3. Антидоты, основанные на принципах физиологического

Антидоты с химическим антагонизмом

3. Антидоты, основанные на принципах физиологического

АНТИДОТЫ.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ

ПОМОЩИ ОТРАВЛЕННЫМ

Антидот – лекарство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта.

В основе предупреждения или устранения токсического эффекта лежат антагонистические отношения между антидотом и токсикантом.

Механизмы антагонистических отношений(между антидотом и токсикантом:

1) химический;

2) биохимический;

3) физиологический;

4) основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотиков.

В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы токсикантов. Классификация – в соответствии с механизмом антагонистических отношений.

Антидоты с химическим антагонизмом.

=токсиканты – тяжелые металлы, цианиды, сульфиды, гликозиды, ФОС, паракват, токсины;

= антидоты – ЭДТА, унитиол, ЭДТА, азотистокислый амилнитрит, диэтиламинофенол.

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется:

• химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта.

• образование малотоксичного комплекса;

• высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;

• ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его «вымывания» из депо.

К числу таких антидотов относятся глюконат кальция (антидот к фторидам), гидоксикобаламин (антидот к цианидам), большая группа хелатирующих агентов.

Хелатирующие агенты: применяются при отравлениях тяжелыми металлами. Механизм:

1) образуют водорастворимые и малотоксичные комплексы;

2) мобилизуют и ускоряют элиминацию токсиканта через почки.

По химическому строению:

1) производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацин и т. д.);

2) дитиолы (БАЛ, унитиол; 2,3димеркаптосукцинат);

З) монотиолы (д-пенициламин, N-ацетилпенициламин);

4) разные (десфериоксамин, прусская синь).

2. Антидоты с биохимическим антагонизмом.Вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.

Примеры: 1) кислород – при отравлении оксидом углерода; 2) реакгиваторы и обратимые ингибиторы холинэстеразы – при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфатом, гидразином и его производными

3. Антидоты с физиологическим антагонизмом. Нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов. В химические реакции с токсикантом не вступают.

Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах. Это проявляется либо перевозбуждением, либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением иди подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала.

Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. При этом выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары «токсикант – антидот» колеблется в широких пределах — от очень значительной до минимальной. Антагонизм никогда не бывает полным. Причины:

• гетерогенность синаптических рецепторов, на которые воздействуют токсикант и противоядие;

• неодинаковое сродство и внутренняя активность в отношении различных субпопуляций рецепторов;

различия в доступности синапсов (центральных и периферических) для токсикантов и противоядий;

особенности токсикокинетики веществ.

Перечень физиологических антагонистов:

1. Атропин и другие холинолитики — при отравлениях: 1) фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.); 2) карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);

2. Галантамин, пиридостигмин, аминостигмин – при отравлениях ядами с холинолитической активностью: атропин, скополамин, ВZ, диатран.

3. Бензодиазепины, барбитураты – при интоксикациях ГАМК-литиками ( бикукулин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин).

4. Флюмазенид – при интоксикациях бензодиазепинами.

5. Налоксон – антидот наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, клонитазен).

4. Модификаторы метаболизма.1)препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты; 2) ускоряют биодетоксикацию вещества. Классификация:

Группа А – ускоряющие детоксикацию.

1) натрия тиосульфат – антидот к цианидам;

2) бензонал – для профилактики действия ФОС;

3) ацетилцистеин – лечебный антидот к дихлорэтану и другим хлорированным углеводородам;

Группа Б – ингибиторы метаболизма.

1) этиловый спирт, 4-метилпиразол – антидоты метанола, этиленгликоля.

Применение противоядий.Только высококвалифицированными специалистами с большим опытом использования данного конкретного антидота. Наиболее частая ошибка – попытка усилить их эффективость повышением вводямой дозы.

1. Амилнитрит. Ампулы по 0,5 мл в ватно-марлевой обертке. Раздавить ампулу, заложить ее под шлем-маску противогаза и сделать 1—2 глубоких вдоха. При необходимости может быть применен повторно. Отравление цианидами

2. Аминостигмин. Ампулы по 1 мл 0,1% раствора. Содержимое одной амлулы ввести подкожно, внутримышечно или внутривенно. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений М-холинолмтмками

3. Антициан. Ампулы по 1 ил 20% раствора, внутримышечно, повторное введение в дозе 1 ил возможно не ранее чем через 30 мин. Для внутреннего введения содержимое одной амлулы разводят 10 мл 25—40% раствора глюкозы или 0 85% физ. раствора и вводят со скоростью 3 мл/мин. Отравление цианидами

4. Атропина сульфат. Ампулы по 1 0 мл 0 1% раствора внутривенно или внутримышечно. При интоксикациях ФОС. Первоначальная доза 2—8 мг, затем по 2 мг через каждые 15 мин до явлений переатропинизации. Отравление ФОС, карбаматами

5. Дефероксамин (десферал). Ампулы, содержащие 0,5 г сухого препарата. Вводят обычно внутримышечно в виде 10% раствора, для чего содержимое 1 ампулы (0,5 г) растворяют в 5 мл стерильной воды для иньекций. Внутривенно вводят только капельно из расчета не более 15 мг/кг в час при тяжелом отравлении железом. Для связывания железа, еще не всосавшегося из

желудочно-кишечечго тракта, дают внутрь 5—10 г препарата, растворенного в питьевой воде.

6. Дипироксим. Ампулы по 1,0 мл 15% раствора, внутримышечно, внутривенно. Отравление ФОС

7. Дикобальтовая соль ЭДТА. Ампулы по 20 ил 1,5% раствора в/в капельно. Отравление цианидами.

8. Димеркапрол (БАЛ). Амлулы по З ил 10% раствора. Вводить 3 каждые 4 ч. внутримышечно в течение 2 дней. Отравления мышьяком , свинцом, ртутью.

9. Метиленовый синий. Ампулы по 20 мл или флаконы по 50-100 мл раствора в 25% растворе глюкозы. В/в медленно. Отравление цианидами, анилином, нитритами.

10. Налоксон. Ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора. Начальная доза 1-2 мг в/в, в/м, п/к. Повторно при рецидивах проявлений отравлений наркотическими анальгетиками.

11. Натрия нитрит. Ампулы по 10—20 л 2% раствора, в/в кап. Отравление цианидами.

12. Натриятиосульфат. Ампулы по 10—20 мл 30% раствора, внутривенно. Отравления цианидами, соединениями ртути, мышьяка, метгемоглобинообразователями.

13. Пенициламин. Капсулы по 125 мг, таблетки по 250 мг. Принимать внутрь перед едой по 250 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Интоксикации свинцом, мышьяком.

14. Пиридоксин гидрохлорид. Ампулы по 3-5 мл 5% раствора, внутримышечно, внутривенно при интокскиациях гидразином.

15. Прапидоксим. Ампулы по 50 мл 1% раствора, вводить в/в кап. Отравление ФОС

16. Тетацин-кальций. Ампулы по 20 мл 10% раствора. Содержимое одной амлулы вводят в/в кап. В 5% растворе глюкозы или физ. растворе. Повторное введение возможно не ранее чем через З ч. Вводят ежедневно в течение 3—4 дней с последующим перерывом 3—4 дня. Курс лечения — 1 месяц. Отравления ртутью, мышьяком, свинцом.

17. Унитиол. Ампулы по 5 мл 5% раствора, в/м, по 1 мг на 10 кг массы. Каждые 4 ч. первые 2 дня каждые б чЕю( 7 дней. Отравления мышьяком, йъю, люизитом –

18. Физостигмин. Ампулы по 1 мл 0,1% раствора. П/к, в/в или в/м по целой ампуле. Повторно при рецидивах проявлений отравлений М-холинолитическими препаратами

19. Флюмазенил. Ампулы по 0,5 мг в 5 мл. Начальная доза 0,2 мг внутривенно. Дозу повторяют до восстановления сознания (максимальная суммарная доза —3 мг). Отравления бензодиазепинами.

Не вводить пациентам с судорожным синдромом и при пере трициклических антидепрессантов.

20. Этанол. Начальная доза рассчитывается на достижение уровня этанола в крови не менее 100 мг/100 мл (42 гр на70 кг) — в виде 30% раствора внутрь по 50—100 мл. Отравления метанолом, этиленгликолем.

Дата добавления: 2016-01-07; просмотров: 1561; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

ПОСМОТРЕТЬ ЁЩЕ:

Источник: https://helpiks.org/6-43734.html

Занятие 3. Основные принципы детоксикационной терапии. Химическая природа антидотов

3. Антидоты, основанные на принципах физиологического

Занятие 3

Основные принципы детоксикационной терапии. Химическая природа антидотов

Структура занятия:

I. Входной тест.

II. Лабораторно-практическое занятие «Изучение механизмов действия антидотов различной химической природы».

Целевые задачи:

–  изучить известные классификации антидотов;

–  познакомиться с основными принципами и методами детоксикации организма при острых отравлениях;

–  экспериментально показать различие в эффективности различных антидотов адсорбционной и химической природы. Подтвердить результаты справочными данными (энергия химической связи в системе яд–антидот, константы равновесий для процессов детоксикации).

Краткое теоретическое введение

В токсикогенном периоде острых отравлений в крови содержится токсическая концентрация яда. При этом наблюдаются специфические симптомы отравления, определяющиеся избирательной токсичностью яда и природой рецепторов-мишеней.

Например, фосфорорганические пестициды, ингибирующие холинэстеразу и возбуждающие М – и Н-холинорецепторы, вызывают мускарино – и никотиноподобную симптоматику: потливость, саливацию, бронхоспазм, миоз.

Кроме того, в токсикогенной фазе наблюдаются курареподобная симптоматика (периферические парезы) и интоксикационные психозы.

После очищения организма от фосфорорганических соединений в соматогенной фазе развиваются синдромы, связанные с токсическим поражением определенных органов и систем организма: острая почечная/печеночная недостаточность, пневмония, энцефалопатия, вторичный иммунодефицит.

При остром отравлении проводят клиническую, лабораторную и патоморфологическую (в случае смертельных отравлений) диагностику.

При клиническойдиагностике анализируется «история» отравления: собираются данные анамнеза, анализируется клиническая картина отравления.

Направление последующих лабораторных исследований базируется на первичном клиническом диагнозе отравления, например отравление этанолом, барбитуратами, фенотиазинами, бензодиазепинами, фосфорорганическими соединениями.

Лабораторная диагностика включает специфическиетоксикологические исследования (направленный анализ), необходимые для быстрого (экстренного) обнаружения токсичного вещества в биожидкостях организма, крови и моче. Как правило, при этом используют хроматографические и спектрофотометрические экспресс-методики.

Кроме того, проводят биохимические исследования, позволяющие оценить активность ферментов (холинэстеразы при отравлении фосфорорганическими пестицидами), обнаружить метгемоглобинемию (отравление нитритами), карбоксигемоглобинемию (отравление угарным газом).

Важное значение имеют данные биохимических показателей крови (креатинин, мочевина, билирубин, ферменты, электролиты), отражающих степень поражения печени и почек.

На основании клинических подходов и токсикометрических характеристик яда степень отравления характеризуется следующим образом. Начальная клиническая симптоматика с благоприятным прогнозом наблюдается при пороговой концентрации яда в крови.

При критическом содержании яда необходимы неотложные детоксикационные и иные лечебные мероприятия.

При смертельных дозах компенсаторные возможности организма истощены, и состояние больного в значительной степени зависит от индивидуальной резистентности к яду.

Лечение острых отравлений включает: стимуляцию естественной детоксикации, искусственную детоксикацию, специфическую (антидотную) и симптоматическую терапию.

Естественная детоксикация (восстановление химического гомеостаза) обеспечивается функционированием нескольких детоксикационных систем организма: крови, печени, экскреторных органов (ЖКТ, легкие, почки).

Иммунная система обеспечивает детоксикацию при отравлении высокомолекулярными соединениями, которые связываются с иммуноглобулинами (взаимодействие антиген–антитело). Белки крови, например альбумин, являются депо для токсикантов органической и неорганической природы.

В печени токсиканты подвергаются биотрансформации, сопровождающейся снижением липофильности соединений и повышением их экскреции почками.

При пероральных отравлениях необходимо экстренное очищение ЖКТ от яда. Для этого используют рвотные средства, например апоморфин и ипекакуану. В ранние сроки отравления (1–2 ч) применяют простое и зондовое промывание желудка.

При более позднем лечении для очищения от яда тонкого кишечника используют различные слабительные средства (растительные, солевые, масляные) и более действенные средства, увеличивающие перистальтику кишечника, прозерин, натрия хлорид, гипертонический раствор глюкозы, инсулин (внутривенно, растворы в требуемых дозировках) или серотонина адипинат.

Делают также промывание кишечника (зондовый лаваж, клизма). Одновременно вводятся энтеросорбенты.

Метод форсированного диуреза применяют при острых отравлениях водорастворимыми ядами. Сначала с учетом гиповолемического состояния больного проводят инфузионную терапию (физиологический раствор, гипертонический раствор глюкозы, а также для нейтрализации повышенной кислотности – раствор водородкарбоната натрия).

На следующем этапе струйно вводят осмотические (мочевина, маннитол) и/или салуретические (лазикс, фуросемид) диуретики. Далее вводят растворы электролитов (калия и натрия хлориды) в объеме, соответствующем диурезу. Форсированный диурез противопоказан при острой сердечно-сосудистой недостаточности и нарушениях функции почек.

При тяжелых формах отравлений применяют методы искусственной детоксикации: гемосорбцию (перфузия крови через сорбенты в течение 1–2 ч, высокомолекулярные гидрофобные соединения), гемодиализ (в течение 6–12 ч, аппарат «искусственная почка», гидрофильные низкомолекулярные яды – барбитураты, карбофос, метанол, салицилаты), перитонеальныйдиализ (удаление токсикантов из жировых депо – хлорированные углеводороды). Применяют также аферетические методы заместительной детоксикации: гемоферез, плазмоферез. При необходимости для быстрой коррекции гемореологиии гемодинамики крови применяют магнитную, ультрафиолетовую и лазерную физиогемотерапию.

Специфическая (антидотная) терапия эффективна только в раннем токсикогенном периоде и применяется после идентификации яда в клинико-лабораторных испытаниях. Это связано с высокой специфичностью используемых антидотов.

Биохимические антидоты изменяют биотрансформацию яда (при отравлении инсулином в качестве антидота применяют глюкозу, при отравлении метанолом или этиленгликолем антидотом служит этанол).

Фармакологические антидоты – это фармакологические антагонисты яда (отравление холиномиметиком пилокарпином – холинолитик атропин, при отравлении опиоидными анальгетиками – налоксон, при отравлении бензодиазепинами – анексат).

Симптоматическую фармакотерапию применяют для лечения основных патологических синдромов при острых отравлениях – экзотоксического шока и первичного кардиотоксического эффекта.

I. Примеры вопросов входного теста

Выберите один или несколько правильных ответов

1. Неотложная помощь при острых отравлениях включает:

a) методы активной детоксикации;

b) специфическую антидототерапию;

c) симптоматическую терапию;

d) физиотерапевтические процедуры;

e) использование гомеопатических лекарственных средств.

2. При форсированном диурезе используют:

a) глюкозу;

b) апоморфин;

c) лазикс;

d) мочевину;

e) маннитол;

f) кальция хлорид.

3. Выберите антидоты:

a) бемегрид;

b) тетацин-кальций;

c) раствор натрия хлорида гипертонический;

d) унитиол;

e) натрия водородкарбонат.

4. К методам активной детоксикации относятся:

a) промывание желудка через зонд;

b) введение литических смесей;

c) гемодиализ;

d) гемосорбция;

e) перитонеальный диализ;

f) форсированный диурез;

g) лапароэктомия;

h) искусственная вентиляция лёгких.

5. К симптоматической терапии относятся:

a) промывание желудка через зонд;

b) введение литических смесей;

c) гемодиализ;

d) гемосорбция;

e) трансфузия питательных смесей;

f) введение сердечно-сосудистых средств;

g) введение витаминов.

6. Перечислите антидоты при отравлении метанолом/ барбитуратами/ парацетамолом/соединениями свинца/ соединениями ртути. Обоснуйте свой выбор.

7. К рвотным средствам относятся:

a) концентрированный раствор пищевой соли;

b) изотонический раствор натрия хлорида;

c) порошок горчицы;

d) сироп корня ипекакуаны;

e) гипертонический раствор кальция хлорида;

f) раствор апоморфина;

g) сироп корня солодки,

8. Назначение рвотных средств противопоказано при отравлении:

a) керосином и бензином;

b) сильными кислотами и щелочами;

c) растительными алкалоидами;

d) фенолом и крезолом;

e) трициклическими антидепрессантами;

f) барбитуратами.

9. Найдите соответствия:

ТоксикантЖидкость для нейтрализации токсиканта при промывании желудка
1. йод2. серебра нитрат3. калия перманганат4. формалин5. бензин6. кислотыa) вазелиновое масло, затем вода с активированным углемb) изотонический раствор натрия хлоридаc) 1%-ный раствор мочевиныd) 1%-ный раствор аскорбата натрияe) 0,5%-ный раствор тиосульфата натрияf) 0,2%-ная раствор сульфата медиg) 2%-ная взвесь магния оксида

10. Соотнесите понятия:

Группа антидотовПримеры антидотов
1. антидоты, действие которых основано на физических процессах2. антидоты, действие которых основано на химической реакции с токсикантом3. антидоты, действие которых основано на образовании более активных соединений с высоким сродством к яду (проантидоты, антидоты-предшественники)4. антидоты, действие которых основано на конкурентном взаимодействии с рецептором-мишенью (фармакологические антидоты)5. антидоты, действие которых основано на вмешательстве в метаболизм яда6. антидоты, действие которых основано на иммунных процессах (иммунные антидоты)a) метиленовый синийb) антитела к дигоксинуc) активированный угольd) этанолe) ацетилцистеинf) нитрит натрияg) натрия гидрокарбонатh) унитиолi) пиридоксин (витамин В6)j) D-пенициламинk) бемегридl) налоксон

II. Лабораторно-практическое занятие «Изучение механизмов действия антидотов различной химической природы»

Целевые задачи:

провести сравнительный анализ адсорбционной способности антидотов-адсорбентов (активированный уголь, полифепан);

обсудить механизмы взаимодействия антидотов-хелатообразователей с ионами тяжёлых металлов (унитиол, ЭДТА).

Задание 3.1. Сравнительный анализ адсорбционной способности антидотов-адсорбентов (активированный уголь, полифепан)

1-й вариант

Приготовьте 1,5∙10-3%-ный раствор метиленового синего (модель ксенобиотика) и измерьте его светопоглощение (абсорбцию) (А0) на фотоэлектроколориметре при длине волны λ = 665 нм (толщина кюветы 1 см).

Активированный уголь и полифепан разотрите в ступке. Точные навески полученных порошков (около 0,1 г) поместите в цилиндры с притёртой пробкой объёмом 50 мл и добавьте по 15 мл раствора метиленового синего.

Смеси энергично взбалтывайте в течение 5 мин, оставьте на 0,5 ч, после чего отфильтруйте. Фильтраты поместите в кюветы толщиной 1 см и измерьте поглощение света (А1 и А2) при той же длине волны (λ = 665 нм).

Рассчитайте коэффициенты абсорбции как отношение поглощений А0/А1 и А0/А2. .

Испытания проводят для двух антидотов и сравнивают коэффициенты адсорбции. Результаты заносят в табл. 3.1.

Таблица 3.1.

Сравнение коэффициентов адсорбции метиленового синего активированным углем и полифепаном фотоколориметрическим методом

Характеристика измеряемой пробыА 665Коэффициент адсорбции,k адсВывод об адсорбционной активности антидотов
Исходный раствор метиленового синего
Раствор после обработки активированным углемА0/А1 =
Раствор после обработки полифепаномА0/А2 =

2-й вариант

Приготовьте 7,5•10-3%-ный водный раствор метиленового синего (проба № 1). Кювету фотоколориметра (l =1 см) заполните раствором и измерьте светопоглощение (А0) при длине волны λ=665 нм. В 4 конические колбы на 100 мл налейте по 10 мл раствора (пробы № 2–5).

Колбы установите на магнитные мешалки, включить их, обеспечивая одинаковую скорость перемешивания. В момент включения секундомера в каждую колбу высыпите заранее приготовленные навески (по 0,02 г) активированного угля. Через 5 мин пробу № 2 отфильтруйте через складчатый фильтр и определите поглощение А1.

Также поступите с другими растворами (пробы №3–5), измерив их поглощения (А3, А4, А5) через 7, 10 и 12 мин соответственно.

Результаты занесите в табл. 3.2. Аналогичный опыт проводят с полифепаном.

Таблица 3.2.

Кинетика связывания метиленового синего активированным углем/полифепаном

№ пробыВремя от момента введения адсорбента (антидота)Значение А665Lg А665
10
25
37
410
512

Постройте кинетические кривые А=F(t) в арифметических (t–A) и полулогарифмических (lgA–t) координатах. По наклону полученных прямых определте константы скорости связывания токсиканта (метиленового синего) с антидотом-адсорбентом. Сделайте вывод об эффективности антидотов.

Задание 3.2. Изучение механизмов взаимодействия антидотов-хелатообразователей (унитиол, ЭДТА) с тяжёлыми металлами (Pb2+, Cd2+, Cu2+, Zn2+)

В штатив поместите 8 пробирок (2 ряда по 4 пробирки).

В пробирки ближнего и дальнего ряда налейте по 1 мл 0,01 моль/л растворов нитратов: Pb(NO3)2, Сu(NO3)2, Cd(NO3)2, Zn(NO3)2.

Во все пробирки добавьте несколько капель 1ммоль/л раствора натрия гидроксида (так, чтобы не растворились осадки амфотерных гидроксидов цинка и кадмия).

Далее в ближний ряд пробирок добавьте 1 каплю 0,1 моль/л раствора ЭДТА, а в дальний ряд – 1 каплю 0,1 моль/л раствора унитиола (димеркаптопропансульфоната). Отметьте наблюдаемые изменения в табл. 3.3.

Таблица 3.3.

Результаты наблюдений взаимодействия ионов токсичных элементов с антидотами

РеагентНаблюдения
Pb2+Cu2+Cd2+Zn2+
1ммоль/л раствор NaOH
0,1 моль/л р-р ЭДТА
0,1 моль/л р-р унитиола

Сделайте выводы о механизмах взаимодействия и прочности связывания отдельных ионов антидотами-хелатообразователями.

Напишите реакции образования хелатных комплексов антидотов с металлами и сравните значения значений констант произведения растворимости (Кпр) гидроксидов и сульфидов металлов. Приведите значения констант устойчивости комплексов ЭДТА с разными ионами; сделайте вывод о прочности связывания.

Литература:

1. Материалы лекций.

2. Токсикологическая химия: Учебник для вузов / Под ред. . – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – С.38–49.

3. Лужников токсикология – М.:Медицина, 1999. – 413 с.

4. Essentials of Toxicology / Ed. Curtis, D. Klaassen, Jonh B. Ws. – N. Y.:Medical Publishing Division, 2003. –535 p.

5. Лурье по аналитической химии – М.:Химия, 1979. – 480 с.

Источник: https://pandia.ru/text/80/144/12245.php

Антидотная терапия, характеристика современных антидотов

3. Антидоты, основанные на принципах физиологического

Противоядие или антидот (от греч. – даваемое против) – лекарственное средство, прекращающее или ослабляющее действие яда на организм.

Подробное изучение процессов токсикокинетики химических веществ в организме, путей их биохимических превращений и реализации токсического действия позволило в настоящее время более реально оценить возможности антидотной терапии и определить ее значение в различные периоды острых заболеваний химической этиологии.

1. Антидотная терапия сохраняет свою эффективность только в ранней, токсикогенной фазе острых отравлений, длительность которой различна и зависит от токсико-кинетических особенностей данного токсичного вещества.

Наибольшая продолжительность этой фазы и, следовательно, сроков антидотной терапии отмечается при отравлениях соединениями тяжелых металлов (8-12 сут.

), наименьшая – при воздействии на организм высокотоксичных и быстро метаболизируемых соединений, например цианидов, хлорированных углеводородов и др.

2. Антидотная терапия отличается высокой специфичностью и поэтому может быть использована только при условии достоверного клинико-лабораторного диагноза данного вида острой интоксикации. В противном случае, при ошибочном введении антидота в большей дозе, может проявиться его токсическое влияние на организм.

3. Эффективность антидотной терапии значительно снижена в терминальной стадии острых отравлений при развитии тяжелых нарушений системы кровообращения и газообмена, что требует одновременного проведения необходимых реанимационных мероприятий.

4. Антидотная терапия играет существенную роль в профилактике состояний необратимости при острых отравлениях, но не оказывает лечебного влияния при их развитии, особенно всоматогенной фазе этих заболеваний.

https://www.youtube.com/watch?v=mKxkltPvUi8

Среди многочисленных лекарственных средств, предложенных разными авторами в разное время в качестве специфических противоядий (антидотов) при острых отравлениях различными токсичными веществами, можно выделить 3 основные группы (табл. 20).

Таблица 20 – Некоторые механизмы действия лекарственных средств, применяемых при острых интоксикациях

Средства Некоторые механизмы действия Ожидаемый эффект
Этиотропные А. Химический антагонизм: – нейтрализация токсиканта   Б. Биохимический антагонизм: – вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом; – другие пути компенсации, нарушенного токсикантом количества и качества биосубстрата   В. Физиологический антагонизм: – нормализация функционального состояния субклеточных биосистем (синапсов, митохондрий, ядра клетки и др.)   Г. Модификация метаболизма токсиканта Ослабление или устранение всех проявлений интоксикации  
Патогенетические – модуляция активности процессов нервной и гуморальной регуляции; – устранение гипоксии; предотвращение пагубных последствий нарушений биоэнергетики; – нормализация водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния; – нормализация проницаемости гисто-гематических барьеров; – прерывание патохимических каскадов, приводящих к гибели клеток и др. Ослабление или устранение проявлений интоксикации, в основе которых лежит данный патогенетический феномен
Симптоматические – устранение боли, судорог, психомоторного возбуждения – нормализация дыхания, гемодинамики и др. Ослабление или устранения отдельного проявления интоксикации

Специфичность лекарств, в отношении действующих токсикантов убывает в ряду: этиотропное – патогенетическое – симптоматическое средство. В такой же последовательности убывает эффективность применяемых средств.

По сути, любой антидот – химическое вещество, предназначенное для введения до, в момент или после поступления токсиканта в организм, то есть коергист, обязательным свойством которого должен быть антагонизм к яду.

Антагонизм никогда не бывает абсолютным и его выраженность существенным образом зависит от последовательности введения веществ, их доз, времени между введениями. Очень часто антагонизм носит односторонний характер: одно из соединений ослабляет действие на организм другого, но не наоборот.

Так, обратимые ингибиторы холинэстеразы при профилактическом введении ослабляют действие фосфорорганических веществ, но фосфорорганические вещества не являются антагонистами обратимых ингибиторов.

В этой связи антидоты внедряются в практику после тщательного выбора оптимальных сроков и доз введения на основе глубокого изучения токсикокинетики ядов и механизмов их токсического действия.

Выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух химических веществ (рис. 33):

1. Химический;

2. Биохимический;

3. Физиологический;

4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.

Рис. 33 – Классификация антидотов

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно циркулирующего яда.

При прямом химическом взаимодействии антидоты непосредственно связываются с токсикантами. При этом возможны:

– химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;

– образование малотоксичного комплекса;

– высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;

– ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его «вымывания» из депо.

Некоторые вещества не вступают в химическое взаимодействие с токсикантом при введении в организм, но существенно расширяют ареал «немых» рецепторов для яда (т.н. «опосредованная химическая нейтрализация»).

Среди химических (токсикотропных) антидотов можно выделить:

а) противоядия, оказывающие влияние на физико-химическое состояние токсичного вещества в желудочно-кишечном тракте (химические противоядия контактного действия).

Многочисленные химические противоядия этой группы в настоящее время потеряли то практическое значение, которое имели раньше, в связи с изменением номенклатуры химических веществ, вызывающих отравления.

Кроме того, применение этих антидотов предполагает одновременное использование методов ускоренной эвакуации «связанных» ядов из желудка и кишечника при промывании через зонд.

б) противоядия, осуществляющие специфическое физико-химическое взаимодействие с токсичным веществом в гуморальной среде организма (химические противоядия парентерального действия).

К этим препаратам относятся тиоловые соединения (унитиол, мекаптид), применяемые для лечения острых отравлений соединениями тяжелых металлов и мышьяка, и хелеообразователи (соли ЭДТА, тетацин) для образования в организме нетоксичных соединений – хелатов с солями некоторых металлов (свинца, кобальта, кадмия и др.).

При развитии токсического процесса в организме взаимодействие токсиканта с молекулами (или молекулярными комплексами) – мишенями приводит к нарушению свойств молекул и утрате ими специфической физиологической активности.

Химические вещества, разрушающие связь «мишень-токсикант» и восстанавливающие тем самым физиологическую активность биологически значимых молекул (молекулярных комплексов) или препятствующие образованию подобной связи, могут использоваться в качестве антидотов.

Такие соединения относят к биохимическим (токсикокинетическим)антидотам.

Биохимический антагонизм лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными.

Фармакологические противоядия (симптоматические)обеспечивают лечебный эффект вследствие фармакологического антагонизма, действуя на те же функциональные системы организма, что и токсичные вещества.

В клинической токсикологии наиболее широко используется фармакологический антагонизм между атропином и ацетилхолином при отравлениях ФОВ, между прозерином и пахикарпином, хлоридом калия и сердечными гликозидами.

Их применение позволяет купировать многие опасные симптомы отравления перечисленными препаратами, но редко приводит к ликвидации всех симптомов интоксикации, так как указанный антагонизм обычно оказывается неполным.

Кроме того, препараты – фармакологические антагонисты в силу их конкретного действия должны применяться в достаточно больших дозах, превышающих концентрацию в организме данного токсичного вещества.

Следует отметить, что биохимические и фармакологические противоядия не изменяют физико-химического состояния токсического вещества и не вступают с ним ни в какое взаимодействие.

Тем не менее, специфический характер их патогенетического лечебного эффекта сближает их с группой химических противоядий, что обусловливает возможность применения в комплексе под названием «специфическая антидотная терапия».

Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.

Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах.

В конечном итоге, не смотря на особенности действия, это проявляется либо перевозбуждением либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала.

Вещества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментами.

В основе антидотного эффекта лежат: непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т.д.).

Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.

Используемые в практике оказания помощи отравленным противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков могут быть отнесены к одной из следующих групп:

А. Ускоряющие детоксикацию.

– тиосульфат натрия – применяется при отравлениях цианидами;

– бензанал и другие индукторы микросомальных ферментов – могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики поражения фосфорорганическими отравляющими веществами;

– ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона – используются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.

Б. Ингибиторы метаболизма.

– этиловый спирт, 4-метилпиразол – антидоты метанола, этиленгликоля.

Антитоксическая иммунотерапияполучила наибольшее распространение для лечения отравлений животными ядами при укусах змей и насекомых в виде антитоксической сыворотки (противозмеиная, противокаракуртовая и т.д.).

Общим недостатком антитоксической иммунотерапии является ее малая эффективность при позднем применении (через 3-4 ч после отравления) и возможность развития у больных анафилаксии.

Ниже, в табл. 21, приведены основные антидоты, наиболее часто применяемые при отравлениях.

Таблица 21 – Наиболее часто применяемые антидоты

Токсическое вещество, вызвавшее отравление Антидот, доза и способ введения
Антидепрессанты трициклические Физостигмин (эзерин), аминостигмин 0,1% р-р по 1,0 п/к
Метгемоглобинобразователи Метиленовый синий в/в 1-2 мг/кг до 50-100 мг, аскорбиновая кислота в/в 200 мг 600 мг/сут
Антикоагулянты непрямого действия Викасол, витамин К1 1% р-р по 1,0 в/м
Алкоголь Глюкоза в/в по потребности
Атропин Физостигмин (эзерин), аминостигмин 0,1% р-р по 1,0 п/к
Барий и его соли Магния сульфат 5-10 г внутрь
b-адреномиметики Анаприлин в/в 2,5 мг за 30 мин
b-блокаторы Глюкагон, изупрел, дофамин, адреналин в/в медленно 5-10 мг по потребности
Бензодиазепины Flumazenil (Anexate®) в/в 0,3 мг, затем 0,1 мг/мин
Бромиды Хлорид натрия в/в, перорально
Галоперидол Циклодол, кофеин, аминазин в/в, в/м, п/к
Гликозиды сердечные Калия хлорид, атропин, антидигоксин (антитела FAB) По потребности 80 мг антител на 1 мг гликозидов
Гепарин Протамин сульфат в/в медленно 1 мл на 1000 ЕД
Изониазид Пиридоксин (витамин В6) 1 г на 1 г изониазида
Инсулин, сахароснижающие сульфаниламиды Глюкоза, глюкагон по потребности в/в, в/м, п/к 1-2 мг
Препараты железа Десферал внутрь 5-10 г, в/м по 1-2 г каждые 3-12 ч
Кальция хлорид Натрия хлорид 0,9% р-р в/в капельно, магния сульфат в/м 25% р-р
Метанол, этиленгликоль Этиловый спирт, 4-метилпиразол (Fomepizole®) 1-2 г/кг в сутки 30-50 мг каждые 4-6 часов
Монооксид углерода, сероводород Кислород, ингаляции, ГБО, ацизол 6% р-ра 1 мл
Опиаты, морфин, кодеин, промедол Налоксона гидрохлорид в/в, в/м, п/к по 0,4 мг
Парацетамол, бледная поганка N-ацетилцистеин (Fluimucil®, ACC®Injekt) 140 мг/кг в/в
Синильная кислота, цианиды Натрия нитрит1% р-р-10,0 в/в, амилнитрит повторно ингаляции (2-3 ампулы)
Соединения тяжелых металлов, таллия и мышьяка Натрия тиосульфат 30% р-р – 5,0-10,0 в/в, Унитиол 5% р-р -5,0-10,0 1мл/10 кг массы в/в, тетацин-кальций 2 г/сутки, ЭДТА перорально 2-4 г через 6 часов, D-пеницилламин 1 г/сутки, мекаптид в/м 40% р-р до 6-8 мл/сут
Укусы змей Специфическая противозмеиная сыворотка В/м 500-1000 ЕД
Фосфорорганические соединения Атропина сульфат, изонитразин, дипироксим, аллоксим, диэтиксим в/в 1 мг по потребности. В первые сутки по показаниям.

Таким образом, к настоящему времени изучены токсикометрические, токсикокинетические и токсикодинамические характеристики десятков тысяч ксенобиотиков. Накопленные данные позволяют формулировать прогноз, относительно перспектив разработки новых противоядий.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/10_298293_antidotnaya-terapiya-harakteristika-sovremennih-antidotov.html

Антидоты: определение, классификация. Основные механизмы антидотного действия. Общие принципы лечения острых отравлений

3. Антидоты, основанные на принципах физиологического

Мероприятия неотложной помощи при острых отравлениях строятся на общих принципах:

1. Прекращение дальнейшего поступления «яда» в организм.

2. Применение антидотов.

3. Восстановление и поддержание нарушенных жизненно важных функций (дыхания, кровообращения).

4. Детоксикация.

5. Купирование ведущих синдромов интоксикации.

Характеризуя мероприятия, направленные на прекращение поступления токсиканта в организм при ЧС, безусловно, следует иметь в виду использование технических средств защиты (противогазов, защитных костюмов) и проведение специальной (санитарной) обработки. Скорейшая эвакуация пораженных из очага – также преследует цель прекращения дальнейшего воз-действия токсиканта.

Кроме этого следует помнить, что токсичное вещество может достаточно длительно находиться в желудочно-кишечном тракте.

Поэтому к ме-роприятиям, направленным на прекращение дальнейшего поступления ток-сичного вещества в кровь, следует отнести и методы удаления не всосавше-гося токсиканта из желудочно-кишечного тракта.

К числу таких лечебных мероприятий относятся зондовое промывание желудка с введением сорбента, высокая сифонная клизма, кишечный лаваж.

Антидот (от anti dotum – “даваемое против”) – (1) применяемое при лечении острого отравления лекарственное средство, способное (2.1) обезвреживать токсичное вещество, (2.2) предупреждать или (2.3) устра­нять вызываемый им токсический эффект.

Условия, для отнесения лекарства к антидотам.

1) терапевтическая эффектив­ность лекарственного средства при лечении острого отравления за счет

2) механизмов антидотного действия, основными из которых являются

2.1) способность «нейтрализовать» токсичное вещество непосредственно во внутренних средах организма;

2.2) способность антидота защищать структуру-мишень от действия токсиканта;

2.3) способность купировать (устранять) либо снижать тяжесть последствий от повреждения структуры-мишени, что проявляется более легким течением интоксикации.

Условно можно выделить следующиемеханизмы действия антидо­тов (по С.А. Куценко, 2004):

1) химический,

2) биохимический,

3) физиоло­гический,

4) модификация процессов метаболизма токсичного вещества (ксе­нобиотика).

Химический механизм действия антидотов основан на способности антидота «нейтрализовать» токсикант в биосредах. Антидоты непосредст­венно связываясь с токсикантом, образуют нетоксичные или малотоксичные соединения, которые достаточно быстро выводятся из организма.

Антидоты связываются не только со «свободно» расположенным в биосредах токсикан­том (например, циркулирующим в крови) или находящемся в депо, но могут вытеснять токсикант из его связи со структурой-мишенью.

К числу таких ан­тидотов относятся, например, комплексообразователи, используемые при от­равлениях солями тяжелых металлов, с которыми они образуют водораство­римые малотоксичные комплексы. Антидотный эффект унитиола при отрав­лении люизитом также основан на химическом механизме.

Биохимический механизм антидотного действия можно условно раз­делить на следующие виды:

I) вытеснение токсиканта из его связи с биомо­лекулами-мишенями, что приводит к восстановлению поврежденных биохи­мических процессов (например, реактиваторы холинэстеразы, используемы при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями);

2) поставка ложной мишени (субстрата) для токсиканта (например, использование метгемоглобинобразователей для создания больших количеств Fe при остром отравлении цианидами);

3) компенсация нарушенного токсикантом количе­ства и качества биосубстрата.

Физиологический механизм подразумевает способность антидота нор­мализовать функциональное состояние организма. Эти препараты не вступа­ют с ядом в химическое взаимодействие и не вытесняют его из связи с фер­ментами. Основными видами физиологического действия антидотов являют­ся:

1) стимуляция противоположной (уравновешивающей) функции (напри­мер, применение холиномимтетиков при отравлений холинолитиками и на­оборот);

2) «протезирование» утраченной функции (например, при отравле­нии угарным газом проведение оксигенобарогерапии для восстановления доставки кислорода тканям за счет резкого увеличения кислорода, раство­ренного в плазме.

Модификаторы метаболизма либо

1) препятствуют процессу токсификации ксенобиотика – превращению в организме индифферентного ксено-биотика в высокотоксичное соединение («летальный синтез»); либо наоборот –

2) резко ускоряют биодетоксикацию вещества. Так, с целью блокирования процесса токсификации используется этанол при остром отравлении метанолом. Примером антидота, способного ускорять процессы детоксикации, может выступать тиосульфат натрия при отравлении цианидами.

Источник: https://cyberpedia.su/3x1243a.html

Medic-studio
Добавить комментарий