном ответе, а также играют роль в функции клеток-супрессоров, подавляющих иммунный ответ.

Интерпретация иммунограммы

1. Характеристика системы врожденного иммунитета:

1. Количество нейтрофилов и моноцитов крови

2. Величина показателей оценки фагоцитоза

3. Уровень естественных киллеров и больших гранулярных лимфоцитов

4. Сывороточный титр комплемента

5. Концентрация отдельных компонентов комплемента в сыворотке крови

6. Концентрация лизоцима в секретах

2. Характеристика клеточного звена иммунитета:

1. содержание CD3+ Т-лимфоцитов (интегральный показатель клеточного звена), CD3+CD4+ Т-лимфоцитов (так называемых Т-хелперов),

2. CD3+CD8+ Т-лимфоцитов (так называемых Т-киллеров, или цитотоксических Т-лимфоцитов),

3. CD4+CD25+ Т-лимфоцитов (регуляторных Т-клеток),

4. CD3-CD16+CD56+ клеток (т.н. естественных киллеров),

5. CD3+CD16+CD56+ клеток (естественных киллерных Т-лимфоцитов).

Клеточное звено является превалирующим при вирусных, грибковых патогенах, атипичных возбудителях (микоплазмы, хламидии), бактериальных инфекциях с внутриклеточным пребыванием возбудителя (микобактерии), а также при иммунном ответе на опухоли и тканевые формы гельминтов (например, личинки аскариды или трихинеллы).

3. Характеристика гуморального звена иммунитета:

1. Уровни CD3-CD19+, CD3-CD20+, CD3-CD21+ и CD3-CD22+-клеток (В-лимфоцитов в разные фазы созревания),

2. Уровни иммуноглобулинов разных классов (IgМ, IgG, IgE, сывороточного и секреторного IgA).

3. Уровень Т-хелперов (CD3+СD4+ Т-лимфоцитов)

Гуморальное звено является преобладающим при бактериальных инфекциях с внеклеточным пребыванием патогена (стрептококки, стафилококки, эшерихии, синегнойная палочка, протей и др.), а также при полостных протозойных и гельминтных инвазиях.

Лекция №7. механизмы иммунного ответа

1. Стадии иммунного ответа по клеточному типу

2. Стадии иммунного ответа по гуморальному типу

3. Цитолиз антигена с участием системы комплемента

4. Цитолиз антигена путем фагоцитоза

5. Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)

6. Регуляция иммунного ответа

Иммунный ответ – это процесс вз/д клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию АТ или иммунных лимфоцитов. При этом специфические реакции всегда сопровождается неспецифическими: такими как фагоцитоз, активация комплемента, НК-клеток и т.д.

По механизму формирования различают 2 типа иммунного ответа: клеточный и гуморальный.

Клеточный иммунный ответ формируется в основном на АГ вирусов, опухолевых клеток и пересаженных чужеродных клеток. Его основные эффекторные клетки – Т-лимфоциты: Т-хелперы, Т-киллеры а также Т-клетки памяти.

Гуморальный иммунный ответ – это основа антитоксического, антибактериального и антигрибкового иммунитета. В его развитии участвуют В-ЛФ: они дифференцируются в плазматические клетки, синтезирующие антитела; и В-клетки памяти.

Развитие того или иного типа иммунного ответа направляется цитокинами Т-хелперов. В зависимости от секретируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на Т-хелперы 1-го, 2-го и 3-го типа.

Т-хелперы 1го типа выделяют ИЛ -2, 7, 9, 12, 15, γ-ИФН и TNF-α. Эти цитокины – основные индукторы клеточного иммунного ответа и соответствующего воспаления.

Т-хелперы 2го типа выделяют ИЛ – 2, 4, 5, 6, 10, 13, 14 и др., которые активируют гуморальный иммунный ответ.

Т-хелперы 3готипа выделяют трансформирующий фактор роста -β (TGF- β) – это основной супрессор иммунного ответа – их название – Т-супрессоры (не все авторы признают существование отдельной популяции Тх-3).

Механизм иммунного ответа

Для реализации иммунного ответа необходимы три типа клеток – макрофаг (или дендритная клетка), Т-лимфоцит и В-лимфоцит.

Основными стадиями иммунного ответа являются:

1. Эндоцитоз антигена, его обработка и презентация лимфоцитам;

2. Распознавание антигена лимфоцитами;

3. Активация лимфоцитов;

4. Клональная экспансия или пролиферация лимфоцитов;

5. Созревание эффекторных клеток и клеток памяти.

6. Деструкция антигена.

Механизмы цитолиза антигена:

1. Цитолиз антигена с участием системы комплемента

2. Цитолиз антигена путем фагоцитоза

3. Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)

Источник: https://cyberpedia.su/9x12924.html

Иммунный ответ

1.4. ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ: 1.4.1. Стадии иммунного ответа Иммунные ответы - это процесс

В настоящее время известны две формы специфического иммунного реагирования: клеточный тип иммунного ответа, осуществляемый Т-системой иммунитета, и гуморальный тип иммунного ответа, который обеспечивается В-системой иммунитета.

При этом следует разделить гуморальный иммунный ответ, развивающийся на тимусзависимые антигены (или тимусзависимый гуморальный иммунный ответ) и гуморальный иммунный ответ, развивающийся на тимуснезависимые антигены (или тимуснезависимый гуморальный иммунный ответ).

Клеточный иммунный ответ включает следующие основные реакции:

1. Гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

2. Реакции цитотоксических Т-лимфоцитов (или цитотоксический ответ)

3. Реакции трансплантационного иммунитета (отторжения трансплантата, хозяин против трансплантата, трансплантат против хозяина)

Запуск специфического иммунного ответа осуществляется антигеном, который, чаще всего поступая в организм через барьерные ткани, контактирующие с внешней средой (слизистые оболочки, дыхательного, урогенитального, пищеварительного трактов, кожу), не уничтожается факторами неспецифической резистентности.

Клетки, циркулирующие в крови, способны к активной миграции в ткани, и в зону поступления антигена, посредством хемокинов, устремляется целый поток нейтрофилов, моноцитов, здесь же накапливаются макрофаги (важную роль играет фактор, ингибирующий миграцию макрофагов).

Фагоцитоз аг осуществляется преимущественно клетками-«мусорщиками» (имеют рецептор-«мусорщик»), которые не обладают специфичностью к объекту фагоцитоза. Особо стоит отметить, что макрофаги, фагоцитирующие аг в месте его проникновения, не играют важной роли в первичной обработке антигена и последующем включении Т-лимфоцитов в иммунный ответ, т.к.

с одной стороны они не мигрируют в лимфоидные органы, с другой – они расщепляют аг до слишком мелких фрагментов.

Антиген с током крови, лимфы или тканевой жидкости от места проникновения в организм заносится в региональный лимфоидный орган.

Антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки) захватывают, перерабатывают и представляют антигенные пептиды (т.е.

осуществляют обработку аг) в комплексе с молекулами 1 или 2 класса ГКГС на своей поверхности. Макрофаги способны в основном осуществлять процессинг и презентацию корпускулярных антигенов.

В-лф посредством антигенраспознающего комплекса, включающего BCR-рецептор, способны связывать и представлять растворимые молекулы.

Эффективность процессинга и презентации аг АПК находится по контролем ряда цитокинов, среди основных выделяют: ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6, ГМ-КСФ, самым мощным стимулятором макрофагов является гамма-ИФН, который усиливает экспрессию аг ГКГС 1 и 2 класса на поверхности АПК.

Следующим важным этапом в развитии иммунного ответа является взаимодействие АПК с Т-лимфоцитом и распознавание антигена, что приводит в конечном итоге к активации клеток, пролиферации и дифференцировке лимфоцитов.

После проникновения аг в лимфатический узел, очень быстро (в течение нескольких часов) происходит улавливание лимфоцитов, способных специфически реагировать с данным аг.

Этому способствует с одной стороны усиление интенсивности кровотока через лимфатический узел и рециркуляции через него лимфоцитов, с другой – прекращение оттока из органа лимфоцитов, несущих специфические рецепторы для данного антигена.

Контакт между взаимодействующими клетками осуществляется при активном участии адгезивных молекул.

Решающим моментом в реализации специфического иммунного ответа является выбор пути дифференцировки CD4+-клеток в направлении Тх1 или Тх2, т.е. выбор между гуморальным и клеточным ответом.

Природа антигена и определенный набор цитокинов регулируют направление дифференцировки наивных Т-х0. Этапы активации, пролиферации и дифференцировки клеток тесно взаимосвязаны.

Для активации Тх0 нужно 3 сигнала:

1 сигнал: аг процессированный и презентированный на поверхности АПК в комплексе с молекулами ГКГС 2 класса.

CD4+ клетки осуществляют двойное распознавание аг: TCR в комплексе с CD3 распознает сам антиген, а CD4- аг ГКГС 2 класса.

Однако полноценная активация Т-х наблюдается только при взаимодействии CD28 Т-лимфоцита и CD80/86 АПК, обеспечивающим синтез ИЛ-2 (2 сигнал).

Для включения третьего сигнала активации Т-х , необходима дополнительная активация АПК, которая происходит при взаимодействии CD40-рецептора АПК и CD40L CD4+-клетки.

В результате активации макрофагов возрастает выработка ИЛ-1,6,10,12, ФНО, хемокинов, активных форм кислорода. При этом следует отметить, что вирусы, внутриклеточные паразиты активируют макрофаги к выработке ИЛ-12, а аллергены, внеклеточные паразиты, некоторые бактерии активируют в макрофаге синтез ИЛ-1.

В В-лимфоцитах связывание молекул CD40 и CD40L вызывает переключение изотопов иммуноглобулинов в ответ на тимусзависимые антигены.

Третьим сигналом для активации Тх0 служит ИЛ-1 или ИЛ-12, вырабатываемые АПК (в основном речь идет об активированных макрофагах, хотя В-лимфоциты способны синтезировать и секретировать ИЛ-1,12).

Продукция цитокина ИЛ-12 индуцирует синтез гамма-интерферона Тх0 и дифференцировку их в Тх1, которые начинают секретировать цитокины (ИЛ-2,3,гамма-ИФН, ФНО-β), регулирующие развитие ГЗТ и различных цитотоксических реакций.

В противоположность этому синтез ИЛ-1 индуцирует продукцию ИЛ-4, который обеспечивает дифференцировку Тх0 в Тх2. Активированные Тх2 вырабатывают цитокины (ИЛ-4,5,6,13 и др.), определяющие пролиферацию В-лимфоцитов и их дальнейшую дифференцировку. ИФН-γ негативно регулирует функцию Тх2 и, наоборот, ИЛ-4,10, секретируемые Тх2, угнетают функцию Тх1.

Таким образом, результатом кооперации Тх – АПК, является взаимная активация этих клеток и выработка ими цитокинов, определяющих дальнейшее развитие иммунного ответа, а именно, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов.

Особая роль в этом процессе принадлежит ИЛ-2. Т-лимфоциты начинают синтезировать ИЛ-2 и одновременно экспрессировать на клеточной поверхности его рецепторы. Это обеспечивает быстрое размножение и дифференцировку антиген-специфических клонов Т-лимфоцитов.

Рис. 33.Схема гуморального иммунного ответа на тимусзависимый антиген.

В настоящее время общепризнанной считается система трехкомпонентной кооперации иммуноцитов в иммуннном ответе.

Это касается в первую очередь гуморального иммунного ответа на тимусзависимые антигены, который обеспечивается макрофагами, Тх и В-лимфоцитами.

Гуморальный иммунный ответ может развиваться и на тимуснезависимые антигены. Чаще всего эти антигены в своей структуре имеют повторяющиеся гомологичные эпитопы, которые образуют перекрестные сшивки с поверхностными иммуноглобулинами В-лимфоцитов и включают В-лимфоциты в процесс пролиферации и дифференцировки до зрелых антителопродуцентов.

Рис. 34. Схема формирования ЦТЛ

Реакции цитотоксических Т-лимфоцитов или цитотоксический ответ.

При вирусной инфекции, опухолевом росте, отторжении трансплантата основными эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+-клетки). Этапы их функционирования включают активацию, пролиферацию и дифференцировку их предшественников до зрелых эффекторов.

Процесс образования ЦТЛ из наивных предшественников, покинувших тимус, осуществляется под действием двух сигналов.

1 сигнал – аг, представленный на поверхности АПК или клетках-мишенях, который пЦТЛ распознает в комплексе с антигенами ГКГС 1 класса (эффект двойного распознавания). При этом происходит экспрессия костимулирующей молекулы CD28 на ЦТЛ и активация синтеза ИЛ-2, который служит 2 сигналом активации ПЦТЛ и стимулирует их пролиферацию.

В ряде случаев для дифференцировки ЦТЛ требуются дополнительные цитокиновые сигналы от Тх1 (ИЛ-2, γ-ИФН) и от других клеток (ИЛ-4,6 и др.), которые обеспечивают полноценную активацию, пролиферацию и дифференцировку пЦТЛ до зрелых ЦТЛ.

Стадии иммунного ответа

Стадии иммунного ответа Клетки, участвующие в развитии стадии Иммунологические процессы
  Стадия индукции (афферентная)   МФ, дендритные клетки, В лимфоциты   Процессинг и презентация антигена
Иммунорегуляторная стадия АПК, Т-лф   Активация и взаимодействие иммунорегуляторных клеток, пролиферация и дифференцировка Тх0 в Тх1,2
Эффекторная стадия ЦТЛ, Т-эффекторы ГЗТ, плазматические клетки Развитие эффекторных реакций клеточного иммунитета Антителообразование
Иммунологическая память Т и В-клетки памяти Накопление клеток памяти  

Зрелые ЦТЛ осуществляют цитотоксическое действие на клетки-мишени двумя способами, вызывая либо некроз, либо апоптоз.

Следующей формой клеточного иммунного ответа является реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Это самая медленная форма клеточного иммунного ответа развивается на антигены, обладающие слабыми иммуногенными свойствами. Известным проявлением ГЗТ служит туберкулезная реакция – ответ сенсибилизированного организма на локальное введение туберкулина.

Реакция локального воспаления развивается не только на бациллы туберкулеза, но и на широкий набор бактерий, вирусов, грибков, которые локализуются в фаголизосомах макрофагов, где они недоступны для действия как антител, так и ЦТЛ.

Процессы сенсибилизации при первичном введении антигена в интактный организм осуществляются обычным путем, в результате чего формируются Тх1 (Тгзт) – сенсибилизированные лимфоциты.

При повторной встрече с тем же антигеном зрелые Тх1 вступают в реакцию распознавания данного антигена, причем реакция развивается не сразу, а через 24-48 часов (отсюда ее название).

Результатом распознавания является активная продукция Тх1 хемотаксических факторов, привлекающих в зону проникновения антигена макрофаги и другие клетки воспаления из кровотока. Тх1 выделяют полный коктейль цитокинов, причем для реализации ГЗТ наиболее важен гамма-ИФН, лимфотаксин, МИФ – фактор ингибирующий миграцию макрофагов, благодаря которому происходит аккумуляция макрофагов в зоне воспаления. Кооперация цитокинов вызывает сильную активацию макрофагов и стимулирует их способность убивать внутриклеточные микроорганизмы.

Данный тип реакции лежит в основе многих аллергических, инфекционных, аутоиммунных заболеваний.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/10_106346_immunniy-otvet.html

33. Основные этапы иммунного ответа

1.4. ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ: 1.4.1. Стадии иммунного ответа Иммунные ответы - это процесс

Иммунную реакцию от начала до завершения можно разделить на три этапа:

  • распознавание антигена;
  • формирование эффекторов;
  • эффекторная часть иммунного ответа.

Основу теории специфического распознавания антигенов составляют следующие постулаты:

  1. На поверхности лимфоцитов присутствуют специфические антигенсвязывающие рецепторы, которые экспрессируются вне зависимости от того, встречался ли ранее организм с данным антигеном.
  2. Каждый лимфоцит имеет рецептор только одной специфичности.
  3. Антигенсвязывающие рецепторы экспрессируются на поверхности как Т-, так и В-лимфоцитов.
  4. Лимфоциты, наделенные рецепторами одной специфичности, являются потомками одной родительской клетки и составляют клон.
  5. Макрофаги осуществляют презентацию антигена лимфоциту.
  6. Распознавание «чужого» напрямую связано с распознаванием «своего», т.е. антигенсвязывающий рецептор лимфоцита распознает на поверхности макрофага комплекс, состоящий из чужеродного антигена и собственного антигена гистосовместимости (МНС).

В состав молекулярного аппарата антигенного распознавания входят:

  • антигены главного комплекса гистосовместимости,
  • антигенсвязывающие рецепторы лимфоцитов,
  • иммуноглобулины,
  • молекулы клеточной адгезии.

К основным этапам антигенного распознавания относятся:

  • неспецифический этап;
  • распознавание антигена Т-клетками;
  • распознавание антигена В-клетками;
  • клональная селекция.

Неспецифический этап. Макрофаг первым вступает во взаимодействие с антигеном, осуществляя филогенетически самую древнюю разновидность иммунной реакции.

Антиген подвергается фагоцитозу и перевариванию, результатом которого является «разборка» крупных молекул на составные части. Этот процесс называется «процессингом антигена».

Затем процессированный антиген экспрессируется в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости на поверхности макрофага.

Распознавание антигена Т- клетками. Т-хелпер распознает комплекс, состоящий из чужеродного антигена и собственного антигена МНС. Для иммунного ответа необходимо одновременное распознавание как чужеродного антигена, так и собственного антигена МНС.

Распознавание антигена В- клетками. В-лимфоциты распознают антигены посредством своих иммуноглобулиновых рецепторов. Антиген также может подвергаться повторному процессингу при взаимодействии с В-лимфоцитом.

Процессированный антиген помещается на поверхность В- клетки, где он распознается активированным Т — хелпером. В- лимфоцит не способен к самостоятельному ответу на антигенную стимуляцию, поэтому ему необходимо получить второй сигнал от Т -хелпера.

Антигены, иммунная реакция на которые возможна только с таким повторным сигналом, называются тимусзависимыми.

Иногда активация В — лимфоцитов возможна и без участия Т — клеток. Бактериальный липополисахарид в высоких концентрациях вызывает активацию В — лимфоцитов. При этом специфичность иммуноглобулиновых рецепторов В — лимфоцита не имеет значения.

В данном случае собственная митогенная активность липополисахарида исполняет роль второго сигнала для В — лимфоцитов. Такие антигены называют тимуснезависимыми антигенами типа I. Некоторые линейные антигены (полисахариды пневмококков, поливинилпирролидон и др.), также стимулируют В- клетки без участия Т — лимфоцитов.

Эти антигены длительное время остаются на мембране специализированных макрофагов и называются тимуснезависимыми антигенами типа II.

Клональная селекция. При попадании в организм антигена происходит селекция клонов с рецепторами, комплементарными данному антигену. Только представители этих клонов участвуют в дальнейшей антигензависимой дифференцировке клона В-лимфоцитов.

Формирование эффекторного звена иммунной реакции происходит путем дифференцировки клона В-лимфоцитов и образования цитотоксических Т-лимфоцитов.

Взаимодействие между клетками в процессе формирования иммунного ответа на антигенную стимуляцию осуществляется за счет особых растворимых медиаторов — цитокинов. Под воздействием различных цитокинов, продуцируемых макрофагами либо Т-лимфоцитами, происходит созревание В-лимфоцитов в антителообразующие клетки.

Для В- лимфоцитов конечным этапом дифференцировки является преобразование в плазматическую клетку, которая продуцирует огромное количество антител. Специфичность этих антител соответствует специфичности иммуноглобулинового рецептора В- лимфоцита -предшественника.

После того, как эффекторное звено иммунной реакции сформировано, наступает ее третий этап. На завершающем этапе иммунного ответа задействованы антитела, система комплемента, а также цитотоксические Т-лимфоциты, осуществляющие цитотоксическую реакцию.

Комплекс микроорганизма с антителом запускает классический путь активации системы комплемента, в результате чего образуется мембраноатакующий комплекс (МАК), наносящий клеточной стенке бактерии повреждения.

Кроме того, антитела нейтрализуют бактериальные токсины и, связываясь с инкапсулированными бактериями, облегчают их фагоцитоз макрофагами. Этот феномен называется опсонизацией.

Доказано, что неопсонизированным инкапсулированным бактериям часто удается избежать фагоцитоза.

Внешне же иммунный ответ проявляется в развитии острой воспалительной реакции.

В самой сжатой форме основное содержание каждого из этапов можно определить несколькими словами:

первый этап – это формирование антигенспецифических клонов,

второй – работа таких клонов.

Источник: https://vseobiology.ru/immunologiya/1719-33-osnovnye-etapy-immunnogo-otveta

7.2. Иммунный ответ

1.4. ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ: 1.4.1. Стадии иммунного ответа Иммунные ответы - это процесс

Иммунныйответ – это процесс взаимодействияклеток иммунной системы, которыйиндуцируется антигеном и приводит кобразованию эффекторных клеток имолекул, уничтожающих данный антиген.

Иммунныйответ является всегда специфическим,но не изолированным процессом, которыйпротекает только в периферическихорганах иммунной системы. Как правило,он сопровождается такими неспецифическимиреакциями, как фагоцитоз, активациякомплемента, NK-клеток и т.д.

7.2.1. Стадии иммунного ответа

Вначальных стадиях иммунного ответаучаствуют, по крайней мере, три видаклеток: макрофаг (или дендритная клетка),Т- и В-лимфоцит. В целом все клетки,вовлеченные в этот процесс,

могутбыть разделены, как указывалось выше,на антигенпредставляющие, регуляторные,эффекторные и клетки памяти. Имеются 2магистральных пути иммунного ответа:

1. Клеточныйиммунный ответ (T-клеточный).

2. Гуморальный иммунный ответ (в-клеточный)

Первыйиз них регулируется Т-хелперамитипа 1 (Th1) иприводит к формированию эффекторныхCD4+ T-клеток воспаления и цитотоксическихCD8+ T-лимфоцитов, а также соответствующихим Т-клеток памяти.

Второйпуть регулируется Т-хелперамитипа 2 (Th2) изаканчивается образованием плазматическихклеток (продуцентов антител) и В-лимфоцитовпамяти. Переключение на синтез некоторыхизотипов антител частично контролируетсяTh1. За исключением скрытого индуктивногопериода иммунный ответ в среднемпродолжается около трех недель смаксимальным напряжением на 1-й неделе.

Можновыделить несколько основных стадийиммунного ответа:

1. Эндоцитозантигена, его процессинг (обработка) изагрузка на молекулы HLA I или HLA II дляпрезентации лимфоцитам.

2. Распознаваниекомплекса антигенный пептид/HLA I илиантигенный пептид/HLA II и других стимулов.

3. Сигнальнаятрансдукция и активация лимфоцитов.

4. Клональнаяэкспансия (пролиферация) лимфоцитов.

5. Созреваниеэффекторных лимфоцитов и клеток памяти.

6. Эффекторнаяактивность (деструкция антигена).

Перваястадия иммунного ответа (эндоцитоз,процессинг и презентация антигена).Антигенпредставляющаяклетка (макрофаг, дендритная клетка илиВ-лимфоцит) сталкивается с нативнымантигеном и поглощает его.

Макрофагифагоцитируют главным образом патогены,для которых характерно внутриклеточноепаразитирование (вирусы, бактерии,грибы, простейшие и др.

); дендритныеклетки пиноцитируют вирусы; В-клеткиинтернализируют различные токсины.

Следующеесобытие, процессинг,представляетсобой ферментативный катализ макромолекулыантигена внутри антигенпредставляющейклетки. В результате процессингапроисходит высвобождение доминирующейантигенной детерминанты (иммуноактивногопептида или суперантигена), которыйзагружается на желобки собственныхмолекул HLA I или HLA II и выводится наповерхность

клеткидля представлениялимфоцитам.В зависимости от происхождения антигенавыделяют два пути процессинга.

Экзогенныеантигены презентируются в комплексе смолекулами HLA II «наивным» CD4+ T-клеткам(путь, опосредуемый HLA II).

Огачалаэти антигены поглощаются и фрагментируютсяс помощью протеолитических ферментовв эндосомах (лизосомах). В то же самоевремя молекулы HLA II, связанные с шаперонами(калнексином и инвариантной цепью Ii),синтезируются и собираются вэндоплазматическом ретикулуме.

Ii-цепьнеобходима для защиты желобка молекулыHLA вплоть до того момента, пока не будетзагружен антигенный пептид. Затемкомплекс HLA II/Ii-цепь транспортируетсячерез аппарат Гольджи в эндосомы, гдеIi-цепь теряется, а роль по защите желобканачинают выполнять дополнительныемолекулы HLA-DM и, вероятно, HLA-DO.

Наконец,антигенный пептид загружается на желобокмолекулы HLA II, и этот комплекс экспрессируетсяна поверхности клетки.

Эндогенныеили внутриклеточно расположенныеантигены микробного происхождениязагружаются на молекулы HLA I (путь,опосредуемый HLA I) для представления«наивным» CD8+ T-клеткам.

Сначала,в отличие от экзогенных антигенов, такиецитоплазматические антигены перемещаютсяв цитозоль, где они расщепляются вкрупном протеолитическом комплексе -протеасоме.

После этого антигенныйпептид транспортируется через «туннель»молекул TAP-1/TAP-2 в эндоплазматическийретикулум.

Одновременно здесь происходитсборка молекулы HLA I, желобок которой(по аналогии с Ii-цепью у HLA II) находится«под защитой» шаперонов (сначалакалнексина, затем кальретикулина), аукладка всей молекулы HLA I в последующемстабилизируется дополнительнымимолекулами (тапазином и др.). Послезагрузки антигенного пептида на желобокHLA I этот комплекс транспортируется наповерхность клетки.

Небелковыеантигены загружаются на не-HLA-антигенпредстав-ляющие молекулы CD1.

Вцелом макрофаги и В-клетки вовлечены,соответственно, в Т-клеточный илигуморальный иммунный ответ по пути,опосредованному HLA II, а дендритные клеткидвух типов способны к перекрестнойпрезентации.

Дендритная клетка типа 1осуществляет процессинг эндогенныхантигенов по пути с HLA I для запускаТ-клеточного ответа, а дендритная клеткатипа 2 процессирует экзогенные антигеныпо пути с HLA II и включает В-клеточныйответ.

Втораястадия иммунного ответа (распознаваниеантигена) протекаетв течение нескольких часов. Однако принарушениях клеточной миграции имежклеточных взаимодействий она можетбыть более длительной.

Возможно, этоприводит к замедлению всего иммунногоответа на патоген. Клиническимипроявлениями этой стадии являютсяповышение температуры тела, мышечнаяслабость, снижение аппетита и сонливость.

По большей части они обусловленысистемными эффектами цитокинов (см.ниже).

Длятого чтобы мог стартовать специфическийиммунный ответ на конкретный антиген,необходимо, чтобы Т- и В-лимфоцитысоответствующего клона встретились сантигенпредставляющей клеткой. Некоторыеантигены бактерий (T-независимые антигены)распознаются с помощью BCR B-клеток и нетребуют помощи со стороны Т-хелперов.

Большинство нативных антигенов (такназываемых T-зависимых антигенов)полностью распознаются «наивными» CD4+Th1 и CD8+ T-клетками (для включенияТ-клеточного ответа или путиTh1), атакже «нaивными» CD4+ Th2 (для включениягуморального ответа или путиTh2).

Интересно,что для прайминга CD8+ Т-клеток необходимоучастие CD4+ Th1.

Третьястадия (сигнальная трансдукция иактивация лимфоцитов). Вовремя распознавания лимфоциты воспринимаюттри типа обязательных сигналов, одинспецифический и два неспецифических:

1. Aнтигенныйпептид/HLA I или антигенный пептид/HLA II.

2. Цитокины.

3. Костимулирующиемолекулы.

Антигенныйпептид, загружаемый на HLA I или HLA II врезультате процессинга, служитспецифическимсигналом. Этоодновременное «двойное»распознавание «своего»(белков HLA) и «несвоего» (антигена) былооткрыто нобелевскими лауреатами (1996)P.C. Doherty (Австралия, США) и R.M.

Zinkernagel(Швейцария) и оказалось довольноуниверсальным явлением. Секретируемыецитокины и экспрессируемые костимулирующиемолекулы являются двумя обязательныминеспецифическимисигналами.

Болеетого, для обеспечения надежногофизического контакта клеток необходимотакже взаимодействие таких адгезивныхмолекул, как LFA-1, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3.

Цитокиныиграютодну из ключевых ролей в неспецифическойрегуляции иммунного ответа. Т- иВ-лимфоциты получают цитокиновые сигналыот антигенпредставляющих клеток,NK-клеток,

тучныхклеток и др. Обратный сигнал от лимфоцитов,например секретируемый IFN-γ, способствуетреэкспрессии HLA I/HLA II на антигенпредставляющихклетках. Цитокины, действующие на раннихстадиях иммунного ответа, могут бытьразделены на две группы в зависимостиот его направления:

1. Th1-цитокины:IL-2, IL-12, IL-18, IFN-γ, TNF-α/β (для пути Т-хелперовтипа 1).

2. Th2-цитокины:IL-4, IL-13 (для пути Т-хелперов типа 2). Однакона следующих стадиях иммунного ответа(клональная

экспансия,созревание эффекторов, переключениесинтеза изотипов антител) в процессвовлекаются другие цитокины.

Костимулирующиемолекулы такжеиграют важную роль в неспецифическойрегуляции иммунного ответа (табл. 7-2).

Таблица7-2. Костимулирующиемолекулы при иммунном ответе

Клетка

Молекула

Функция

Антигенпредставляющие клетки

B7.1, B7.2

Лиганды для CD28, CTLA-4

Т-хелпер 1

CD28

CTLA-4 (CD152)

Активационный сигнал Ингибирующий сигнал

Т-хелпер 2

CD28

CTLA-4 (CD152)

Ингибирующий сигнал Активационный сигнал

В-лимфоцит

CD40

CD22

Активационный сигнал на переключение синтеза различных классов антител

Ингибирующий сигнал

Активацияклеток являетсярезультатом сигнальной трансдукции,которая осуществляется серией сложныхвнутриклеточных реакций. Послераспознавания первоначально происходитактивация связанных с корецепторами имолекулами CD3 (на Т-клетках) или CD79 (наВ-клетках) тирозинкиназ несколькихсемейств (Lck, Fyn, Blk, Btk, Lyn, Zap70, Syk и др.

),затем через посредничество адаптерныхбелков включаются сигнальные пути. Одиниз них связан с активацией фосфолипазыCγ, образованием инозитолтрифосфата идиацилглицерола, активацией протеинкиназыС и мобилизацией внутриклеточного Ca2+,с транскрипцией гена IL-2. Данный цитокинявляется ключевым ростовым факторомдля лимфоцитов в иммунном ответе.

Второйсигнальный путь связан

собменом арахидоновой кислоты и приводитк транскрипции генов структурных белков,необходимых для осуществления митозовклеток.

Четвертая(клональная экспансия лимфоцитов) ипятая (созревание эффекторных лимфоцитови клеток памяти) стадии иммунного ответа.Клональнаяэкспансия представляет собой пролиферациюактивированных лимфоцитов, котораяпротекает в периферических органахиммунной системы.

ПролиферирующиеВ-лимфоциты образуют вторичные фолликулыв лимфатических узлах (центробластнаястадия), приэтом размножение клеток регулируетсярядом цитокинов: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13,IL-14, IFN-γ, TNF и др.

В последующем центробластыначинают превращаться в центроциты,которые мигрируют на периферию фолликулов(центроцитарнаястадия). Вэтот момент клетки вступают в периодсоматических гипермутаций, которыйявляется своеобразным способом селекциинужной специфичности BCR.

Происходитпозитивный отбор клеток с высокоспецифичнымBCR и негативный отбор В-лимфоцитов снизкоспецифичным рецептором.

В процессесозреванияВ-клеткипретерпевают морфологические изменения(плазмобласт (иммунобласт) – проплазмоцит(лимфоплазмоидная клетка) – плазмоцит)и мигрируют в костный мозг и MALT длясинтеза антител различных классов.Синтез ранних антител (IgM) регистрируетсяуже к концу первых суток клиническогоинфекционного эпизода, а высокоспецифическихIgG – на 5-7 сутки.

Клональнаяэкспансия и созревание Т-клеток протекаютв паракортикальных зонах лимфатическихузлов и периартериолярных пространствахселезенки. Распознавшие антиген клеткивступают в пролиферацию и превращаютсяв лимфобласты.

Клоны CD8+ T-клеток нарастаютбыстро, а клоны CD4+ Т-лимфоцитов – болеемедленно. В целом, клональная экспансияи дифференцировка регулируются разнымицитокинами (IL-2, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15, IFN-γ, TNF идр.) и адгезивными молекулами.

В процесседифференцировки значительно изменяетсяфенотип Т-лимфоцитов, но, в отличие отВ-лимфоцитов, они не меняются морфологически.

Характернымклиническим эквивалентом стадийклональной экспансии и дифференцировкиявляется увеличение периферическихлимфатических узлов, миндалин, видимыхлимфатических фолликулов и селезенки.Можно наблюдать эти симптомы приреспираторной, урогенитальной илизначительной системной инфекциях.

Впроцессе иммунного ответа наряду сэффекторными клетками формируются Т-и В-клетки памяти. В отличие от эффекторныхлимфоцитов с небольшими сроками жизни,клетки памяти остаются жизнеспособнымив течение длительного времени (пожизненно).Существуют CD4+ и CD8+ T-клетки памяти,В-клетки памяти и долгоживущиеплазматические клетки.

В отличие отнаивных Т-лимфоцитов Т-клетки памятихарактеризуются фенотипом CD45RO+, CD44hi,быстрым HLA-независимым циклом испособностью секретировать большиеколичества цитокинов.

Долгоживущиеплазматические клетки обеспечиваютдополнительный механизм поддержаниясинтеза иммуноглобулинов без дополнительнойантигенной стимуляции в течение 1,5 лет.

Вторичныйиммунный ответ протекает в ускоренномрежиме за счет клеток памяти (рис. 7-3).Появление IgM в сыворотке крови частоуказывает на «свежую» инфекцию илиреактивацию персистирующего патогена,а синтез IgG соответствует наличиюиммунной памяти к однажды перенесеннойинфекции. При таком ускоренном синтезеIgG клинические проявления инфекционнойболезни обычно отсутствуют.

Рис.7-3. Первичныйи вторичный гуморальный ответ.

В первомслучае нарастание IgG отстает от нарастанияIgM, при этом, поскольку IgM являетсянизкоспецифичным по отношению к патогену,отмечаются все симптомы инфекционногозаболевания (выделено серым).

Привторичном ответе патоген связываетсясразу высокоспецифичными антителамикласса IgG, поэтому клинических проявленийболезни нет. По горизонтали – время(сутки); по вертикали – содержаниеиммуноглобулинов (г/л)

Шестаястадия иммунного ответа (эффекторнаяактивность). Конечнойстадией как гуморального, так и клеточногоиммунного ответа является деструкцияантигена, которая осуществляется спривлечением неспецифических факторовврожденного иммунитета. Известныследующие эффекторные механизмыдеструкции антигена.

Прииммунном ответе гуморального типа:

1. Простаянейтрализация антигена антителами приобразовании иммунных комплексов «антиген+ антитело» (АГ+АТ).

2. Комплементзависимыйлизис антигена, связанного с антителом.Иммунныекомплексы АГ+АТ, фиксированные наповерхности клеток-мишеней, присоединяюти активируют комплемент по классическомупути.

3. Фагоцитозрастворимых иммунных комплексов АГ+АТс последующим их расщеплением в лизосомахфагоцитов.

4. Антителозависимаяклеточная цитотоксичность (АЗКЦ).Реализуется путем разрушенияклетками-киллерами (К-клетками) покрытыхантителами (IgG) клеток-мишеней черезприсоединение к Fc-фрагменту IgG. ТакимиК-киллерами могут быть гранулоциты,макрофаги, тромбоциты, NK-клетки(натуральные киллеры).

Прииммунном ответе клеточного типа:

1.Цитолиз и апоптоз клеток-мишеней.ЦитотоксическиеТ-лимфоциты лизируют клетки-мишени спомощью белков – перфоринов. Перфорины- мономерные белки, способные встраиватьв клеточную мембрану клетки-мишени ипри полимеризации в присутствии Са2+образовывать в ней каналы (поры), повышаятем самым ее проницаемость для Na+ и воды.

В результате клетка-мишень набухает,происходит разрыв ее мембраны и гибель(осмотический лизис). Наряду с этим черезпоры, образованные перфоринами, вклетку-мишень поступают секретируемыецитотоксическими лимфоцитами TNF-β(лимфотоксин) и гранзимы (сериновыепротеазы), запускающие механизместественной клеточной гибели(перфорин-гранзимовый путь апоптоза).

При этом сами цитотоксические Т-лимфоцитыза счет синтеза специфических эндогенныхингибиторов сериновых протеазнечувствительны к воздействию гранзимов.

Реализация цитотоксичности Т-лимфоцитовможет быть связана также с синтезомIFN-γ (ингибирует репликацию вирусов,активирует экспрессию HLA I/II и процессраспознавания вирусов и вирусинфицированныхклеток Т-лимфоцитами) и индукциейрецепторзависимого апоптоза. Егоразвитие обусловливается лиганд-

рецепторнымвзаимодействием между Fas-рецептором(CD95), экспрессируемым клеткой-мишенью,и Fas-лигандом (Fas-L) Т-киллера либопосредством секреции Т-киллером TNF-α,активирующего TNF-R-ассоциированный доменсмерти (TRADD – TNF-R-associateddeath domain) присвязывании со специфическим рецепторомTNF-R1 на клетке-мишени.

Кроме того,проапоптотическое действие цитотоксическихлимфоцитов может быть опосредованоувеличением проницаемости митохондриальныхмембран клеток-мишеней, снижениемтрансмембранного потенциала митохондрийи выходом в цитоплазму клеток различныхапоптогенных факторов, например цитохромаС и апоптозиндуцирующего фактора (AIF –apoptosisinduced factor), активирующихкаспазы (цистеиновые протеазы). Процедураапоптоза включает фрагментацию ДНК,конденсацию хроматина, блеббинг(образование вздутий – пузырей) мембраны,сокращение клетки, ее дезорганизациюи упаковку в апоптотические тельца. Наповерхности апоптотирующих клетокэкспрессируются молекулы, распознаваемыефагоцитами (фосфосерин, тромбоспондин,десиалированные мембранные гликоконъюгаты).За счет этого апоптотические клетки ительца подвергаются фагоцитозу иразрушению лизосомальными факторамифагоцитов.

2.CD4+ Т-лимфоциты, ответственные загиперчувствительность замедленноготипа, спомощью секретируемых цитокинов (преждевсего IFN-γ) инициируют миграцию макрофагови нейтрофилов в очаг иммунного воспаленияи их активацию в очаге. Активированныемакрофаги и нейтрофилы разрушаютклетки-мишени путем фагоцитоза.

Источник: https://studfile.net/preview/5243260/page:3/

Medic-studio
Добавить комментарий