Бигуанид метформин в клинической онкологии: день сегодняшний и

Метформин — 50 лет в клинической практике | #03/08 | Журнал «Лечащий врач»

Бигуанид метформин в клинической онкологии: день сегодняшний и

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?

История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней

Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью.

Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis, богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г.

в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей [1]. Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина.

Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг.

XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г.

[1] как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.

Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек.

Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой.

Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.

Механизмы действия и клиническая эффективность метформина

Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии [1, 2].

Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина [3], снижении глюконеогенеза [4] и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза [3, 5].

В ряде исследований, проводимых in vivo [6] и in vitro [7] выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот.

Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран [1], которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.

Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. [1]. Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. [8], выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность.

В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых [9] при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA1C на 1,4% (р < 0,001).

Еще одним ярким доказательством эффективности терапии диметил бигуанидом являются результаты исследований UKPDS 34 [10]. Отметим, тем не менее, что прогрессирование со временем сахарного диабета требует коррекции подходов к его лечению.

Тем актуальнее становится нахождение таких путей лечения, которые, улучшая гликемический контроль, важнейший маркер профилактики микроваскулярных осложнений, не будут значительно сказываться на качестве жизни пациентов и их приверженности к терапии.

Здесь же важно отметить полиморбидность, распространенную среди указанного контингента, требующую назначения целого ряда лекарственных средств.

Тем интересней с данных позиций дозозависимый эффект метформина, доказанный в ряде рандомизированных контролируемых исследований [11, 12], демонстрирующий различную эффективность доз от 500 до 3000 мг/сутки и свидетельствующий о возможности увеличивать в определенном диапазоне суточную дозировку препарата при необходимости ужесточить гликемический контроль, сохранив при этом приверженность к терапии и избежав полипрагмазии. Так, по результатам упомянутых выше клинических испытаний, среднеэффективной дозой в США считается 2000 мг, в Европе — 3000 мг метформина в сутки. Частота возникающих побочных эффектов, в том числе гастроэнтерологических, также имеет дозозависимый характер, которая, согласно данным исследования Garber A. G. et al. [11], выше в диапазоне от 1000 до 2000 мг препарата в сутки, однако для предотвращения их появления бывает достаточно медленной титрации дозы метформина. Немаловажной является возможность сочетания рассматриваемого препарата с другими пероральными сахароснижающими средствами (ПСС) или инсулином без потери его сахароснижающей эффективности. Так, монотерапия ПСС снижает HbA1C на 1–1,5%, а комбинированное назначение метформина и препаратов сульфанилмочевины (ПСМ) у пациентов, субкомпенсированных на фоне диеты и физических нагрузок, позволяет вдвое увеличить эффективность лечения (снижение уровня HbA1C на 1,5–2,2% от исходного) [13, 14]. Сочетание метформина с любым другим классом ПСС — тиазолидиндионами, препаратами глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторов дипептидил пептидазы-4, инсулинотерапией, препаратами для снижения массы тела (орлистат, сибутрамин, римонабант) и коррекции сердечно-сосудистых нарушений не влияет на переносимость и безопасность комбинированной терапии в целом [1]. Это, а также ряд факторов, которые мы рассмотрим ниже, дает возможность использовать данный препарат как препарат 1-й линии в лечении пациентов с СД 2, которые часто, в силу полиморбидности, нуждаются в назначении нескольких разнонаправленно действующих лекарственных средств.

Ожирение, особенно абдоминальное, характеризуется инсулинорезистентностью, тесно сочетается с компонентами метаболического синдрома [15]. Ожирение повышает риск развития СД 2 [16]. При этом большинство пациентов с СД 2 уже имеют избыточную массу тела или ожирение.

Многочисленные исследования, оценивающие влияние метформина на массу тела, демонстрируют разные результаты — от значительного ее снижения на фоне указанной терапии до отсутствия какого-либо эффекта. В этой связи более интересными представляются данные Кохрановского обзора Saenz A. et al.

[17], включавшего клинические испытания продолжительностью не менее 12 недель, и более раннего метаанализа 9 рандомизированных контролируемых исследований Johansen K. [18]. В обоих случаях результаты свидетельствуют об отсутствии влияния метформина на массу тела в сравнении с режимами плацебо- и диетотерапии.

По данным упомянутого уже выше обзора Saenz A. et al., а также небольшого метаанализа Campbel I. W. et al. [19] сравнение метформина и препаратов сульфонилмочевины по тем же аспектам демонстрирует явные преимущества первого — его нейтральный эффект при регистрируемом повышении массы тела на фоне терапии ПСМ.

Общеизвестно и подтверждено результатами ряда клинических испытаний, что назначение препарата из группы тиазолидиндионов и инсулинотерапия способствуют увеличению массы тела.

Добавление метформина к режиму инсулинотерапии позволяет уменьшить это негативное влияние на вес, а также улучшить гликемический профиль, уменьшить суточную дозу инсулина и частоту гипогликемических реакций, как было продемонстрировано Yki-Jarvinen et al. в клиническом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [20].

Дополнительные (не антигипергликемические эффекты)

Коротко остановимся на определении влияния метформина на липидный профиль. Приведем результаты двух рандомизированных, двойных слепых, мультицентровых исследований [9]. В первом, включавшем 289 пациентов с ожирением, субкомпенсированных на фоне диетотерапии, эффект от 2550 мг/сутки метформина в течение 29 недель сопоставлялся с плацебо.

По итогам испытания отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) (р = 0,019 и р = 0,001 соответственно).

Во втором проводилось сравнение трех режимов — монотерапия метформином 2550 мг/сутки, монотерапия глибенкламидом 20 мг/сутки и комбинации обоих препаратов, численность рандомизированных пациентов составила 632.

По результатам выявлено значительное улучшение показателей липидного профиля (снижение уровней общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов; во всех случаях р < 0,01) в группах монотерапии метформином и комбинации двух препаратов. Метаанализ 41 рандомизированного контролируемого исследования [21] еще раз подтверждает вышеперечисленные данные.

Безусловно, положительное влияние метформина на липидный профиль является его дополнительным преимуществом, но оно не способно полностью объяснить его уникальные кардиопротективные свойства, впервые выявленные в крупнейшем исследовании UKPDS 34, ставшем для препарата судьбоносным.

Не станем останавливаться на полученных данных относительно микрососудистых осложнений сахарного диабета, жестко связанных с уровнем гликированного гемоглобина.

Более интересно то, что применение метформина в сравнении с диетотерапией было ассоциировано со снижением риска развития любых, связанных с диабетом, конечных исходов на 32% (р = 0,0023), инфаркта миокарда — на 39% (р = 0,01), смерти от всех причин — на 35% (р = 0,011) и смерти от связанных с диабетом причин на 42% (р = 0,017) [10].

При сопоставлении в группе, получавшей ПСМ или инсулинотерапию [10], не отмечено значимых изменений ни по одной из указанных принципиальных конечных точек. Так, например, интенсивный гликемический контроль в этой группе позволил снизить риск инфаркта миокарда лишь на 16% (р = 0,052).

Как известно, в UKPDS 33 и 34 были включены пациенты с недавно выявленным сахарным диабетом и не декретированные по сердечно-сосудистой патологии (инфаркт миокарда в анамнезе лишь у 1% исходно). В связи с этим итоги исследования, по сути, представляли результаты первичной профилактики кардиоваскулярных осложнений.

Тем не менее, важными являются данные приведенных ниже клинических испытаний, включавших лиц с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В рандомизированном, двойном слепом исследовании PRESTO [22], на дизайне которого мы позволим себе подробно не останавливаться, изучавшем частоту рестенозов у пациентов с СД 2, перенесших коронарную ангиопластику по поводу окклюзирующего атеросклероза коронарных артерий, также было отмечено значительное и достоверное снижение риска всех клинических событий — на 28% (р = 0,005), риска развития инфаркта миокарда на 69% (р = 0,002), смерти от всех причин — на 61% (р = 0,007), в то же время снижение частоты необходимых реваскуляризаций, обусловленных прогрессированием ишемической болезни сердца (ИБС), не достигло статистической значимости. В другом исследовании (23), изучавшем влияние метформина на риск развития повторного инфаркта миокарда, было выявлено снижение его на 82% (р = 0,003) в сравнении с другими группами. Таким образом, в то время как жесткий гликемический контроль является важнейшим фактором в определении клинических исходов у пациентов с СД 2 в целом, значительный вклад диметил бигуанида в улучшение кардиоваскулярных конечных точек нельзя объяснить только влиянием углеводного обмена и других классических модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, таких как дислипидемия, ожирение или артериальная гипертензия. Очевидно, что метформин обладает собственными дополнительными кардиопротективными механизмами действия, среди которых выделяют улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза [24, 25]. Дальнейшие исследования в этой области позволят еще точнее понять уникальный механизм действия этого препарата.

Безопасность. Лактат-ацидоз

Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактат-ацидоза на фоне терапии метформином в сравнении с другими бигунидами, хотя метформин иногда действительно вызывает незначительное повышение уровня лактата в крови [26].

Это связано с физико-химическими свойствами молекулы препарата, ее способностью взаимодействовать с клеточной мембраной и особенностями ее метаболизма.

Таким образом, риск развития указанного осложнения практически минимален при четком соблюдении данных рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно касающихся нарушений функции почек и состояний, сопровождающихся гипоксией.

Метформин вне лечения СД 2 типа

Социально-экономическая значимость профилактики СД 2 в эпоху его разгорающейся пандемии не вызывает сомнений. Изменения образа жизни, доказавшего свою эффективность по ряду ключевых клинических исследований (DPP, IDPP, STOPP-NIDDM), к сожалению, в силу низкой приверженности пациентов оказывается недостаточно.

Таким образом, актуальными становятся медикаментозные возможности в достижении указанной цели. Метформин не уступает своих позиций и в данной сфере. В исследовании DPP отмечено снижение риска развития СД 2 типа на 58% (р < 0,001) при изменении образа жизни и на 31% (р < 0,001) на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сутки по сравнению с плацебо.

Наиболее эффективным препарат оказался у молодых пациентов со значительно выраженным ожирением и нарушениями гликемии. В рандомизированном популяционном исследовании IDPP метформин продемонстрировал снижение вероятности развития СД 2 типа равнозначно на 30% в обеих группах, вне зависимости от модификации образа жизни, по сравнению с плацебо.

В настоящий момент растет доказательная база в отношении препаратов, способных применяться для профилактики СД 2 типа, таких как Актос, Римонабант.

По результатам уже имеющихся данных консенсус Международной и Американской диабетологических ассоциаций предложил использовать метформин на этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и/или нарушенной гликемии натощак (НГН) в сочетании с изменением образа жизни [27, 28].

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является проблемой 5–10% женщин репродуктивного возраста и одной из наиболее частых причин бесплодия. Кроме того, СПКЯ ассоциируется с риском кардиоваскулярных осложнений в силу выраженной инсулинорезистентности.

Результаты клинических исследований в значительной степени варьируют, в связи с чем обратимся к двум Кохрановским обзорам [29, 30].

Данные этих обзоров свидетельствуют о том, что при применении метформина у этой категории пациенток отмечается снижение уровня тестостерона, андростендиона, дигидроэпиандростеронсульфата в сыворотке крови в сравнении с плацебо, а сочетание метформина с кломифеном увеличивает вероятность овуляции в 4 раза с высокой статистической достоверностью (р < 0,00001). В настоящее время диметил бигуанид не входит в международные стандарты оказания медицинской помощи при данном заболевании из-за все еще недостаточной и неоднозначной доказательной базы, однако убедительные результаты ряда проведенных клинических исследований привели к тому, что в отдельных странах Европы и США в последние годы появились собственные рекомендации по назначению метформина пациенткам с СПКЯ, особенно женщинам с ожирением и клиническими проявлениями инсулинорезистентности.

Одним из распространенных патологических состояний в настоящее время, также ассоциирующихся с инсулинорезистентностью и сопутствующим риском кардиоваскулярных осложнений, является неалкогольный стеатогепатоз.

Кохрановский анализ трех исследований, посвященных изучению метформина в лечении заболевания [31], выявил способность препарата влиять на нормализацию (уровень вероятности 7,75, 95% CI 2.37–25.35; р = 0,0007) и даже снижение уровня трансаминаз (уровень вероятности 19,70, 95% CI 7,09–31,31; р = 0,0002).

В другом исследовании [32] было отмечено достоверное снижение за 6 месяцев лечения индекса массы тела, уровней инсулина плазмы и С-пептида, инсулинорезистентности, а также к концу исследования у 59% и 75% пациентов выявлена соответственно нормализация уровней аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз на фоне применения метформина в сравнении с плацебо.

Отсутствие данных о клинически значимых исходах (сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) несколько ослабляет впечатление от приведенных результатов. Несомненно то, что необходимы дальнейшие научные изыскания в данной области.

Применение метформина у детей и подростков

Говоря о колоссальном распространении СД 2 типа в мире, нельзя забывать о том, что неуклонно растет доля пациентов детского и подросткового возраста. В США по недавним данным насчитывается около 0,2–0,4% подростков в возрасте 12–19 лет, страдающих СД 2 типа.

Очевидно, что у данной категории лиц нормализация углеводного обмена должна быть произведена как можно быстрее с целью уменьшения вероятности развития поздних осложнений заболевания в еще молодом возрасте.

Кроме того, дополнительным неблагоприятным фактором, вносящим вклад в развитие СД 2 типа у детей и подростков, наряду с классическими (высококалорийное питание, ожирение, низкая физическая активность, генетические факторы и т. п.), является собственно физиологическая (пубертатная) инсулинорезистентность.

И в данной ситуации метформин нашел свое применение — снижая инсулинорезистентность и таким образом воздействуя на ключевые звенья патогенеза, препарат оказался эффективным в лечении заболевания у данной группы пациентов [33, 34].

В настоящее время препарат рекомендован для использования у подростков и детей старше 10 лет с СД 2 типа в Европе и США в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином; максимальная доза составляет 2000 мг/сутки.

Принимая во внимание, что метформин обладает способностью улучшать действие инсулина в периферических тканях, было сделано предположение, что можно ожидать улучшение гликемического контроля и у пациентов с СД 1 типа при комбинации препарата с инсулинотерапией.

В ряде немногочисленных исследований [35, 36] действительно было отмечено, что назначение метформина позволяет достигнуть снижения уровня HbA1C, по сравнению с плацебо.

Так, диметил бигуанид совершил попытку занять еще одну, казалось бы, совсем непозволительную для него нишу.

Заключение

В завершение данной темы хотелось бы привести афоризм, принадлежащий перу Г. Бигера: «Победы, которые достигаются легко, немногого стоят. Только теми из них можно гордиться, которые являются результатом упорной борьбы».

Пожалуй, все завоевания метформина нельзя назвать «рукой фортуны». Преодолевая череду бесконечных клинических испытаний в течение более 50 лет, он постепенно укреплял свои позиции и находил все новые и новые области применения.

Немногие препараты в медицине столь же известны своей многогранной клинической эффективностью и безопасностью, как метформин.

Сейчас, применяя на практике плоды многолетних научных трудов по изучению этого поистине необыкновенного препарата, хочется верить, что нам еще предстоит стать свидетелями открытия совершенно новых, уникальных возможностей применения метформина в медицине.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. Л. Терехова
А. В. Зилов
, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова, Москва

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник: https://www.lvrach.ru/2008/03/4906285/

Метформин в лекарственном лечении злокачественных опухолей

Бигуанид метформин в клинической онкологии: день сегодняшний и

�нтерес к метформину, как к препарату для возможного использования в онкологии в последнее десятилетие растет.

Это связано в первую очередь с многообещающими результатами опытов in vitro/in vivo, в которых этот бигуанид показал выраженную противоопухолевую активность [1].

Центральным звеном РІ противоопухолевой активности метформина является его способность активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (АМФК) [2], РѕРґРЅРѕРіРѕ РёР· главных ферментов регуляторов энергообеспечения Рё деления клеток, которая РІ СЃРІРѕСЋ очередь ингибирует активность M-TOR – центрального регулятора синтеза белка Рё клеточного роста [3]. Метформин может снижать уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками Рё уменьшать уже давно известный эффект Варбурга [4]. Это РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ также Рє снижению СѓСЂРѕРІРЅСЏ инсулина, что существенно затрагивает систему инсулиноподобного фактора роста, который рассматривается РІ настоящее время как РѕРґРЅР° РёР· основных мишеней для таргетной терапии [5].

Данные эпидемиологических исследований подтверждают влияние метформина на снижение заболеваемости злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат [6-8].

Р’ метаанализ, опубликованный РІ декабрьском номере журнала Annals of Oncology, были включены результаты 23-С… статей Рё 4–С… абстрактов, Р° также данные Рѕ более чем 20 тысячах (n=24.178) больных злокачественными опухолями (табл. 1) [9].

Таблица 1 – Метаанализ исследований (n=24.178) эффективности метформина РІ адъювантном лечении различных злокачественных опухолей.

ДиагнозСтадияЧисло работОбщее количество пациентовЧисло пациентов, получавших метформинМедиана наблюдения (мес.)Ссылка
РљР Р I – III51936115341 – 78[10-14]
Р РџР–I – II812583221525 – 100[15-21]
Р РњР–I – III32045100757 – 87[22-24]
Р РњРџI – II3474731734 – 64[25-27]
ОГШI – II2115013244 – 65[28-29]
РџРљР I – II298413841 – 97[30-31]
Р РџРґР–I – III14419[32]
Р РўРњI – IV136320033[33]
Р Р–I – III132613274[34]
РќРњР Р›I – II1[35]

Примечание: РљР Р  – колоректальный рак, Р РџР– – рак предстательной железы, Р РњР– – рак молочной железы, Р РњРџ – рак мочевого пузыря, ОГШ – плоскоклеточный рак головы Рё шеи, РџРљР  – почечноклеточный рак, Р РџРґР– – рак поджелудочной железы, Р РўРњ – рак тела матки, Р Р– – рак желудка, РќРњР Р› – немелкоклеточный рак легкого

Р’ большинстве работ [9] ретроспективно оценивались отдаленные результаты радикального лечения пациентов СЃРѕ злокачественными опухолями, получавших метформин РїРѕ РїРѕРІРѕРґСѓ РЎР” II типа Рё РЅРµ получавших метформин (безрецидивная Рё общая выживаемость). Р�спользование метформина приводило Рє статистически значимому увеличению безрецидивной (РћР  0.63, 95% Р”Р� 0.47 – 0.85) Рё общей выживаемости (РћР  0.69, 95% Р”Р� 0.58 – 0.83) Сѓ пациентов СЃ колоректальным раком [10-14]. РЈ больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось СЃ увеличением безрецидивной (РћР  0.83, 95% Р”Р� 0.69-1.00) Рё общей выживаемости (РћР  0.82, 95% Р”Р� 0.73-0.93) [15-21]. Наилучшие результаты безрецидивной выживаемости СЃ метформином были получены Сѓ пациентов, которые РІ качестве радикального лечения РїРѕ РїРѕРІРѕРґСѓ рака предстательной железы получили лучевую терапию (РћР  0.45, 95% Р”Р� 0.29-0.70) [18,20].

Не было отмечено преимуществ в безрецидивной и общей выживаемости при использовании метформина после радикального лечения пациентов с раком молочной железы [22-24] и уротелиальной карциномой [25-27]. Авторы также отмечают, что в исследованиях, включенных в метаанализ, недостаточно данных о дозировке метформина и длительности его приема [9].

Таким образом, использование метформина у пациентов после радикального лечения колоректального рака и рака предстательной железы является перспективным, однако требует дельнейшего изучения в рамках рандомизированных проспективных исследований.

В настоящее время в Н�� онкологии им. Н.Н.

Петрова РїСЂРѕС…РѕРґСЏС‚ 3 клинических исследований РїРѕ изучению эффективности метформина, инициированные Р�нститутом РІ рамках научно-исследовательской работы Рё зарегистрированные РІ международной базе клинических исследований: «РњРЅРѕРіРѕС†РµРЅС‚СЂРѕРІРѕРµ открытое рандомизированное исследование II фазы  РїРѕ оценке применения дакарбазина РІ сочетании СЃ мелатонином или метформином РїРѕ сравнению СЃ монотерапией дакарбазином РІ качестве 1 линии терапии диссеминированной меланомы кожи» [36], «РњРЅРѕРіРѕС†РµРЅС‚СЂРѕРІРѕРµ  открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование РїРѕ оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии СЃ метформином или мелатонином Сѓ больных местно-распространенным раком молочной железы» [37] Рё «РњРЅРѕРіРѕС†РµРЅС‚СЂРѕРІРѕРµ  открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование РїРѕ оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии торемифеном СЃ метформином или мелатонином Сѓ больных местно-распространенным раком молочной железы» [38].

Список литературы:

  1. Р’.Рќ. РђРЅРёСЃРёРјРѕРІ, Р�.Р“. РџРѕРїРѕРІРёС‡, Рџ.Рђ. Егормин, Рњ.Р›. Тындык, Рњ.Рќ. Юрова, Рњ.Рђ. РћСЃРёРїРѕРІ Перспективы применения антидиабетических бигуанидов для профилактики Рё лечения рака: результаты доклинических исследований // Р’РѕРїСЂ. Онкологии. – 2016. – Рў.62, в„–2. – РЎ.234-245.
  2. Zhou G., Myers R., Li Y. et al. Role of AMP­activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin.      Invest. – 2001. – Vol.108(8). – P.1167­1174.
  3. Shackelford D., Shaw R. The LKB1­AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression // Nat. Rev. cancer. – 2009. – Vol/9(8). – P.563­75.
  4. Pierotti M. A., Berrino F., Gariboldi M. et al. Targeting metabolism for cancer treatment and prevention: Metformin, an old drug with multi-faceted effects // Oncogene. – 2013. –V.32-I.12. – P.1475-1487.
  5.  Pollak M. Metformin and other biguanides in oncology: advancing the research agenda // Cancer Prev Res (Phila). – 2010. – Vol. 3(9). – P.1060–1065.
  6. Берштейн Р›.Рњ. Антидиабетический бигуанид метформин Рё онкологическая заболеваемость // Сахарный Диабет. – 2010. – в„–3. – РЎ.45-48.
  7. Берштейн Р›.Рњ. Неоднозначность данных РѕР± эффективности метформина как средства, снижающего массу тела Рё предотвращающего опухолевый СЂРѕСЃС‚: причины Рё следствия // Ожирение Рё метаболизм. – 2012. – в„–2. – РЎ.10-15.
  8. Berstein L. Metformin in obesity, cancer and aging: addressing controversies // Aging. – 2012. – Vol.4(5). – P.320-329.
  9. Coyle C., Cafferty F., Vale C., Langley R. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis // Ann. of Oncol. –  2016. – Vol.27. – P.2184–2195.
  10. Spillane S., Bennett K., Sharp L., Barron T. A cohort study of metformin exposure and survival in patients with stage I–III colorectal cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2013. – Vol.22. – P.1364–1373.
  11. Lee G., Lim K., Tan W. et al. Examining the effects of metformin on survival outcome in stage II/III colorectal cancer patients with diabetes mellitus // J Clin Oncol. –  2012. Vol.30. – abstr.3589.
  12. Lee J., Kim T., Jeon S. et al. The effects of metformin on the survival of colorectal cancer patients with diabetes mellitus // Int   J Cancer. – 2012. – Vol.131. – P.752–759.
  13. Singh P., Shi Q., Foster N. et al. Relationship between metformin use and recurrence and survival in patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC) receiving adjuvant chemotherapy –  Results from NCCTG N0147 (Alliance) // ASCO Meeting.-  Abstr. – 2015. Vol.33. – P.3531.
  14. Zanders M., van Herk-Sukel M., Vissers P. et al. Are metformin, statin and aspirin use still associated with overall mortality among colorectal cancer patients with diabetes if adjusted for one another? // Br J Cancer. – 2015. – Vol.113. – P.403–410.
  15. Allott E., Abern M., Gerber L. et al. Metformin does not affect risk of biochemical recurrence following radical prostatectomy: results from the SEARCH database // Prostate Cancer Prostatic Dis. – 2013. – Vol.16. – P.391–397.
  16. Kaushik D, Karnes R., Eisenberg M. et al. Effect of metformin on prostate cancer outcomesafterradicalprostatectomy // Urol. Oncol. – 2014. – Vol.32. – P.41–43.
  17.  Rieken M., Kluth L., Xylinas E. et al. Association of diabetes mellitus and metformin use with biochemical recurrence in patients treated with radical prostatectomy for prostate cancer // World  J. Urol. – 2014. – Vol.32. – P.999–1005.
  18. Spratt D., Zhang C., Zumsteg Z. et al. Metformin and prostate cancer: reduced development of castration-resistant disease and prostate cancer mortality // Eur. Urol. – 2013. – Vol.63. – P.709–716.
  19. Margel D, Urbach D., Lipscombe L. et al. Metformin use and all-cause and prostate cancer-speci?c mortality among men with diabetes // J Clin Oncol. – 2013. – Vol.31. – P. 3069–3075.
  20. Zannella V., Dal Pra A., Muaddi H. et al. Reprogramming metabolism with metformin improves tumor oxygenation and radiotherapy response // Clin Cancer Res. – 2013. – Vol. 19. –P. 6741–6750.
  21. Danzig M., Kotamarti S.,Ghandour R. et al. Synergism between metformin and statins in modifying the risk of biochemical recurrence following radical prostatectomy in men with diabetes // Prostate Cancer Prostatic Dis. – P.2015. – Vol.18. – P.63–68.
  22. Oppong B., Pharmer L., Oskar S. et al. The effect of metformin on breast cancer outcomes in patients with type 2 diabetes // Cancer Med. – 2014. – Vol.3. – P.1025–1034.
  23. Bayraktar S., Hernadez-Aya L., Lei X. et al. Effect of metformin on survival outcomes in diabetic patients with triple receptor-negative breast cancer // Cancer. – 2012. – Vol.118. – P.1202–1211.
  24. Lega I., Austin P., Gruneir A. et al. Association between metformin therapy and mortality after breast cancer: a population-based study // Diabetes Care. – 2013. – Vol.36. – P.3018–3026.
  25. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Association of diabetes mellitus and metformin use with oncological outcomes of patients with non-muscle-invasive bladder cancer // B J  U Int. – 2013. – Vol.112. – P.1105–1112.
  26. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Effect of diabetes mellitus and metformin use on oncologic outcomes of patients treated with radical cystectomy for urothelial carcinoma // Urol Oncol. – 2014. – Vol.32(49).e7–49.e14.
  27. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Diabetes mellitus without metformin intake is associated with worse oncologic outcomes after radical nephroureterectomy for uppertract urothelial carcinoma // Eur J Surg Oncol. – 2014. – Vol.40. – P.113–120
  28. Kwon M., Roh J., Song J. et al. Effect of metforminon progression of headand neck cancers, occurrence of second primary cancers, and cause-speci?c survival //  Oncologist. – 2015. – Vol.20. – P.546–553.
  29. Thompson C., Wang M., Sanaiha Y. et al. An analysis of the potential bene?ts of metformin on disease recurrence in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma // J Cancer Ther. – 2013. – Vol.4. – P.961–965
  30. Hakimi A., Chen L., Kim P. et al. The impact of metformin use on recurrence and cancer-speci?c survival in clinically localized high-risk renal cell carcinoma // Can Urol  Assoc J. – 2013. – Vol.7. E687–E691.
  31. Psutka S., Boorjian S., Lohse C. et al. The association between metformin use and oncologic outcomes among surgically treated diabetic patients with localized renalcellcarcinoma // Urol Oncol. – 2015. – Vol.33:67e15–67e23.
  32. Ambe C., Mahipal A., Fulp W. Effect of metformin use on the survival outcomes in diabetic patients with resectable pancreatic cancer: a single-institutional experienceandmeta-analysis // ASCO Meeting Abstr. – 2015. Vol.33. – P.465.
  33. Ko E., Walter P., Jackson A. et al. Metformin is associated with improved survival in endometrialcancer // Gynecol Oncol. – 2014. – Vol.132. – P.438–442.
  34. Lee C., Jung M., Jung I. et al. Cumulative metformin use and its impact on survival in gastric cancer patients after gastrectomy // Ann Surg. – 2016. – Vol.263. – P.96–102.
  35. Fortune-Greeley A., Williams C., Paulus J., Kelley M. Association between metformin use and survival among non-small cell lung cancer patients // ASCO Meeting Abstr. – 2014. –Vol.32. – P.7568
  36. Comparison of Melatonin or Metformin and Dacarbazine Combination Versus Dacarbazine Alone in Disseminated Melanoma // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02190838
  37.  Neoadjuvant FDC With Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506777
  38.  Neoadjuvant Toremifene With Melatonin or Metformin in Locally Advanced Breast CancerClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790

Материал подготовил Михаил Анатольевич Осипов, лаборант-исследователь Научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации.

Источник: https://www.niioncologii.ru/science/protivorak-news/metformin

Бигуанид метформин в клинической онкологии: день сегодняшний и

Бигуанид метформин в клинической онкологии: день сегодняшний и

Л.М. Берштейн ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург

О возможном применении бигуанидов как противоопухолевых средств исследователи стали задумываться достаточно давно, о чем свидетельствует тот факт, что доступные публикации такого рода появились, по крайней мере, более полувека назад.

При этом бигуаниды рассматривались в тот период как химические соединения определенного класса (по аналогии с некоторыми дезинфектантами и антималярийными средствами), и не привязывались к диабету. Затем наибольшее внимание стали привлекать и привлекают до сих пор бигуаниды с антидиабетическим действием, совершающие в течение нескольких последних десятилетий постепенную экспансию в область практической онкологии (опять–таки, необязательно связанную с диабетом) [1], чему собственно и посвящено настоящее сообщение. Единственным представителем антидиабетических бигуанидов, используемым в медицине, в настоящее время является диметилбигуанид, или метформин. Помимо лечения диабета, он применяется в терапии поликистоза яичников и неалкогольного ожирения печени/стеатоза. По имеющимся расчетам, метформином пользуются не менее 100 млн человек ежедневно (http://en.wikipedia.org/wiki/Metformin), чему в немалой степени способствовали сведения о практическом отсутствии риска развития каких-либо серьезных осложнений у больных, длительно принимавших этот препарат. На протяжении 20-25 лет в клинике применялись фенетил – (фенформин) и бутил – (буформин) дериваты бигуанидов, которые, однако, были удалены из обращения в 1970-80 х гг. практически во всех странах мира из-за ассоциированных с ними случаев молочнокислого ацидоза. В этом отношении необходимо кратко упомянуть, что до наступления упомянутого запрета фенформин с успехом и без каких-либо осложнений применялся в системе метаболической реабилитации на адъювантном этапе у не страдающих диабетом больных раком органов ЖКТ и РМЖ [4–6] до тех пор, пока на смену ему не пришел диформин/метформин. Для справки следует добавить, что назначение метформина, равно, как и фенформина, здоровым людям утром натощак не снижает уровень глюкозы в крови. Это позволило некоторым исследователям называть данные препараты «условно эугликемическими», а не гипогликемическими средствами, хотя постпищевую гипергликемию они ограничивают [7]. О достаточной серьезности современных «онкологических планов» в отношении метформина свидетельствует тот факт, что с 2009 г. под эгидой NCI (Betesda) начата серия клинических испытаний, которые развернуты в целом ряде стран и частично перечислены в табл. 1. Проведению этих исследований способствовали, как минимум, три основных обстоятельства: а) связь гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с ухудшением прогноза у онкологических больных; б) сведения о более низкой онкологической заболеваемости у лиц, стра дающих диабетом, лечившихся метформином, по сравнению с пациентами, использовавшими инсулинотерапию и препараты сульфонилмочевины; в) обнаружение прямого эффекта бигуанидов на клеточные процессы, ассоциированные с пролиферацией и апоптозом и, тем самым, имеющие «выходы» на опухолевый рост.

В отстаивании значимости уровня инсулинемии немалая заслуга принадлежит канадским исследователям, возглавляемым Памелой Гудвин (P.Goodwin).

Являясь руководителем проектов в области рака молочной железы при Университетской клинике Торонто, д-р. Гудвин в начале первого десятилетия этого века, очевидно, не будучи знакома с литературой по метаболической реабилитации, пришла к выводу о важности тощаковой гиперинсулинемии как плохого прогностического маркера при раке молочной железы (у больных без диабета) и стала рассматривать данный параметр как объект для воздействий, в том числе, с помощью метформина [8; 9]. Сходные данные в отношении связи между уровнем инсулина в крови и течением опухолевого процесса и следующими из этого практическими рекомендациями были получены и при других локализациях новообразований, в частности, при раке эндометрия [10]. Материалы Goodwin et al. [8] наложились на сведения о метформине, как о препарате, умеряющем проявления инсулинорезистности [7], ослабляющем (хотя и не на всех моделях) рост новообразований в эксперименте [11; 12] и демонстрирующем разной степени выраженности тенденцию к снижению онкологической заболеваемости или смертности у больных диабетом [13-17]. Надо сказать, что отмечаемое на протяжении достаточно длительного времени увеличение частоты сахарного диабета является основанием для беспокойства в отношении роста числа и большей агрессивности течения других основных неинфекционных заболеваний, включая рак, что подтверждено материалами недавнего консенсуса, подготовленного экспертами Американской Диабетической Ассоциации и Американского Таблица

Примеры клинических испытаний, начатых под контролем NCI по проблеме «метформин и рак»

. Противоракового Общества [18]. Вопрос о том, модифицируются ли каким-либо образом онкологическая заболеваемость или смертность в зависимости от варианта терапии диабета, стали изучать относительно недавно. Сознательно акцентируя внимание на метформине, можно систематизировать накопленные данные на основании того, проводилось ли исследование в отношении всех новообразований или же опухолей отдельных локализаций. При анализе en masse было обнаружено снижение риска возникновения онкологических заболеваний [13] или смертности от них [14; 16] у больных, лечившихся метформином, в сравнении с лечившимися другими антидиабетическими препаратами. Кроме того, было отмечено, что выявленный благоприятный эффект нарастал по мере увеличения длительности приема метформина и количества принятого препарата за все время лечения [13; 16]. Оценка по локализационному принципу выявила определенную вариабельность результатов (в частности, в отношении рака молочной и предстательной железы) и отметила их большее постоянство (позитивный эффект приема метформина), преимущественно, в случае рака толстой кишки и гепатобластомы. Наконец, поскольку сравнение, как правило, велось с последствиями терапии инсулином и дериватами сульфонилмочевины – этот анализ подчеркнул желательность учета различий в механизмах действия и точках приложения сравниваемых антидиабетических препаратов [15; 17]; так, метформину приписывается способность ограничивать некоторые эффекты инсулина, в то время как препараты сульфонилмочевины усиливают секрецию последнего. Возможно, не менее, а еще более важным оказался тот факт, что, как выяснилось, в течение недавнего времени в экспериментах in vitro, действие бигуанидов и, в частности, метформина нельзя сводить только к непрямому механизму (коррекции инсулинорезистености и гиперинсулинемии). Обнаружено, что в зависимости от клеточной линии и ряда других условий эти препараты способны «впрямую» уменьшать число опухолевых клеток, угнетая систему mTOR, ограничивая клеточное размножение, стимулируя апоптоз и воздействуя на стволовые клетки [см.: 19-21]. Более не останавливаясь на этом и возвращаясь к вопросам сугубо практического характера, отметим лишь, что реализация и непрямых, и прямых эффектов метформина базируется на процессах как не обусловленных, так и по большей части обусловленных вовлечением аденозинмонофосфаткиназы (AMPK) – мишени онкогена-супрессора LKB1 [3]. С учетом вышесказанного и прикладной значимости проблемы следует проанализировать, что известно о влиянии метформина не столько на те или иные лабораторные параметры, сколько на более непосредственные «конечные точки» (end-points), которые в клинической онкологии достаточно хорошо отработаны. Среди работ профилактической направленности должны быть отмечены данные об использовании бигуанида при уже упоминавшемся поликистозе яичников, как факторе риска рака тела матки, и при атипической (единичные наблюдения) и простой гиперплазии эндометрия [1; 22]. Нельзя также пройти мимо т.н. Plotina и Milano Study, реализуемых в Италии в целях предупреждения рака молочной железы и наметивших привлечь для этого 16 000 женщин [23]. Имеющийся к настоящему времени опыт применения антидиабетических бигуанидов в терапии онкологических заболеваний (не считая материалов по метаболической реабилитации и сведений о недавно начатых клинических испытаниях, табл. 1) можно свести к следующему. Значительный резонанс вызвало исследование, ретроспективно оценивавшее эффективность дооперационной химиотерапии у больных раком молочной железы, не страдающих и страдающих сахарным диабетом. При оценке 3-летней ОВ ее уровень был равен в группах «метформин», «без метформина» и «без диабета», соответственно, 81%; 78% и 86%, и, следовательно, наиболее неблагоприятным прогностическим моментом здесь оказалось наличие диабета. Тем не менее, полный морфологический ответ (pCR) в результате неоадъювантной химиотерапии был выявлен у 16% больных, не страдавших диабетом, в 24% наблюдений – у диабетиков, лечившихся метформином, и всего в 8% у диабетиков, бигуанид не получавших (р 0,03); в итоге, по данным многофакторного анализа, использование метформина явилось независимым предиктором более высокого уровня pCR (ОР 2,95) [24]. Практическое применение стало находить дополнение метформином химиотерапии онкологических больных, не страдающих диабетом. В частности, в рандомизированном исследовании, получившем название METTEN Study и проводящемся в Catalan Institute of Oncology (Жирона, Испания), больных HER2+ раком молочной железы распределяют по двум группам, в одной из которых на дооперационном этапе назначаются 12 циклов паклитаксела и 4 цикла FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид), дополненные еженедельным введением трастузумаба/герцептина, а в другой эта терапия сочетается с ежедневным приемом 1,5 г метформина/сут [25]. Заманчиво выглядит комбинация бигуанида с гормонотерапией новообразований, на необходимость чего указывается уже достаточно давно [2; 6; 9] и что тоже начинает постепенно реализоваться. На первом месте в силу целесообразности и возможности достаточно быстрого учета результатов здесь стоит дооперационное использование такой комбинации, причем, не только при раке молочной железы, но и, не исключено, при раке эндометрия, предстательной и щитовидной желез, а также применение подобного лекарственного сочетания при прогрессировании практически всех этих заболеваний, включая случаи резистентности к гормональной терапии. Тяга к применению того же подхода как варианта адъювантного лечения, несомненно, вырастет, если будут получены позитивные результаты уже начатых рандомизированых клинических испытаний, основанных, по большей части, на самостоятельном использовании бигуанидов. Немалые надежды связываются с назначением этих препаратов в группе т.н. cancer survivors, прошедших различные этапы стандартного лечения, на фоне или в результате которого возникли признаки метаболического синдрома и других предвестников повышенной общей и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Говоря же о постепенной реализации идеи необходимости сочетания метформина (а, может быть, в перспективе, и фенформина [2]) с гормонотерапией, можно сослаться, в первую очередь, на исследования, проводившиеся на «диких», тамоксифен-резистентных и длительно лишенных эстрогенов клетках рака молочной железы [26] в комбинации с тамоксифеном и в комбинации с бикалутамидом (касодексом) на клетках рака предстательной железы [27]. В том и другом случае был обнаружен аддитивный рост-ингибирующий эффект подобных сочетаний метформина с антигормональными средствами, причем, применительно к раку простаты такой эффект был наиболее заметен в клеточных линиях, которые характеризовались присутствием рецепторов андрогенов [27]. В данном отношении заслуживает внимания, что при анализе рецепторного фенотипа ткани опухолей молочной железы у больных, подвергавшихся до установления диагноза злокачественного новообразования различным вариантам антидиабетической терапии, включая применение бигуанидов, различий в частоте ЭР+ новообразований в зависимости от типа лечения выявлено не было. В то же время, у больных, терапия диабета у которых включала применение метформина, частота ПР+ опухолей была достоверно выше, чем в группе, лечившейся препаратами сульфонилмочевины (СМ), или в объединенной группе «СМ+инсулинотерапия». Это позволило прийти к выводу о репарации нарушений в передаче эстрогенного сигнала/восстановлении гормоночувствительности опухолевой ткани под воздействием метформина и, соответственно, о возрастании шансов на более эффективную гормонотерапию заболевания у данной группы пациенток [28]. Участие стероидного компонента в реализации эффектов бигуанидов не исчерпывается только значимостью рецепторного аппарата. Накоплены сведения о влиянии метформина на активность ароматазы [29; 30], его воздействии на экскрецию эстрогенов у больных раком молочной железы [31] и на уровень белков, связывающих стероиды и обеспечивающих их транспорт [32]. Все эти параметры, наряду с атрибутами инсулинорезистентности, морфологическими, трансляционными (экспрессия mTOR, AMPK/LKB1, p53, MAPK, ИПФР-1, VEGF и др.) [3, 20] и ПЭТ-характеристиками [33] опухолевой ткани, сведениями по фармакогенетике [34] и т.д., могут быть причислены к числу маркеров индивидуальной чувствительности и резистентности к метформину, рациональный отбор которых, не исключено, будет способен дополнительно обосновать применение препаратов данной группы при злокачественных новообразованиях и улучшить результаты лечения. Кроме проблемы предсказания чувствительности к метформину, уточнения максимально переносимой дозы, предупреждения нежелательных реакций (которые, что уже отмечалось, как правило, незначительны), весьма важен пока не полученный ответ на вопрос о том, насколько те закономерности, которые присущи реакции на метформин при гипергликемии, сохраняют свое значение в условиях нормогликемии, т.е. у большинства онкологических больных, а также уточнение, за счет какого из механизмов (непрямого или прямого, см. выше) преимущественно реализуется потенциальный противоопухолевый эффект препарата. Хотя с позиций сегодняшнего дня наиболее разумным считается признание возможности сочетания двух упомянутых механизмов, не исключено, что в будущем отбор новых лекарственных средств данной группы для применения в онкологии будет осуществляться на основе осознанной селекции лишь по одному из них.

Приведенные и иные примеры недостатка информации в важных для онкологической клиники вопросах использования бигуанидов являются характерным свидетельством «болезни роста».

Эта болезнь связана с опережающим темп изучения проблемы вниманием к ней и, несомненно, преодолима, причем, прежде всего, в том случае, если в параллельно ведущихся разработках будут представлены новые и серьезные основания для оптимизма.

Источник: Лекции. Материалы XIV Российского онкологического конгресса. 2010

Источник: https://med-books.info/onkologiya_763/biguanid-metformin-klinicheskoy-onkologii-den.html

Medic-studio
Добавить комментарий