2.2. Опухолевый ангиогенез: Рост и развитие неоплазм по кислородно-перекисному механизму

Опухолевый ангиогенез

2.2. Опухолевый ангиогенез: Рост и развитие неоплазм по кислородно-перекисному механизму

Опухоли достигают крупных размеров во многом благодаря кровоснабжению опухолевой ткани за счет развития сосудистой сети, которая возникает и увеличивается по мере роста самой опухоли.

Опухоль прорастает сосудами под действием факторов, стимулирующих ангиогенез, которые вырабатываются как самой опухолью, так и макрофагами, богато представленными в зоне опухолевого роста (рис. 7).

Наиболее активными в ангиогенезе считаются фактор роста фибробластов (из макрофагов), ТФРa, ТФРb, ЭФР, ФРТр. Эти факторы способствуют миграции и пролиферации эндотелиоцитов.

В опухоли не происходит роста лимфатических сосудов, а кровеносные сосуды преимущественно относятся к сосудам капиллярного типа, поэтому при достижении опухолью крупных размеров происходит некроз ее центральных отделов из-за нехватки кислорода.

Известны следующие ангиогенные факторы, участвующие в опухолевом ангиогенезе:

· СЭФРсекретируются как при обычном ангиогенезе, так и при опухолевом, обеспечивая пролиферацию эндотелиоцитов, а также феномен «спрутинга». Повышенная экспрессия СЭФР является индикатором предраковых состояний (дисплазия слизистой желудка, атипичная аденома толстой кишки, карцинома молочной железы) in situ.

· Ангиопоэтины-1, -2, -3, -4обнаруживаются при ремоделировании сосудов и вовлечены в процесс ангиогенеза и опухолевой прогрессии.

· ФРФстимулируют пролиферацию эндотелия, продукцию коллагена и активатора плазминогена.

· ТрФРстимулирует рекрутинг перицитов, необходимых для роста капилляров опухоли. Аутокринная регуляция этого фактора роста наблюдается при лейкозах, глиомах и саркомах.

· ТФР-βимеет как проангиогенный, так и антиангиогенный характер действия. Высокие концентрации подавляют рост эндотелия, стимулируют дифференцировку гладкомышечных клеток и реформацию базальной мембраны.

· Ангиогенинучаствует в миграции эндотелия капилляров и запускает пролиферативные реакции раневого процесса.

Патофизиологическая характеристика сосудов опухолей

Опухолевые микрососуды атипичны. Они характеризуются трихотомическим делением, также прослеживаются дефекты базальной мембраны в виде увеличенных межэндотелиальных промежутков и фенестр и везикулярно-вакуолярных каналов.

Также для опухолевого микроциркуляторного русла характерно отсутствие дифференцировки микрососудов на артериолы, капилляры и посткапиллярные венулы. Микрососуды опухоли образуют недифференцированную разветвленную сеть.

Характерными особенностями микрососудов опухоли является также отсутствие иннервации и включение опухолевых клеток в структуру сосудистой стенки. Сопротивление опухолевых сосудов току крови повышено как за счет вязкости крови, так и изменений сосудистой стенки.

В сочетании в повышенной проницаемостью опухолевых сосудов это приводит к повышению гидростатического и онкотического давления внутри сосудов и в интерстиции опухоли. Интерстициальная жидкость «вытекает» из области опухоли в здоровую ткань, тем самым способствуя распространению ангиогенных и лимфангиогенных факторов роста, а также метастазирующих клеток

Несмотря на интенсивный процесс ангиогенеза опухолевой ткани, существует несоответствие между пролиферативной активностью опухолевых клеток и развитием сосудистой сети.

Это проявляется феноменом «острой гипоксии», приводящей к активации в опухолевой ткани транскрипционного фактора, индуцируемого гипоксией-1α (HIF-1α).

В свою очередь, HIF-1α контролирует экспрессию множества генов, способствующих повышению устойчивости ткани к гипоксии. Среди них – ангиогенные факторы роста, в частности, СЭФР и рецептор к СЭФР.

Потенциальные возможности предупреждения опухолевого ангиогенеза. Размеры опухоли определяются интенсивностью ангиогенеза. Подавляя синтез и секрецию ангиогенных факторов, можно предотвращать опухолевый рост, инвазию и метастазирование.

Антиангиогенные препараты – еще один подход к терапии опухолей, так как опухолевые клетки регулируют процесс ангиогенеза эндотелиальных клеток.

Известны следующие антиангиогенные факторы:

· Ангиостатинвызывает апоптоз эндотелиальных клеток

· Эндостатинподавляет миграцию эндотелиоцитов и вызывает апоптоз

· Тромбоспондин-1,вазостатин, PF-4

· Остеопонтин –фосфорилированныйгликопротеин, который участвует в ангиогенезе, опухолевом росте. Его выработка связана с агрессивными формами рака молочной железы.

· Тканевые ингибиторы металлопротеиназучаствуют в подавлении метастазирования.

Метастазирование

Процесс метастазирования является причиной смерти у подавляющего большинства онкологических больных. Метастазирование опухоли, т.е. ее распространение и образование дочерних опухолей, происходит тремя путями:

· Лимфогенно (распространение клеток в лимфатические узлы по путям лимфооттока),

· Через интерстициальную жидкость (метастазирование в ближайшие органы),

· Гематогенно (метастазирование в отдаленные органы).

Локальная инвазия

Метастазирование опухоли неразрывно связано с механизмами инвазии, охарактеризованными выше, поскольку для попадания опухолевых клеток в лимфу, кровь или интерстициальное пространство они должны пройти через несколько барьеров, в частности, через экстрацеллюлярный матрикс.

Для обеспечения локальной инвазии опухолевые клетки используют различные стратегии, включающие как индивидуальную, так и коллективную миграцию. Индивидуальная миграция предполагает амебоидный вариант движения опухолевых клеток.

Коллективная миграция может происходить в виде кластеров (групп) клеток или многоклеточных тяжей. Итогом миграции и локальной инвазии является проникновение опухолевых клеток в просвет близлежащего сосуда.

Ниже рассмотрены механизмы гематогенного метастазирования, при котором опухолевые клетки попадают в просвет кровенесных сосудов.

Интравазация

Процесс локальной инвазии завершается прикреплением опухолевой клетки к базальной мембране кровеносного сосуда. Деградация базальной мембраны осуществляется под действием секретируемых опухолевой клеткой матриксных металлопротеиназ и сериновых протеаз.

Далее опухолевые клетки проникают в просвет сосуда, продвигаясь между соседними эндотелиоцитами. Показано, что в процессе интравазации большая роль принадлежит макрофагам, которые вступают во временный контакт с опухолевыми клетками и “направляют” их в просвет сосуда, что обозначают термином “ко-миграция”.

Попадание опухолевой клетки в просвет сосуда нередко инициирует немедленное тромбообразование с формированием вокруг клетки фибринового “чехла”.

Фиксированный на эндотелии фибриновый сгусток с опухолевой клеткой в центре может лизироваться с помощью выделяемого опухолевой клеткой активатора плазминогена, в результате чего опухолевая клетка высвобождается.

Циркуляция опухолевой клетки в крови

В процессе перемещения опухолевых клеток в кровотоке происходит повреждение большей их части иммунной системой организма. Жизнеспособность сохраняют только 0,1% клеток, попавших в сосудистое русло.

Некоторые опухолевые клетки защищены от иммунного повреждения за счет образования вокруг себя агрегатов тромбоцитов и фибриновых сгустков вследствие активации системы гемостаза ферментами, выделяющимися из опухолевых клеток.

Экстравазация

На этом этапе действуют те же механизмы адгезии, что и при инвазии опухолевых клеток в окружающие ткани. Движение опухолевой клетки в ткани происходит при стимуляции хемоаттрактантами (например, остеопонтином).

В дальнейшем происходит взаимодействие опухолевой клетки с клетками микроокружения, ее пролиферация и образование дочерней опухоли (метастаза).

Рис. 7. Опухолевый ангиогенез и метастатический каскад.

Механизмы формирования органоспецифических метастазов

Клинические данные свидетельствуют о том, что злокачественные опухоли определенных локализаций преимущественно дают метастазы в определенные органы. Так, при раке предстательной железы часто формируются метастазы в костную ткань, при раке молочной железы – в легкое и в кость. Для объяснения этого феномена предложены две конкурирующие гипотезы:

1. Теория избирательного роста микрометастазов. Согласно этой гипотезе, экстравазация опухолевых клеток происходит в микрососудах всех органов с одинаковой вероятностью. Однако, для выживания опухолевых клеток и формирования метастазов определяющее значение имеют условия микроокружения, специфичные для разных тканей.

2. Теория избирательного выхода опухолевых клеток.

Предположительно, в силу функциональной гетерогенности эндотелия в различных сосудистых регионах на его поверхности происходит экспрессия определенных лигандов, которые распознаются соответсвующими рецепторами на опухолевых клетках.

Процесс лиганд-рецепторного взаимодействия, в основных чертах сходный с регуляцией эмиграции лейкоцитов при воспалении, обеспечивает адгезию и выход опухолевых клеток только в определенных тканях.

Дата добавления: 2016-11-04; просмотров: 2727;

:

Источник: https://poznayka.org/s71484t1.html

Опухолевый ангиогенез – ФунгоДоктор

2.2. Опухолевый ангиогенез: Рост и развитие неоплазм по кислородно-перекисному механизму

Ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани.

В здоровом организме процессы ангиогенеза протекают с умеренной интенсивностью и активизируются только при ликвидации очагов воспаления, регенерации повреждённых тканей, канализации тромбов, образовании рубцов и других процессах восстановления, а также при росте и развитии организма. В развитии онкологического заболевания образование опухолью микрососудов и формирование из них собственной сосудистой сети является важнейшим этапом. Опухоль при этом в месте своего зарождения осуществляет инфильтрацию в окружающие ткани, дальнейший рост и распространение по всему организму. Опухоль получает кислород и питательные вещества путем диффузии из окружающей ткани.

Опухолевый очаг может подвергнуться инволюции и находиться в таком состоянии неопределенно долгое время.

Переход развития опухоли в стадию прогрессии связан с созданием собственной сосудистой сети, обеспечивающей её потребности в результате чего создаётся возможность стремительного увеличения опухоли и проявлений злокачественности. На этом этапе — формирования и реализации собственного ангиогенеза опухоль проявляет себя как заболевание.

Опухолевый ангиогенез

Опухолевый ангиогенез имеет ключевое значение в развитии злокачественных новообразований. Очаги злокачественного роста обнаруживаются у большого числа обследованных людей с нормальным состоянием здоровья без признаков онкозаболевания.

Злокачественные клетки обнаруживались более чем у трети практически здоровых женщин в возрасте примерно 50 лет, а частота развития рака у женщин этой возрастной группы составляет 1%.

Подобная закономерность в отношении рака предстательной железы, микроочаги злокачественного перерождения наблюдаются у многих мужчин старшей возрастной группы, не имевших повода для обращения к онкологу и умерших от других причин.

При аутопсии единичные злокачественные клетки в щитовидной железе обнаруживают¬ся фактически у всех лиц в возрасте 50–70 лет (при частоте рака щитовидной железы в этой возрастной группе на уровне 0,1%).

Таким образом, можно утверждать, что наличие раковых клеток в организме имеет характер биологической закономерности, на протяжении значительного периода жизни людей может сопровождать их и при этом трансформируется в онкологическое заболевание лишь в незначительном числе случаев. Одним из главных факторов, которые определяют эту трансформацию, является опухолевый ангиогенез.

Приведенные факты дают возможность рассматривать опухолевый ангиогенез как отдельный патофизиологический феномен развития новообразования, следующий за начальными этапами опухолевого роста.

В связи с этим, развитие онкологической болезни укладывается в две стадии.

На первой, генетическая нестабильность, которая проявляется в результате наследственной предрасположенности, эффекта канцерогенов или реализации спонтанных мутаций, ведет к злокачественной трансформации клеток и образованию микроскопических опухолей.

Для проявления свойств злокачественности “спящая” опухоль требует дальнейшего стимула и его реализации. Этот процесс определяется развитием опухолевого ангиогенеза, и, как результат, опухолевой прогрессией и клиническими проявлениями заболевания.

Механизм образования новых сосудов заложен в природе, он необходим, в частности, в процессе беременности (для формирования плаценты) овуляторного цикла и, для восстановления целостности ткани при заживлении ран и эрозий.

Процесс реализуется при участии факторов (как стимулирующих, так и подавляющих ангиогенез), продуцируемых регенерирующей тканью, сосудистым эндотелием и кровью. В этом процессе участвует система гемостаза, реагирующая на кровопотерю из поврежденного сосуда и активирующая механизмы восстановления целостности ткани.

В условиях реализации физиологических функций (менструального цикла) или в процессе репарации поврежден¬ной ткани обе гомеостатические системы — ангиогенеза и гемостаза — функционируют как единое целое.

Образование новых сосудов является важной составляющей процесса хронического воспаления . В связи со сходством образования новых сосудов при хроническом воспалении, механизм опухолевого ангиогенеза получил название незаживающей раны.

Вместе с тем опухолевый ангиогенез принципиально отличается от других состояний: природой ангиогенного стимула; характеристиками роста сосудов и их гистологической организацией; формированием самоподдерживающего механизма опухолевой прогрессии.

Ангиогенез необходим для развивающейся опухоли, он проявляется под действием гипоксического стресса и хронического воспаления, изменения тканевого рН, длительного сдавления ткани, эффекта других факторов, стимулирующих активацию соответствующих генов.

Интенсивность ангиогенеза растущей опухоли характеризуется плотностью сосудов, которая диктуется самой опухолью; незрелостью этих сосудов, отличающей их от сосудов, васкуляризирующих здоровую ткань; и повышенной проницаемостью с образованием “сосудистых дыр”, определяющих отек ткани, набухание опухолевой массы, выход опухолевых клеток и медиаторов в тканевое пространство. При этом метаболические потребности опухоли возрастают по мере ее прогрессии, а скорость роста ее сосудов в 50–100 раз превосходит рост сосудов здоровой ткани.

В конечном счете, развитие ангиогенеза приводит к образованию в общей системе кровоснабжения обособленной “сосудистой почки”, состоящей из опухоли и питающей ее сосудистой сети, обеспечивающей возможности дальнейшего роста.

По мере этого роста опухоль приобретает свою собственную структуру. Эта структура включает в себя паренхиму, состоящую из опухолевых клеток и питающих их сосудов, и строму, содержащую элементы здоровой ткани.

Вся эта структура действует как единое целое, а сам процесс ангиогенеза диктуется “интересами” опухоли — обеспечением ее кислородом, пластическими и энергетическими ресурсами..

В конечном счете, развитие ангиогенеза приводит к образованию в общей системе кровоснабжения обособленной “сосудистой почки”, состоящей из опухоли и питающей ее сосудистой сети, обеспечивающей возможности дальнейшего роста.

Скорость роста опухоли прямо зависит от интенсивности формирования микрососудов. Быстрое увеличение их плотности определяет “горячие точки” опухолевого роста и может служить прогностическим показателем для ряда опухолей — агрессивности их роста и скорости метастазирования сосудов.

Примерно у 25% женщин, прооперированных по поводу рака молочной железы с отсутствием метастазов в регионарные лимфоузлы, наблюдался рецидив заболевания. Целесообразно выделение таких больных в отдельную группу риска для постоянного наблюдения.

Плотность микрососудов в наиболее васкуляризированных участках удаленной опухоли может служить при этом прогностическим показателем. По результатам клинических исследований у всех больных (т.е.

100%) с количеством микрососудов более 100 на 200 полей зрения светового микроскопа наблюдался рецидив заболевания, в сравнении с 5% больных, где плотность микрососудов составляла 33 и менее.

В результате исследований профессора Национального Университета Тайваня – Х.

Чанга, веществ, извлечённых из Эноки, на раковые опухоли, было выявлено вещество которое блокирует рост кровеносной системы опухоли – комплекс белка и углевода, гликопротеид FVE (от слов Flammulina Velutipes – Extract).

В результате воздействия на организм это вещество способно ингибировать ангиогенез, без кислорода крови опухолевые клетки погибают и роста опухоли не происходит.

Профилактика онкологических заболеваний грибами Майтаке, Эноки, Агарик

Этот гликопротеид выделен в таких грибах как Мейтаке, Эноки, Агарик он с успехом препятствует ангиогенезу опухоли и вызывает апоптоз (программированную гибель) опухолевых клеток. Мейтаке, также, эффективен при терапии доброкачественных новообразований (аденом,фиброаденом, полипов, миом, кист, паппилом и т.д.)

По вопросу опухолевый ангиогенез вы можете всегда обратиться за консультацией к специалистам нашего центра

В Киевском центре Фунготерапии, Биорегуляции и Аюрведы ведут прием квалифицированные врачи нетрадиционной медицины. Консультация бесплатная. Истории болезней и результаты лечения вы можете посмотреть по этой ссылке.

Записаться на прием вы можете по телефонам: (044) 331-74-44, (044) 257-01-01, (097) 231-74-44, (050) 331-74-44, (063) 187-78-78, +38(098) 583-85-85 (Viber),  +38(093) 688-25-88 (WhatsApp, Telegram) e-mail:

Также вы можете задать ваш вопрос врачам в нашей группе в Viber “Нетрадиционная и народная медицина для вашего здоровья”.

В этой группе вы сможете узнать о новых препаратах и методах нетрадиционной медицины, прочитать статьи по теме восстановления и поддержания здоровья, обмениваться опытом исцеления и интересными материалами с участниками группы.

Ссылка для вступления в группу https://invite.viber.com/?g=mIFy1dekQkk6sBNZt47xzbwJD9wAtqFm


Источник: http://fungodoctor.com.ua/ru/raznoe/opukholevyj-angiogenez.html

Биология и медицина

2.2. Опухолевый ангиогенез: Рост и развитие неоплазм по кислородно-перекисному механизму

В норме активные процессы ангиогенеза (формирования новых кровеносныхсосудов) отмечаются только в период формирования эмбриона, а потребности вних взрослого организма ограничиваются лишь определенными ситуациями(беременность, заживление ран).

В здоровом взрослом организме лишь 0,01%эндотелиальных клеток находится в состоянии деления (в среднем происходитодно деление в 10 лет) [ Brien, 1989 ]. Появление и рост злокачественной опухоли в корне меняют ситуацию.

Разумеется, появление опухоли и ее потребности в оксигенации и доставкепитательных веществ “не предусматриваются” организмом заранее. Вмомент своего появления злокачественная опухоль окружена лишь ранееимевшимися сосудами, в задачи которых входило снабжение только окружающихнормальных тканей.

В такой ситуации новообразование может рассчитывать наполучение кислорода и питательных веществ лишь путем диффузии, а, какпоказывают исследования, адекватное снабжение опухоли таким путем можетбыть обеспечено только при крайне небольшом ее размере (1-2 куб. мм) [ Folkman, 1990 ].

Первоначально опухоль лишена стромы , клетки которой ( фибробласты и т.д.) способны и во взрослом организме вырабатывать вещества,стимулирующие образование новых сосудов (проангиогенные субстанции).Поэтому для дальнейшего роста на начальных этапах развития именноопухолевым клеткам необходимо вновь приобрести эту способность, характернуюдля стадии эмбрионального развития.

Возможно, именно этот факт, а не толькоскорость деления опухолевой клетки, значительно увеличивает время до”клинически значимого” увеличения опухолевой массы. Более того,при неоднородности популяции опухолевых клеток возможны ситуации, прикоторых проангиогенные субстанции способна вырабатывать, например, толькопервичная опухоль, но не ее метастазы.

Проявлением такого феномена можетбыть отсроченная (через 10-15 лет) “реализация” микрометастазовпосле радикального лечения рака молочной железы (метастазы проявляются только после “включения” в нихмеханизмов синтеза проангиогенных субстанций) или феномен спонтаннойрегрессии отдаленных метастазов после удаления первичной опухоли при раке почки (не способные выделять проангиогенные субстанции метастазы подвергаютсяобратному развитию).

Наиболее сильным стимулятором опухолевого ангиогенеза является гипоксия , которую постоянно испытывают клетки растущего новообразования,находящегося в условиях недостаточного кровоснабжения.

Способностью стимулировать ангиогенез обладают и различные вещества: VEGF ; фактор роста, выделяемый тромбоцитами ( PDGF или тимидинфосфорилаза ); фактор роста фибробластов ( FGF-1 , FGF-2 ); ангиопоэтин-1 (ang-1) и т.д., которые могут вырабатываться опухолевыми клетками, клеткамистромы и эндотелия, а также экстрацеллюлярным матриксом и клетками крови[ Fukumura, 1998 ].

Как в норме, так и при опухолевом росте “противовесом” дляпроангиогенных субстанций являются антиангиогенные вещества.

Относительныйвклад проангиогенных и антиангиогенных молекул в процесс формированияопухолевых сосудов зависит от типа опухоли (гистологическое строение ипроисхождение), изменения их экспрессии в процессе опухолевого роста,регрессии и рецидива.

Воздействие на процесс формирования новых сосудовреализуется через разные механизмы (увеличение проницаемости сосудистойстенки, привлечение циркулирующих предшественников эндотелиоцитов,стимуляция миграции и пролиферации эндотелиоцитов и т.д.).

Под воздействием ангиогенных факторов формирование сосудов во взросломорганизме происходит путем привлечения из костного мозга циркулирующих эндотелиальных предшественников (ЦЭП) и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) , вероятно имеющих общего предшественника – гемангиобласт . На поверхности этих клеток обнаружены рецепторы к наиболее активномупромотору ангиогенеза – VEGF [ Peichev M. et al. 2000 ]. Именно ЦЭП и ГСК, а не зрелые эндотелиоциты, отвечают за началоопухолевого ангиогенеза [ Rafii, 2000 ]. Способность этих клеток, присутствующих в костном мозге ипериферической крови, индуцировать ангиогенез во взрослом организмеявляется одной из теоретических предпосылок, объясняющих положительныйэффект “аутотрансплантации” костного мозга (или мобилизованныхГСК) при лечении больных ишемической болезнью сердца .

Процесс опухолевого ангиогенеза не является физиологическим “в данномместе и в данное время”, а новые сосуды, формирующиеся в опухоли, вбольшинстве случаев неполноценны.

Дискоординация между воздействиемпроангиогенных и антиангиогенных субстанций, наблюдаемая при опухолевомангиогенезе, приводит к формированию “незрелых” сосудов снарушенной структурой сосудистой стенки, неправильной архитектоникой(взаиморасположением сосудистой сети “в пространстве”).

Такая”неполноценность” во многом компенсируется повышеннойпроницаемостью этих сосудов и их большей плотностью (плотность микрососудовопухоли).

Более того, в ряде опухолей ( рак молочной железы , рак толстой кишки , меланома ) отмечается так называемая сосудистая мимикрия , или мозаичность – ситуация, при которой часть стенки микроскопическихсосудов представлена не эндотелиоцитами, а опухолевыми клетками [ Folberg, 2000 , Chang, 2000 ]. За счет такой мозаичности из опухоли массой примерно в 1 г за сутки вкровоток может попадать до миллиона опухолевых клеток [ Chang, 2000 ].

Все эти факторы прямо или косвенно увеличивают злокачественный потенциалопухоли и ее резистентность к проводимой терапии.

Повышенная проницаемостьопухолевых сосудов, большая плотность микрососудов и сосудистая мимикрия, содной стороны, позволяют опухоли получать достаточное количествопитательных веществ, несмотря на незрелость сосудистой сети, а с другой -облегчают процессы метастазирования.

Нарушенная архитектоника и структураопухолевых сосудов приводят к высокому градиенту давления в них, чтозатрудняет кровоток и доставку в опухоль лекарственных веществ.

Все эти факты делают процесс ангиогенеза и уже сформированные опухолевыесосуды привлекательной мишенью для противоопухолевой терапии.Потенциальными мишенями для антиангиогенной терапии могут быть вещества,стимулирующие развитие новых сосудов, рецепторы к ним, а также самиэндотелиальные клетки новообразованных сосудов.

Ссылки:

Источник: http://medbiol.ru/medbiol/canc_2010/000f3178.htm

Патофизиология опухолевого роста

2.2. Опухолевый ангиогенез: Рост и развитие неоплазм по кислородно-перекисному механизму

В подавляющем большинстве случаев опухоли у человека появляются «спонтанно», т.е. без видимых причин. Иногда на фоне полного здоровья этот диагноз ставят пациенту в результате случайного обследования.

Чаще опухоль дает о себе знать медленно, но неуклонно нарастающей симптоматикой — различной для опухолей разного происхождения и локализации.

Невозможно выявить в каждом отдельном случае, что явилось этиологической причиной заболевания.

По мере выяснения механизмов канцерогенеза становится все более очевидным, что, во-первых, возникновение опухоли — процесс многостадийный (причем каждый последующий «шаг» может быть спровоцирован разными факторами) и, во-вторых, что почти все канцерогены генотоксичны, т.е.

вызывают повреждения ДНК (давно бытует убеждение, что «рак — это болезнь генов»). Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е.

неспецифичны в отношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия растет, естественно, и вероятность того, что в одной из десятков триллионов клеток организма окажутся задетыми гены, управляющие делением клетки.

Поскольку и в окружающей, и во внутренней среде организма существует множество канцерогенов, то в большинстве случаев нельзя выявить конкретный этиологический фактор начала опухолевого роста.

Мнение о канцерогенных факторах как генотоксических агентах является наиболее распространенным и благодаря этому представление о химическом канцерогенезе многие предпочитают вирусной и физической теории возникновения злокачественного роста. Теперь ясно, что этиологических факторов много, тогда как патогенез (в принципиальном плане) — един и сводится к нарушению механизма регуляции клеточного деления на одном из его многочисленных этапов.

Вирусный канцерогенез

Вирусы, вызывающие опухоли у животных, подразделяют на ДНК-содержашие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса).

Этиологическая роль вирусов в возникновении опухолей человека весьма вероятна в случае лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содер-жаший вирус Эпштейна—Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-клеточного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1). В отношении некоторых других опухолей человека роль вирусов только предполагается.

Химический канцерогенез.

Впервые японские ученые Ямагива и Ишикава вызвали рак у кроликов с помощью каменноугольной смолы в 1915 г. В настоящее время известно около 20 химических канцерогенов, способных вызвать опухоли у человека, — промышленные. лекарственные, естественного происхождения.

Широко распространена в окружающей среде многочисленная группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Основным ее представителем является бенз(а)пирен, который образуется не только в результате производственной деятельности человека, но и представляет собой природный канцероген — он содержится в почве, выбросах вулканов. К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др.

В 100 сигаретах содержится 1,1 — 1,6 мкг бенз(а)тирена, а примесь мышьяка в 15 раз превышает его максимально допустимое количество.

В газовой фазе и твердых частицах табачного дыма находятся дибенз(а)антрапен и никель, канцерогенный для человека. У людей, выкуривающих 16— 25 сигарет в день, риск заболеть раком в 30 раз выше, чем у некурящих.

Считается, что у мужчин США в 85 — 90 % случаев заболевание раком легкого вызвано курением сигарет.

Канцерогенные нитрозосоединения вызывают опухоли у разных видов животных. Нитрозометил и нитрозоэтил мочевины, нитрозодиметиламины могут синтезироваться в организме из нитритов (нитратов) и вторичных аминов, содержащихся в пище. В толстой кишке при участии бактериальной флоры образуются вторичные амины, и, кроме того, нитраты переводятся в нитриты.

Большинство химических канцерогенов относят к проканцерогенам.

Они превращаются в истинные, конечные канцерогены только после метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими окемдазами), локализованными в эндоплазматическом ретикулуме и частично в ядре клетки.

Полициклические ароматические углеводороды типа бенз(а)пирена или диметил -бенз(а)антрацена становятся конечными канцерогенами, превращаясь в эпоксиды. Некоторые про канцерогены становятся конечными в результате спонтанных реакций.

Меньшую группу составляют прямые канцерогены, например, нитрозамины, р-пропионлактон, диметил-карбамилхлорид; они действуют как таковые, не подвергаясь метаболической модификации.

Все химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК, ковалентно присоединяясь к ней, они образуют многочисленные аддукты, индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Трансплацентарный канцерогенез

Механизм этого концерогенеза состоит в том, что у детенышей экспериментальных животных спустя несколько месяцев после рождения появляются опухоли в результате действия в период их внутриутробного развития малых (безвредных для матери) доз химических канцерогенов.

Эффект достигается и в том случае, когда канцероген попадает в эмбрион непосредственно, не будучи модифицированным тканевыми ферментами матери. У таких детенышей возникают опухоли различных локализаций, в том числе в головном мозге.

Нервная система зародыша крысы в десятки раз чувствительнее к канцерогену, чем у взрослого животного.

Человек также должен считаться с этим явлением. Обнаружены случаи возникновения светлоклеточного рака влагалища у девочек и девушек, чьи матери во время беременности принимали диэтилстилбэстрол. В странах Западной Европы повышается частота онкологических заболеваний подростков (лейкозы, опухоли нервной системы, почек). Умножаются случаи смерти от этих видов рака среди детей моложе 15 лет.

Радиационный канцерогенез.

Канцерогенное действие ионизирующего излучения обнаружено в 1902 г., т.е. вскоре после открытия рентгеновских лучен и естественной радиоактивности. Радиацией можно индуцировать опухоли практически всех органов, чаше всего кожи и костей, лейкозы, а также железистой ткани.

Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирующими излучениями, зависят от проникающей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внутреннее), органотропности радионуклидов и т.д.

Ультрафиолетовое излучение

Длительное воздействие ультрафиолетового излучения вызывает меланомы на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлой кожей.

Характерные свойства опухолей

Злокачественные опухоли характеризуются катаплазией, метаплазией, дисплазией, инвазивным и деструктивным ростом метастаз.

Катаплазия (анаплазия). Термин обозначает снижение уровня дифференцировки, появление слабодифференцированных или недифференцированных клеток, похожих на эмбриональные. Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецнфические признаки. Этот процесс протекает хаотично и нередко приводит к образованию атипичных клеток, не имеющих аналогов в нормальных тканях.

Метаплазия (от лат. metaplasis — преображение). Это стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клетки соединительной ткани начинают образовывать кость в неподходящем месте).

Дисплазия (от лат. dys — нарушение, расстройство и plasis — форма, образование). Данный термин обозначает нарушение в опухолевом очаге характерной для данной ткани структуры, ее атипию (по строению, расположению и взаимоотношениям клеточных элементов опухоль резко отличается от исходной нормальной ткани).

Инвазивный и деструктивный рост, метастазирование

Опухоли растут, инфильтрируя (прорастая) окружающие ткани и вызывая их деструкцию. Они часто дают метастазы (вторичные очаги в отдаленных тканях и органах), что во многих случаях означает финальную стадию процесса.

Входе метасгазирования отбирается и выживает небольшая субпопуляция клеток, предсуществующих в «родительской» опухоли. Способность к метастазированию зависит как от свойств самих опухолевых клеток, так и от условий внутренней среды организма. Отбор опухолевых клеток для метастазирования является многоэтапным процессом, который схематически можно представить следующим образом:

первичный очаг → новообразование сосудов → прорастание в сосуды (лимфатические, капиллярные, венозные) → образование эмболов (многоклеточных агрегатов, включающих лимфоциты и тромбоциты) → транспорт в отдаленные ткани и органы → задержка в капиллярах → прикрепление → экстравазация (выход из сосудов) → адаптация к микроокружению → пролиферация →  формирование метастаза.

В росте опухоли и ее метастазов важную роль играет ангиогенез. От холидиаметром 1—2 мм могут питаться посредством диффузии, а увеличение их размеров возможно только при адекватном кровоснабжении. Благодаря продукции факторов ангиогенеза в опухолевый очаг мигрируют эндотелиальные клетки из прилегающей соединительной ткани.

Эти клетки размножаются, что обусловливает врастание сосудов. Активность ангиогенеза в опухоли определяется соотношением активаторов (ангиогенин. фактор роста тромбоцитов, трансформирующие ростовые факторы а и β, фактор некроза опухолей, простагландины Е1 и Е2. интерлейкин-8 и др.

) и ингибиторов (ангиостатин, ингибитор хрящевой ткани, гепариназа, интерфероны α и β, тромбоспондин, тканевый ингибитор металлопротеиназ и др.).

Преобладание ингибиторов ангиогенеза нарушает питание опухоли и приостанавливает ее рост, переводя в «дремлющее» состояние. В центре опухоли при этом часто обнаруживают участки некроза. И, наоборот, при улучшении кровоснабжения оставшиеся в живых раковые клетки могут дать начало рецидиву опухоли даже спустя несколько лет после удаления основного очага.

В крови онкологических больных, не имеющих метастазов, часто обнаруживают циркулирующие опухолевые клетки, которые разрушаются естественными киллерами и макрофагами. Выживает менее 0,05 % клеток благодаря их естественному отбору на устойчивость к природным «киллерам».

Сохранившие жизнеспособность клетки задерживаются в узких сосудах того органа, к которому они имеют тропность (многие опухоли проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани, например.

, аденокарцинома молочной железы метастазирует в кости и головной мозг, а нейробластома — в печень и надпочечники).

Взаимоотношения опухоли и организма

Организм является для опухоли внешней средой, с одной стороны, создающей необходимые условия для ее существования и роста, а с другой противодействующей ее развитию.

Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрессии» со стороны опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма).

Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.

Иммунная защита

Образовавшийся в организме клон трансформированных клеток дает начало злокачественной опухоли только при определенных условиях. Первым барьером для роста опухоли является система «естественной неспецифической резистентности», способная элиминировать небольшое число опухолевых клеток.

Она представлена естественными киллерами — крупными гранулярными тимуснезависимыми лимфоцитами, число которых составляет от 1 до 2,5% всей генерации периферических лимфоцитов. Они активируются интерфероном, могут лизировать не только опухолевые, но и нормальные поврежденные клетки.

Определенной противоопухолевой активностью обладают макрофаги, благодаря генерации кислородных радикалов и пероксида водорода.

Устойчивость опухолевых клеток к факторам естественной резистентности зависит от их способности продуцировать факторы, подавляющие эту систему (простагландины Е), и их устойчивости к Н2О2.

Специфический противоопухолевый иммунитет формируется на поздних стадиях опухолевого роста и мало активен. Это обусловлено, как правило, слабой антигенностью опухолей. Редкие случаи регрессии злокачественных опухолей (меланомы, нейробластомы у детей) указывают, однако, на принципиальную возможность успешной борьбы организма с уже сформировавшейся неоплазмой.

Системное действие опухоли на организм

Прогрессирующий опухолевый процесс в конечном счете приводит организм к гибели вследствие различных причин. Часто возникают тромбоэмболии или кровотечения, поражения жизненно важного органа (головного мозга), резко нарушается гормональный баланс при опухолях эндокринных желез, секретирующих биологически активные вещества.

Как правило, на начальных этапах развития опухоль слабо себя проявляет, что затрудняет ее раннюю диагностику.

Опухоль как «ловушка» питательных веществ

Интенсивный рост опухоли требует ее пластического и энергетического обеспечения, что достигается особенностями изоферментного спектра, который обеспечивает накопление и усвоение опухолевыми клетками различных питательных веществ, вызывая в организме состояние их дефицита (аминокислот, глюкозы, витаминов и др.).

Опухоль извлекает азотистые вещества не только из пищи, но и из продуктов распада тканевых белков: мышечной, лимфатической и других, что характеризует паразитирование опухоли, т.е. увеличение ее массы за счет уменьшения массы тела.

В целом этот механизм отражает общее катаболическое действие веществ, продуцируемых опухолевой тканью.

Опухоль называют «ловушкой» глюкозы, которую она использует для синтеза белков и нуклеиновых кислот. В результате создается дефицит глюкозы в организме. Гипогликемия вызывает включение механизмов компенсации — гликонеогенез, т.е. образование глюкозы из белков и жиров.

Гликонеогенез инициируется глюкокортикоидами, которые восполняют запасы глюкозы за счет распада тканевых белков, в том числе лимфоидной ткани, что вместе с другими факторами ослабляет иммунитет.

К тому же опухоль усваивает большое количество витаминов и других жизненно важных веществ.

Опухоль как источник биологически активных соединений

Опухолевая ткань, создавая, с одной стороны, дефицит определенных соединений, способна, с другой стороны, продуцировать разнообразные биологически активные вещества, не свойственные нормальному организму, изменяющие обмен веществ и оказывающие токсический эффект.

К ним относятся продукты распада опухоли, которые образуются, прежде всего, вследствие некроза центральной ее части из-за недостаточной васкуляризации. Продукты распада вызывают системную неспецифическую реакцию, заключающуюся в обшей интоксикации, лихорадке, одышке и др.

Специфическое воздействие секретируемых опухолью веществ связано с различными ростовыми и ангиогенными факторами. Они способствуют размножению клеток отдаленных от опухоли тканей, если на клетках есть соответствующие рецепторы.

Некоторые злокачественные опухоли секретируют также несвойственные данной ткани «эктопические» гормоны, вызывающие общий дистантный эффект. Например, ткань рака легкого нередко секретирует адренокортикотропный гормон или инсулин, глюкагон, а ткань рака молочной железы — гормон, имеющий сходство с секретом околощитовидной железы.

Наибольшее воздействие на организм оказывают гормоны, секретируемые опухолями эндокринных желез.

Раковая кахексия (общее истощение организма)

Такое состояние развивается обычно в терминальном периоде опухолевой болезни. Кахексия обусловлена усиленным распадом белков скелетных мышц, частично миокарда, а также истощением жировых депо.

Сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений.

Причиной кахексии являются повышенный (иногда на 20 — 50 %) расход энергии вследствие гормонального дисбаланса (преобладание катаболических гормонов) и общая интоксикация.

В сыворотке крови больных, страдающих хроническими заболеваниями и злокачественными новообразованиями. нередко обнаруживают кахектин — цитотоксический полипептидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor, фактор некроза опухолей), секретируемый макрофагами.

Системное действие TNF связано с тем, что все клетки организма обладают рецепторами к этому фактору, при высокой концентрации которого развиваются различные эффекты: шоковое состояние, падение кровяного давления, расстройства липидного и углеводного обмена, метаболический ацидоз, анорексия, кахексия, активация нейтрофилов, вплоть до гибели организма.

Фактор некроза опухоли вызывает аналогичные эффекты и при других неопухолевых хронических заболеваниях, сопровождающихся интоксикацией.

Биохимические показатели

Опухоль вызывает значительные нарушения обмена веществ в организме больного, что проявляется в изменении соответствующих биохимических показателей. Это имеет диагностическое и прогностическое значение и позволяет в ряде случаев судить о локализации, степени распространения опухоли, функциональном состоянии жизненно важных органов.

Для оценки синтетической функции печени определяют: общий белок, альбумин, билирубин, активность аланиновой трансаминазы; функции почек — азотистые вещества; состояние костной ткани и минерального обмена.

Опухолевые маркеры

Это соединения, обнаруживаемые в биологических жидкостях онкологических больных и синтезируемые либо собственно раковыми клетками, либо клетками нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли.

Маркерами опухоли могут быть ферменты, гормоны, антигены (внутриклеточные или ассоциированные с поверхностными мембранами) и метаболиты.

Концентрация маркеров в среде часто коррелирует с массой опухоли и ее пролиферативной активностью.

Появление маркеров обусловлено особенностями метаболизма раковой клетки. Так, опухоль может утратить некоторые изоферменты, присутствующие в гомологичных нормальных тканях, и, напротив, продуцировать изоформы, характерные для данной ткани только в период ее эмбрионального развития.

В опухоли могут меняться активность лизосомальных и мембраносвязанных ферментов, синтезироваться эктопические изоэнзимы и гормоны.

Необходимо, однако, подчеркнуть, что ни в трансформированных клетках, ни в биологических жидкостях онкологических больных не обнаружены такие соединения, которые были бы характерны только для опухоли и не обнаруживались бы в нормальных тканях на тех или иных стадиях их развития.

Современные методы позволяют выявить опухолевые маркеры в столь малых (фетамолярных, М) концентрациях, что это дает возможность в ряде случаев следить за ходом заболевания и эффективностью лечения.

Опухолевые маркеры можно подразделить на две основные группы: продуцируемые самой опухолью и ассоциированные с опухолью (их появление в последнем случае обусловлено опухолевым процессом независимо от того, какой тканью они продуцируются).

Среди маркеров, продуцируемых опухолью — альфа-фетопротеин, его содержание в сыворотке крови повышается при гепатоцеллюлярном раке; раково-эмбриональный антиген у больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы и легкого; тканевый полипептидный антиген при раке мочевого пузыря, предстательной железы и почек; хорионический гонадотропин (при опухолях трофобласта).

Маркеры, ассоциированные с опухолью, — это белки острой фазы воспаления (церулоплазмин, гаптоглобин, α2-глобулины, С-реактивный белок), некоторые ферменты, иммунные комплексы. этих белков неспецифически повышается в ответ на другие патологические процессы (воспаление, травмы и др.).

При различных онкологических заболеваниях отмечено повышение активности сывороточных ферментов — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креатинкиназы, которые поддерживают оптимальные концентрации АТФ и АДФ в клетке. Повышение активности креатинкиназы отмечается чаще всего у больных с опухолями желудочно-кишечного тракта.

, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Источник: https://auno.kz/patofiziologiya-tom-2/196-patofiziologiya-opuxolevogo-rosta.html/2

Medic-studio
Добавить комментарий