ЦИЛИАРНЫЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР (Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF)

Подсемейство цилиарного (реснитчатого) нейротрофического фактора

ЦИЛИАРНЫЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР (Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF)

Описание: Структура. Общая характеристика. CNTF – белок с МВ 22,8 кДа. Структурно подобен Ингибирующему фактору лейкемии (LIF), интерлейкинам-6 и -11 и онкостатину М (OSM).

Впервые выделен из седалищного нерва крысы.

Представляет собой димер, с непараллельным расположением субъединиц, составленных последовательностью из 200 аминокислот; такая структура не повторяется в других цитокинах.

Дата добавления: 2015-07-25

Размер файла: 56.07 KB

Работу скачали: 3 чел.

Поделитесь работой в социальных сетях

Если эта работа Вам не подошла внизу страницы есть список похожих работ. Так же Вы можете воспользоваться кнопкой поиск

ПОДСЕМЕЙСТВО ЦИЛИАРНОГО (РЕСНИТЧАТОГО)

НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА

Подсемейство Цилиарного (реснитчатого) фактора, включает собственно CNTF, Ингибирующий фактор лейкемии (Leukemia inhibitory factor, LIF) и Интерлейкин-6 (IL-6). По своим структурным характеристикам и по спектру биологической активности эти факторы часто относят к цитокинам (см. ниже).

  1.  ЦИЛИАРНЫЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР

(Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF)

Структура. Общая характеристика. CNTF – белок с МВ 22,8 кДа. Структурно подобен Ингибирующему фактору лейкемии (LIF), интерлейкинам-6 и -11 и онкостатину М (OSM). Впервые выделен из седалищного нерва крысы.

Представляет собой димер, с непараллельным расположением субъединиц, составленных последовательностью из 200 аминокислот; такая структура не повторяется в других цитокинах.

CNTF человека, крысы, кролика, мыши гомологичны на 81-83 % и сохраняют кросс-реактивную биоактивность.

Действие CNTF, как и других факторов подсемейства, реализуется при связывании с рецепторным комплексом, который включает лиганд-фиксирующую альфа-субъединицу (CNTF Ra) и две сигнальные трансдукторные бета-субъединицы (LIF Rgp 130).

Особенностью рецепторного комплекса является отсутствие трансмембранного домена; будучи соединен с клеточной поверхностью гликозил-фосфатидилинозитольной связью, рецептор может функционировать в растворимой форме.

Изменения уровня растворимой формы CNTF Ra после экспериментального повреждения седалищного нерва связывают с недостаточной активностью самого фактора (Acheson et al. 1994).

CNTF идентифицирован как фактор, способствующий выживанию нейронов цилиарного ганглия эмбриона цыпленка.

Большинство его эффектов связано с поддержанием клеток центральной и периферической нервной системы, включая нейроны гиппокампа и срединной перегородки, симпатические ганглии, мотонейроны, сенсорные нейроны.

В первичной культуре кортикальных астроцитов 1 типа и в глиоме крысы CNTF обнаружен в нуклеарной фракции. CNTF предотвращает дегенерацию моторных аксонов после их перерезки и способствует дифференцировке астроцитов и созреванию олигодендроцитов. CNTF влияет на состояние стволовых эмбриональных клеток.

Биологические и медицинские аспекты CNTF.

  •  Экспрессия гена опиоидного пептида ноцицептина/орфанина (N/OFP) зависит от CNTF: в нейронах стриатума и коры мозга уровень мРНК орфанина/ноцицептина увеличивается в 5-9 раз под влиянием CNTF (Buzas et al. 1999). CNTF активирует JAK тирозиновую протеинкиназу и STAT- сигнальные молекулы, индуцирующие транскрипцию N/OFP. В ядерных экстрактах стриатума, обработанных CNTF, увеличено связывание белков STAT с ДНК (Fantuzzi et al. 1995).
    •  Icv инъекции 200 нг рекомбинантного CNTF в неокортекс взрослых крыс приводит к увеличению объема ядра и сомы протоплазматических и фиброзных астроцитов; эффект сохраняется в течение 48 часов. Добавление CNTF к культуре глиальных клеток ведет к увеличению размера астроцитов обоего типа. Активируя астроциты и способствуя гипертрофии глиальных клеток, CNTF ответственен за изменения клеток мозга, характерные для неврологических заболеваний (Hudgins et al. 1998).
  •  CNTF способствует регенерации миофибрилл поврежденных скелетных мышц мышей. Инъекция CNTF с помощью осмотического насоса в мышцу приводит на 4-7- дни к увеличению числа регенерирующих миофибрилл (Margues et al. 1997).
    •  CNTF, наряду с лептином, участвует в регуляции пищевого поведения (анорексии) на уровне среднего аркуатного ядра гипоталамуса (Anderson et al. 2003), что подтверждается также исследованиями полиморфизма гена CNTFR, сопоставляемого с массой тела у человека (Roth et al. 2003).
    •  Волокна, включающие иммунореактивность CNTFRa, идентифицированы  в латеральных пучках переднего мозга, мезенцефальном и фронтальном отделах, в вестибулярном нерве цыпленка (Fuhrmann et al. 2003). CNTF обладает нейропротективной активностью в отношении клеток кохлеарных волосков и ганглия улитки внутреннего уха при их повреждении интенсивным звуковым воздействием (Zhou et al. 1999).
  1.  ИНГИБИРУЮЩ И Й ФАК Т О Р ЛЕ Й К Е М И И

(Leukemia Inhibitory Factor, LIF)

Структура. Общая характеристика. Плеотропный гликопротеин; включает моноструктуру из 180 аминокислот с несколькими дисульфидными мостиками. LIF исходно описан как фактор, который тормозит пролиферацию и дифференцировку миелоидных лейкемических клеток мыши.

Рассматривается как  цитокин, который  влияет  на активность различных типов клеток; рецепторы LIF экспрессируются  в нейронах, мегакариоцитах, макрофагах, адипозных клетках, гепатоцитах, остеобластах, миобластах, почечном и легочном эпителии, плаценте, эмбриональных стволовых клетках, а также в некоторых линиях опухолей.

 В соответствии с исследуемыми функциями приобретал другие наименования: DIF, D-factor, DIA, DRF, HILDA, HSF-III, CDF/LIF.

LIF человека реализует активность, взаимодействуя с рецептором, содержащим лиганд- связывающую альфа-цепь, размером 190 кДа, и сигнал-трансдукторную бета-цепь (gp130), которая связывает такие лиганды как CNTF, OSM, IL-6, IL-11. Внутриклеточный сигнал, запускаемый LIF, регулирует активацию Cа++/калмодулин-зависимой протеинкиназы IY, протеинкиназы С-дельта и тринскрипторного фактора ID1 (Florholmer et al. 2004).

Совместно с Фактором, стимулирующим (рост) колонии (CSF-1) LIF влияет на ранней стадии на дифференцировку миелоидных клеток (Aperlo et al. 1998).

В культуре симпатических нейронов LIF непосредственно регулирует трансформацию норадренергического фенотипа в холинергический и экспрессирует синтез нейропептидов в этих клетках.

В спинальных нейронах LIF стимулирует синтез ацетилхолина, вследствие чего в ранних публикациях LIF именовался как “cholinergic differentiation factor” (CDF).

Важным аспектом явилась способность LIF позитивно влиять на поврежденные нервные структуры, вследствие чего  обсуждается вопрос о терапевтическом использовании рекомбинантного препарата LIF (АМ 424), прошедшего предклинические испытания (Kurek, 2000).

Биологические и медицинские аспекты LIF.

  •  Генетически модифицированные фибробласты, продуцирующие LIF, увеличивали рост кортикоспинальных аксонов при повреждении спинного мозга крыс. Одновременно регистрировалась сверхэкспрессия нейротрофина-3 (Blesch et al. 1999).
    •  LIF регулирует активность ряда нейропептидов и пептидных гормонов. В поврежденных аксотомией симпатических нейронах выявлена коэкспрессия LIF и VIP (Sun et al. 1994). Экспрессия LIF в клетках гипофиза регулирует синтез и секрецию АКТГ (Akita et al. 1995); вызываемая LIF индукция проопиомеланокортина (РОМС), предшественника опиоидных  пептидов, способствует дифференцировке, развитию и созреванию клеток гипофиза (Yano et al. 1998). Исследования на трансгенных мышах со сверхэкспрессированным LIF в клетках гипофиза выявили ряд других модуляторов синтеза РОМС, связанных с активностью Фактора (Abbud et al. 2004).
  •  Установлен ретроградный транспорт LIF в сенсорных и моторных (но не в симпатических) нейронах. Этот транспорт увеличивается в 3-10 раз при  аксональном повреждении нейронов (Curtis et al. 1994; Thompson et al.1997).
    •  . Вводимый локально в поврежденный нерв LIF доставляется антероградным способом от места транссекции к денервированной мышце (Bennett et al. 1999). Установлены синергические отношения NGF и LIF при аксотомическом повреждении нерва: снижение уровня NGF, характерное для повреждения, влечет экспрессию LIF и далее индукцию активности нейропептидов – галанина, VIP, NPY в сенсорных ганглиях (Verge et al. 1995; Zigmond et al. 1996; Shadiack et al. 1998).
    •  LIF участвует в регенерации микротрубочек после острого нарушения работы почек. Блокада эндогенного LIF специфическими антителами снижала число клеток и синтез ДНК в восстановительный период у крыс (Yoshino et al. 2003).
    •  У мышей установлено восстановление нарушенных локомоторных функций через 2,8 и

24  часов  после  введения  LIF.  Дополнительное  исследование  выявило  большее  число миелинизированных аксонов у таких животных (Zang, Cheema, 2003).

  1.  ДРУГИЕ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Представитель семейства нейротрофических и гепарин-связывающих факторов. Полипептид с МВ 13 кДа, включающий два домена, связанных дисульфидными мостиками; основная биологическая активность мидкина зависит от С-концевого домена.

Активная форма MK составлена двумя димерами (Iwasaki еа, 1997; см. также обзор Muramatsu 2002). По структуре и биологическим свойствам сходен с плеотрофином: промотируя рост, миграцию, и переживание различных типов клеток.

По-видимому, играет немаловажную роль в нейрогенезе

и органогенезе. Как и для плеотрофина рецептором для МК служит протеин- тирозинфосфатаза-зета (PTPzeta).

Экспрессия МК служит маркером различных опухолей человека; при ишемическом повреждении мозга также отмечается увеличенный уровень фактора.

Мидкин, как новый представитель нейротрофинов, представляет интерес с точки зрения терапии нейродегенеративных заболеваний. За последние пять лет мидкину посвящено около 150 публикаций.

У пациентов с ишемическими повреждениями мозга выявлено повышенная иммунореактивность МК в астроцитах в ранний период патологии на фоне развивающегося отека. На более поздней стадии в гипертрофированных и фибриллярных астроцитах это увеличение отсутствовало.

По-видимому, МК играет определенную роль в репаративных процессах ишемизированного мозга (Wada et al. 2002). При кратковременной ишемии переднего мозга крыс отмечена экспрессия МК в нейронах коры и гиппокампа; максимальная активность фактора выявлена на 4-е сутки повреждения.

Клетки, экспрессирующие МК, были сосредоточены в затронутых ишемией СА1 пирамидных клетках.

Молекулярный механизм биологической активности мидкина связан с подавлением апоптоза в нейрональных клетках Р12. МК активирует экстрацеллюлярные сигнал- регулируемые киназы (ERK 1 и ERK 2). Ингибитор МАРК киназы (PD98059), блокируя активацию ERK’s, предотвращает трофическую нейропротективную активность мидкина (Owada et al. 1999).

Экспрессия мидкина, ассоциируемая с фетальным и постнатальным развитием легких, модулируется глюкокортикоидами и ретиноидами. Эти данные были получены на нокаутных мышах с дефицитом гормонов (Kaplan et al. 2003; Matsuura et al. 2002).

Экспрессия мидкина в тубулярном эпителии почек связана с ишемической реперфузионной патологией почек; данные указывают на возможную роль МК как хемотаксического фактора, индуцирующего активность лейкоцитов, хемоаттрактантного белка-1 моноцитов (МСР-1) и провоспалительного белка макрофагов (MIP-2) (Sato et al.2002).

=================

РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

#  ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ

(Fibroblast Growth Factor, FGF)

#  ПОДСЕМЕЙСТВО ЭПИДЕРМАЛЬНОГО РОСТОВОГО ФАКТОРА

(Epidermal Growth Factor, EGF)

#  ПОДСЕМЕЙСТВО ИНСУЛИНОПОДОБНОГО РОСТОВОГО ФАКТОРА

(Insulin- Growth Factors,  IGF)

#  ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА СОСУДОВ

(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)

# ТРОМБОЦИТАРНЫЙ РОСТОВОЙ ФАКТОР

(Platelet-derived Growth Factor, PDGF)

# ТРАНСФОРМИРУЮЩИЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

(Transforming Growth Factors)

#  ФАКТОРЫ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ

(Tumor Necrosis Factors, TNFs)

#  ДРУГИЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ.

===========================

4. ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ (Fibroblast Growth Factor, FGF)

К этой группе относится большое семейство мультифункциональных полипептидов со свойствами митогенов; исходно полученное неверное наименование («Fibroblast Growth Factor”) традиционно закрепилось за всей группой.

Основная функция состоит в стимулировании пролиферации и дифференцировки клеток эмбриональной мезодермальной и нейроэктодермальной природы. FGFs играют важную роль в процессах эмбрионального развития клеток, репарации, выживания нейронов, при сердечно-сосудистых патологиях, онкогенезе.

К этому семейству относится также Фактор роста кератоцитов (KGF). Благодаря высокой степени связывания с гепарином семейство FGFs именуется также как Heparin-binding Cell Growth Factor family.

Структура. Общая характеристика. Первыми были выделены из гипофиза быка (Gospodarowicz, 1984) и идентифицированы как основной (basic FGF) и кислый (acid FGF) факторы. Они структурированы в комбинации по две полипептидные цепи, включающие 146 (basic FGF) и 140 (acid FGF) аминокислотных остатков; имеют 55% гомологию и МВ, соответственно, 16-24 и 15-18 кДа.

В настоящее время известно, по меньшей мере, 23 представителя семейства FGFs, из которых около 10 экспрессируются в структурах развивающегося мозга; при этом basic FGF (FGF-2) и FGF-15 «рассеяны», тогда как FGF-8 и FGF-17 экспрессируются в специфических зонах эмбрионального мозга.

Кислый Фактор (aFGF, FGF-1) обнаруживается преимущественно в нервной ткани, сетчатке, а также в костной ткани и остеосаркоме. Основной Фактор (bFGF, FGF-2), исследованный значительно больше, выполняет функции в нейрональных структурах (гипоталамус, сетчатка глаз и др.

), в секретирующих органах (гипофиз, тимус, кора надпочечников), а также в почках, сердце, печени, клетках крови, многих видах опухолей. Оба фактора обладают хемотаксической активностью и стимулируют рост новых капилляров in vivo и in vitro.

FGF-2 стимулирует заживление ран и используется в соответствующей терапии; ему приписывается важная роль в репарации нервных клеток после травмы мозга. На РИС.

3 представлено соотношение лигандов Эпидермального ростового фактора и соответствующих им типов рецепторов, а также их экспрессия в различных типах клеток и тканях взрослых животных и эмбрионов.

Рецепторы FGFs (5 изотипов) идентифицированы во многих тканях, включая раковые клетки молочной железы и карциному почек. Установлено, что генетические мутации трех из четырех FGFRs причастны к наследственным заболеваниям, связанным с развитием скелета. Рецепторы аFGF представляют новый тип тирозинкиназы, и их активация модулируется двухвалентными катионами или пирофосфатом.

Характеристика других представителей семейства FGFs.

FGF-4. Белок с МВ 22 кДа; идентифицирован в опухолевых клетках желудка, толстого кишечника, гепатоцеллюлярной карциноме, саркоме Капози. Имеет 42% гомологии и общие рецепторы с bFGF.

В здоровых тканях взрослого организма не экспрессируется, однако, играет роль в регуляции эмбриогенеза; выполняет функцию митогенетического фактора для фибробластов и эндотелиальных клеток, промотируя ангиогенез.

FGF-5. Белок с МВ 27 кДа; имеет 45% гомологии с bFGF; экспрессируется в мозге зародышей и некоторых линиях опухолевых клеток.

FGF-7, или KGF (Фактор роста кератоцитов). Впервые получен из кератиноцитов. Структура на 39 % гомологична bFGF. МВ 22 кДа. Экспрессируется в фибробластах стромы, отсутствует в нормальных глиальных и эпителиальных клетках. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и других клеток эпителия.

FGF-9. Именуется также как Glial activating Factor (GAF); выделен из культуры клеток глиомы человека, митоген для фибробластов и олигодендроцитов. МВ 23 кДа.

FGF-10. Получен впервые из эмбриона крысы. Экспрессируется преимущественно в эмбриональных и взрослых клетках легочной ткани; служит митогеном для эпителиальных и эпидермальных клеток (но не для фибробластов). Играет важную роль в мозге, в развитии легких, заживлении ран.

FGF-17. Гепарин-связывающий фактор; преимущественно экспрессируется  в  мозге эмбрионов. МВ 22,6 кДа.

РИС 3. РЕЦЕПТОРЫ FGF , ИХ ЛИГАНДЫ И ЭКСПРЕССИЯ В ТКАНЯХ

РЕЦЕПТОР             ЛИГАНДЫ          Э        К        С        П        Р        Е        С        С        И        Я

ЭМБРИОН. ТКАНЬ      ВЗРОСЛ. ОРГАНИЗМ              Т И П  К Л Е Т К И

FGFR-1FGF-1 (aFGF)Мозг, мезензима        Мозг, кост.ткань, почки,Фибробл.,эндотелий, эпителий,
легкие, сердце, мышцыгладк.мышцы сосудов
FGF-2 (bFGF)Макрофаги, опухоли, клетки
гематопоэза
FGF-4 (hst-1)

FGFR-2                FGF-1 (aFGF)                                                       Мозг, глия, почки,              Астроциты,олигодедр.,эпителий, FGF-2 (bFGF)               Мозг                               легкие,печень,                   гладк.васкуляр.,эндотел.,фибробл. FGF-7 (KGF)                Эпителий

FGF-4 (hst-1)

FGFR-3                FGF-1 (aFGF)               Мозг                              Мозг,печень,легкие,кожа        Эпителий, кератиноциты

FGF-2 (bFGF)               Хорда спин. мозга, Костн.ткань (хрящ)

FGF-4 (hst-1)                                                                                                       Фибробл., моноциты,эндотелий,

клетки гематопоэза

FGF-9 (GAF)

FGFR-4               FGF-1 (aFGF)               Эндодерм.сегмент          Легкие, печень, почки

миотомы

FGF-2 (bFGF)               Скелетн. мышца                                                                 Эмбрион.ствол.к-ки

FGFR-5               FGF-1 (aFGF)                            ?                         Мозг,легкие,кожа,тестис                           ?

FGF-2 (bFGF)

Новая информация о биологических и медицинских аспектах FGFs.

  •  Как и большинство ростовых факторов, FGFs обнаруживают функциональную связь с другими нейрорегуляторами; установлено, что про – или антиапоптическая роль Фактора некроза опухоли (TNF-α) модулируется FGF-2 (Eves et al. 2001).
  •  На модели инфаркта мозга, вызываемого окклюзией средней церебральной артерии, исследовалось влияние icv введения bFGF на размеры пораженной зоны и  пролиферацию клеток. Basic FGF не влиял на размеры инфаркта мозга, но значительно увеличивал число пролиферирующих клеток (окраска бромдеоксиуридином) (Wada et al. 2003). На модели  травматического повреждения мозга у мышей с дефицитом и, наоборот, сверхэкспрессией bFGF установлено, что на отдаленных сроках Фактор стимулировал нейрогенез и защищал нейроны в поврежденной зоне гиппокампа (Yoshimura et al. 2003). FGF-1 (aFGF) положительно влиял на регенерацию дорзальных корешков спинного мозга после их перерезки (Lee et al. 2004).
  •  Активация допаминергических D2 рецепторов префронтальной коры и гиппокампа влияла на экспрессию гена FGF-2; данные оцениваются с точки зрения возможной роли Фактора в терапии нейродегенеративных заболеваний типа болезни Паркинсона (Fumagalli et al. 2003). На первичной культуре нейронов установлено, что наряду с IGF, FGF-2 тормозил нейротоксичность амилоидного бета-белка, связанную с активацией JNK, NADH-оксидазы и каспаз-9/3. Этот протективный механизм ассоциируется с возможной ролью FGF-2 в терапии болезни Альцгеймера (Tsukamoto et al. 2003).
  •  В экспериментах на минисвиньях подтверждена возможная роль FGF-2 для улучшения перфузии миокарда в условиях длительного стеноза art. circumflex. Позитивное влияние FGF-2 было документировано в течение 3-месячного применения; эти результаты могут иметь значение для терапии ишемической болезни сердца (Biswas et al. 2004). Эти данные ассоциируются с механизмом ”инженерной” реконструкции васкулярной ткани, в которой FGF-2 способствует пролиферации и синтезу коллагена в обновляемых структурах культуры клеток аорты человека (Fu et al. 2004).
  •  FGF-2 стимулирует развитие капилляров, а также морфогенез эндотелиальных клеток, опосредованный активацией рецепторов VEGFR1 и включением с-Akt-модулин/калмодулин- зависимого сигнала (Kanda et al. 2004).

Источник: http://refleader.ru/jgepolbewujgujg.html

1.5. Нейродегенерация и нейротрофические факторы – подходы к терапии

ЦИЛИАРНЫЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР (Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF)

Нейротрофическиефакторы (НТФ) – регуляторные белки нервнойткани, которые синтезируются в ее клетках(нейронах и глии). Они оказывают наиболеесильное трофическое влияние на всеосновные процессы жизнедеятельностинейронов, обусловливают пластичностьнейрональной ткани и участвуют ввосстановлении нарушенных функций.

Своимоткрытием нейротрофические факторыобязаны итальянскому нейробиологу РитеЛеви-Монтальчини и американскомубиохимику Стэнли Коэну. В 1952 году РитаЛеви-Монтальчини села на самолет вБразилию с двумя образцами опухолеймыши, скрытыми в ее сумочке.

Приехав вРио-де-Жанейро, она обнаружила, что втечение 10-часового полета рядом сфрагментом мышиной саркомы, но не внепосредственном контакте с изолированнойтканью появилось разрастание нервныхклеток. Уже по возвращении в Сент-Луиск разработке этого открытия присоединилсяталантливый молодой биохимик по имениСтэнли Коэн.

В течение года их командапреуспела в выделении искомого вещества.Осталось только одно – определить,белком или нуклеиновой кислотой являетсяэтот фактор. Артур Корнберг, биохимикуниверситета Вашингтона, предложилиспользовать змеиный яд, как известно,богатый источник фосфодиэстеразы,фермента, который разрушает нуклеиновыекислоты.

К их удивлению, змеиный яд нетолько не разрушил, но, наоборот, оказалстимулирующее действие (рис. 14).

Рис.14. Нервная ткань куриного эмбриона: 1 -контрольная среда; 2 – среда, культивированнаясо змеиным ядом; 3 – частично очищеннаябелковая фракция из змеиного яда; 4 –белок, очищенный от саркомы (по: Zeliadt,2013).

Послекропотливого тестирования черезпостепенно очищенные фракции белковКоэном была определена фракция, содержащаябелок с активностью роста нервов, которыйони назвали фактор роста нервов NGF (NGF –NerveGrowthFactor).NGF явился первым известным нейротрофнымфактором и родоначальником особой инаиболее специфической по своейбиологической активности группыфакторов, получившей название подсемействанейротрофинов.

Этоподсемейство объединяет белки, сходныепо структуре с NGF, – небольшие положительнозаряженные молекулы членов этогосемейства имеют высокогомологичныеаминокислотные последовательности испособны образовывать гомодимеры.Димеризация является непременнымусловием для осуществления биологическихфункций нейротрофинов.

Посходствус этим первым фактором ростанервов (NGF) объединяется не только однагруппа нейротрофинов, но истроится современная классификациявсех нейротрофическихфакторов, включающаягруппы (подсемейства) структурногомологичных пептидов:

1.Подсемейство нейротрофинов.

1.1.Фактор роста нервов (NerveGrowthFactor,NGF).

1.2.Нейротрофический фактор мозга(Brain-derivedNeurotrophicFactor,BDNF).

1.3.Нейротрофин-3 (Neurotrophin-3,NT-3).

1.4.Нейротрофин-4 (Neurotrophin-4,NT-4).

2.Подсемейство глиального фактора.

2.1.Глиальный нейротрофический фактор(GlialCell-derivedNeurotrophicFactor,GDNF).

2.2.Нейртурин(Neurturin, NTR).

2.3.Артемин(Artemin, ART).

2.4.Персефин (Persephin, PSP).

3.Подсемейство цилиарного (реснитчатого)фактора).

3.1.Цилиарный нейротрофический фактор(Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF).

3.2.Ингибирующий фактор лейкемии (LeukemiaInhibitory Factor, LIF).

3.3.Интерлейкин-6(Interleukin-6,IL-6).

4.Другие нейротрофические факторы.

4.1.Мидкин (Midkine, MK) (Гомазков,2011).

Открытиефактора роста нервов (NGF),впоследствии отмеченное присуждениемНобелевской премии, повлекло бурноеразвитие данного направления и открытиемногих других нейротрофических иростовых факторов.

Все они играют важнуюроль в процессах развития и функционированиянервной системы, а также, что особо важнодля практической медицины, в регенерацииповрежденных нейрональных структур(Ebadi etal.,1997).

Нейротрофическиеи ростовые факторы представляют собойкрупные полипептиды с размером от 100 до150 аминокислотных остатков.

Нопоскольку ни по химическим признакам,ни по характеру биологической активностинет четкого деления между нейротрофическимии ростовыми факторами, то считается,что наряду с нейротрофинами почти всеизвестные классические и вновь открываемыефакторы роста в определенных условияхмогут оказывать трофическую поддержкуопределенных групп нейронов (Valenzuela etal.,1997). По всей вероятности, это связано стем, что в нервной системе присутствуютрецепторы большинства трофическихфакторов, а внутриклеточные системыпередачи сигналов в ядро, используемыеразличными рецепторами, взаимноперекрываются (Marte, Downward, 1997).

В1986 году Р. Леви-Монтальчини, получаяНобелевскую премию по физиологии имедицине, в своей лекции описаладальнейший путь изучения НТФ.

Онапредвидела идею нейротрофическойтерапии: «…поскольку гибель клетокнейрональной популяции может бытьсвязана со сниженным уровнемнейротрофических факторов, таких какNGF,их экзогенная поддержка или стимуляцияэндогенного продуцированияфармакологическими средствами можетоткрыть обещающие подходы терапии…»(Levi-Montalcini,1987). Одним из таких подходов, предсказанныхв нобелевской лекции Р. Леви-Монтальчини,стала нейропротекция.

Нейропротекция- естественная или терапевтическаястимуляция физиолого-биохимическихмеханизмов, способствующих структурнойи функциональной устойчивости мозга.В понятиях современной медицинынейропротекция, особенно в приложениик возрастным, ишемическим инейродегенеративным заболеваниям,должна начинаться до развития клиническойкартины (идеология превентивной терапии).

Конкретизацияэтого понятия применительно к НТФвключает:

1.предотвращение дегенерации нейронов;

2.стабилизацию цитоскелета;

3.защиту клеток мозга от окислительногостресса и апоптоза;

4.ослабление депозиции амилоидныхобразований;

5.предотвращение медиаторного дефицитаили дисбаланса нейротрансмиттерныхпроцессов;

6.стимуляцию нейрогенеза (Гомазков,2011).

Факторыроста, представляющие собой эндогенныеполипептиды, являются идеальнымипретендентами для лечения ишемическогоинсульта, так как обладают нейропротективными,репаративными и пролиферативнымисвойствами. При острой церебральнойишемии в микрососудах мозга нарушаетсяпроницаемость и стабильная функциягемато-энцефалического барьера.

Черезнесколько дней после ишемическогоинсульта выявляются пролиферативныеявления в эндотелиальных клетках,стимулируется ангиогенез.

Исследованияподтверждают, что ключевую роль в этихпроцессах занимает группа сосудистыхэндотелиальных ростовых факторов VEGF(Vascular EndothelialGrowthFactor,VEGF) и основной фактор роста фибробластовbFGF (basic FibroblastGrowthFactor,bFGF). bFGFспособен действовать внутриклеточнокак активатор пролиферации(Boucheet al., 1987).

Спустя 10 мин после индукцииглобальной церебральной ишемиизафиксирован синтез bFGF и рецепторов кнему, причем основным источникомтрофического фактора являются глиальныеклетки.

Приэтом каждый из компонентов семействаVEGF обнаруживает при церебральной ишемиисвою уникальную функцию, как в начальныйпериод сосудистой дестабилизации, таки на последующих этапах ангиогенеза(Zhang, Chopp, 2002).

Терапевтическое использованиерекомбинантных препаратов VEGF направленона стимуляцию коллатеральноймикроциркуляции и, соответственно,церебральной реваскуляризации (Гомазков,2011). Нейротрофические факторы наряду саутокринной стимуляцией собственныхрецепторов индуцируют дальнейшиесигнальные каскады, приводящие к синтезурегуляторных протеинов, которыепредотвращают индукцию апоптоза испособствуют клеточному жизнеобеспечению,однако при массивном ишемическомпоражении мозга, сопровождающемсягрубым энергетическим дефицитом,усиление трофического обеспечения итканевой пластичности оказываетсянедостаточным для спасения поврежденныхклеток.

Помимовосстановления поврежденных нейроновсчитается возможным участие НТФ вреакциях обучения у животных, посколькунейротрофический фактор мозга BDNFучаствует в поддержании функцийхолинергических нейронов переднегомозга, организации процессов памяти,когнитивных функций.

Нарушениехолинергической иннервации побуждаетэкспрессию генов, участвующих в синтезенейротрофических факторов выживаниянейронов, ассоциируемых также соструктурным ремоделированием нейрональнойсети.

BDNF, предполагаемый модуляторсинаптической передачи, стимуляторвысвобождения нейротрансмиттеров,влиял на реакции пассивного избеганияу 1-суточных цыплят. Инъекции антител кнейротрофину приводили к временнойамнезии.

Дальнейшие экспериментыпозволили определить регионарныеособенности влияния ростовых факторовна биохимические процессы, связанныес формированием памяти (Johnston et al., 1999).Фактор роста нервов (NGF) участвует встимуляции навыков обучения угетерозиготных мышей.

Выявлены различияв трансфекции NGF в клетках гиппокампа,и эти особенности оказываются существеннымидля коррекции полипептидом дефицитапространственного обучения (Brooks et al.,2000). Облегчение реакций запоминаниястимулировалось препаратом PG-9, влияющимна рилизинг ацетилхолина, которыйпотенцировал эндогенный синтез NGF.Возможно, данные исследования позволятулучшить процессы обученияи памяти путем применения НТФ стимулирующегоэффекта.

Способностьростовых факторов контролироватьпролиферацию, дифференцировку инаправленное движение нервных клетоклежит в основе нормального протеканияэтих процессов, обеспечении правильногоразвития и защитных реакций организма.

Утрата или ослабление контроля могутбыть причиной тяжелых заболеваний,включая рак и атеросклероз, посколькунарушение контроля пролиферации лежитв основе раковых заболеваний. Факторыроста не только промотируют клеточноеделение, но и наоборот некоторые из нихингибируют этот процесс.

Роль ингибитора,в частности, выполняет ростовой фактор- трансформирующий ростовой фактор TGF(transforming growth factors, TGF). Процессы пролиферацииклеток и постепенного приобретения имиспециализированного характера происходятв организме высокоупорядоченно исогласованно.

Эта упорядоченностьоснована на том, что в результатемежклеточных взаимодействий включаютсяразличные внутриклеточные программы,определяющие поведение клетки взависимости от поведения ее соседей иот потребностей организма. Ключевуюроль в межклеточной сигнализации играютростовые факторы.

НТФотносятся к физиологически значимымпептидам, которые на клеточном уровнерегулируют большой спектр процессов вздоровом, больном и стареющем мозге. Вэтот перечень входит контроль роста идифференцировки нейронов в развивающихсяи переживающих системах, функциональнаястабильность и пластичность нейрональныхпроцессов, стимулирование нейрогенеза.

В зрелом мозге эти факторы защищаютчувствительные нейрональные структурыот повреждения. Среди многих химическихрегуляторов нейротрофинам принадлежитособая роль в защите и репарации мозгапри ишемических, нейродегенеративныхи травматических повреждениях.

Этоположение базируется на информации обособом регионарном синтезе нейротрофиновв мозге, доставкой по аксонам в соседниерегионы и колокализации сопряженных сих эффектами рецепторов.

Фармакологическийэффект нейротрофинов лимитируется ихпрохождением через гематоэнцефалическийбарьер. Крупные полипептидные молекулыподвергаются также быстрому гидролизуферментами, присутствующими в крови.

Попытки в экспериментальных работахиспользовать эффекты нейротрофинов иростовых факторов путем непосредственноговведения в желудочки мозга не получилоразвития в клинике. Концепция«нейротрофической терапии» в значительноймере остается декларативным постулатом(Гомазков, 2011).

Однако уже в настоящеевремя используются препараты,представляющие наборы короткихестественных пептидных фрагментов(семакс, церебролизин, кортексин,ноопепт), что свидетельствует оперспективности данного терапевтическогоподхода.

Нейротрофическиефакторы играют определенную роль врегуляции функций сенсорных нейронов.Среди факторов, имеющих отношение кноцицептивным реакциям, называют NGF иглиальный фактор GDNF.

По-видимому, этидва фактора «оркеструют» периферическиеноцицептивные процессы, тогда как BDNFявляется центральным болевым модулятором(Bennet, 2001).

Результаты подобных исследованийдоказывают значение рилизинга GDNF изсенсорных нейронов для модуляцииспинального болевого ответа, и каквариант, в будущем могут быть использованыдля создания новых анальгезирующихпрепаратов.

АктивностьGDNF еще и как фактора выживания длядофаминергических нейронов предполагаетпотенциал для использования его прилечении БП.

Действие GDNF на мотонейроныпредполагает потенциальную полезностьэтого фактора в лечении заболеваний,поражающих двигательные нейроны,например, Боковой амиотрофическийсклероз (Завалишина, 2009).

В связи с этимизучение функций GDNF становиться важнымдля создания современных терапевтическихпрепаратов способных лечить заболевания,связанные с повреждением двигательнойсистемы человека.

Источник: https://studfile.net/preview/6340813/page:7/

Medic-studio
Добавить комментарий