Д. Антагонисты мускариновых рецепторов.: Изучение строе­ния антагонистов дает значительно меньше информации о

Фгбну нцпз. ‹‹общая психиатрия››

Д. Антагонисты мускариновых рецепторов.: Изучение строе­ния антагонистов дает значительно меньше информации о

В 60—70-х годах с помощью гистохимических и радиоиммунологических методов было установлено, что в мозге имеются дифференцированные нейрохимические системы — норадренергическая, дофаминергическая, серотонинергическая и др.

Они представляют собой комплекс мозговых структур, функция которых определяется наличием общего нейротрансмиттера и рецепторов, взаимодействующих с ним. В одних из структур, входящих в нейрохимическую систему, расположены тела нейронов, в других оканчиваются терминали нервных клеток.

В последнем случае говорят о проекциях на те или иные мозговые образования. В одних и тех же структурах мозга могут располагаться клетки и проекции нескольких нейрохимических систем.

Дофаминергическая система. В этой системе мозга различают 7 отдельных подсистем (систем, трактов): нигростриатную, мезокортикальную, мезолимбическую, тубероинфундибулярную, инцертогипоталамическую, диенцефалоспинальную и ретинальную. Из них первые 3 являются основными (рис. 8).

Тела нейронов нигростриатной, мезокортикальной и мезолимбической систем расположены на уровне среднего мозга, образуют комплекс нейронов черной субстанции и вентрального поля покрышки.

Они составляют непрерывную клеточную сеть, проекции которой частично перекрываются, поскольку аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а оттуда расходятся в разные мозговые структуры.

Формирование нигростриатной, мезолимбической и мезокортикальной систем определяется областями, где оканчиваются аксоны дофаминергических нейронов, т.е. локализацией их проекций. Некоторые авторы объединяют мезокортикальную и мезолимбическую подсистемы в единую систему. Более обоснованным является выделение мезокортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекциям в лобную кору и лимбические структуры мозга (см. рис. 8).

Нигростриатная система. Нигростриатный тракт является самым мощным в дофаминергической системе мозга. Аксонами нейронов этого тракта выделяется около 80 % мозгового дофамина.

Тела дофаминовых нейронов, образующих этот путь, находятся в основном в компактной части черной субстанции, но часть волокон берет начало также от нейронов латерального отдела вентрального поля покрышки среднего мозга.

Клетки компактной части черной субстанции дают проекции в дорсальный стриатум (полосатое тело), а клетки вентрального поля покрышки — в вентральный стриатум. Наиболее плотно расположены дофаминергические волокна в стриатуме — они начинаются от латеральных отделов черной субстанции того же полушария.

Эти волокна оканчиваются на нейронах хвостатого ядра и скорлупы, т.е. в неостриатуме. Дофаминергическую иннервацию получают также другие структуры, в частности базальные ганглии — бледный шар (палеостриатум) и субталамическое ядро.

У хвостатого ядра более плотная иннервация отмечается в головке и значительно меньше плотность дофаминергических проекций в каудальной части.

Мезокортикальная система. Тела нейронов, образующих мезокортикальный тракт, находятся в вентральной части покрышки среднего мозга, а основные проекции этих нейронов достигают лобной (преимущественно префронтальной, поле 10 по Бродману — рис.

9) коры. Соответствующие окончания расположены в основном в глубоких слоях лобной коры (V—VI).

Мезокортикальная дофаминовая система оказывает большое влияние на активность нейронов, образующих корково-корковые, корково-таламичес-кие и корково-стриатные пути.

Мезолимбическая система. Источники дофаминергических проекций, т.е. тела нейронов этой системы, расположены в вентральном поле покрышки среднего мозга и частично в компактной части черной субстанции.

Их отростки идут в поясную извилину, энториальную кору, миндалину, обонятельный бугорок, аккумбентное ядро, гиппокамп, парагиппокампальную извилину, перегородку и другие структуры лимбической системы мозга. Имея обширные связи, Мезолимбическая система опосредовано проецируется также на лобную кору и гипоталамус.

Это определяет широкие функции мезолимбической системы, которая участвует в механизмах памяти, эмоций, обучения и нейроэндокринной регуляции.

Другие тракты. Тубероинфундибулярный тракт образован аксонами нейронов, расположенных в аркуатном ядре гипоталамуса. Отростки таких нейронов достигают наружного слоя срединного возвышения. Этот тракт осуществляет контроль секреции пролактина.

Дофамин тормозит его секрецию и поэтому содержание пролактина в плазме крови служит косвенным показателем функции дофаминергической системы мозга, что часто используют для оценки влияния на нее психофармакологических средств.

Инцертогипоталамический тракт начинается от zona incerta и оканчивается в дорсальном и переднем отделах медиального таламуса, а также в перивентрикулярной области. Он принимает участие в нейроэндокринной регуляции.

Источником проекций диенцефалоспинального тракта являются нейроны заднего гипоталамуса, отростки которых достигают задних рогов спинного мозга. Ретинальный тракт расположен в пределах сетчатки глаза. Особенности этого тракта делают его среди других дофаминергических трактов достаточно автономным.

Приведенная дифференциация дофаминергических образований мозга не является абсолютной, так как проекции дофаминергических нейронов разных трактов “перекрываются”. Кроме того, в мозге отмечается и диффузное распределение дофаминергических элементов (отдельных клеток с отростками).

Дофаминергические системы мозга созревают преимущественно в постанальном периоде.

Дофаминовые терминали образуют синапсы преимущественно на шипиках и стволах дендритов — это аксошипиковые и аксодендритные синапсы (их более 90 %). Лишь единичные синапсы (менее 10 %) расположены на телах нейронов (аксосоматические) и на аксонах (аксо-аксональные).

Основными типами дофаминовых рецепторов являются Д1- и Д2-ре-цепторы. Недавно были открыты также рецепторы ДЗ, Д4 и Д5. Они все находятся главным образом на постсинаптической мембране.

Но в дофаминергической системе существуют также ауторецепторы, расположенные на теле нейронов, аксонах, дендритах и терминалях, которые реагируют на собственный дофамин, регулируя его синтез и выделение.

Их стимуляция приводит к снижению активности дофаминовых нейронов.

Большая часть охарактеризованных дофаминовых рецепторов относится к Д2-рецепторам. О функции Д1-рецепторов известно меньше.

Их от Д2-рецепторов отличает способность стимулировать активность фермента аденилатциклазы, которая в свою очередь участвует в синтезе второго мессенджера — цАМФ.

Д1- и Д2-рецепторы существуют в двух формах — высоко- и низкоаффинной, что определяется по их способности к связыванию агонистов и антагонистов. Было показано, что Д2-рецепторы сродство к бутирофенонам, в то время как Д1-рецепторы такой способностью не обладают.

Д2-рецепторы преобладают в стриатуме — хвостатом ядре и скорлупе, но имеются также в поясной извилине и коре островка. В стриатуме Д2 обнаружены не только на дофаминергических, но и на холинергических нейронах.

Это объясняет сопряженное выделение ацетилхолина при введении агонистов дофамина.

Картирование Д1-рецепторов дало менее убедительные результаты, однако было установлено, что они преобладают в коре больших полушарий, особенно в области префронтальной коры, где имеются и Д2-рецепторы. Д1-рецепторы есть и в стриатуме.

Рецепторы ДЗ, Д4, Д5 были открыты относительно недавно. Структурные особенности и фармакологические свойства рецепторов ДЗ близки к таковым рецепторов Д2. Рецептор Д4 также имеет сходство с Д2 и ДЗ, а рецептор Д5 — с Д1.

Различные психофармакологические препараты, будучи агонистами или антагонистами, относительно избирательно влияют на Д1- и Д2-рецепторы. Так, фенотиазины блокируют Д1- и Д2-рецепторы; галоперидол и пимозид являются более сильными блокаторами этих рецепторов; сильным антагонистом считается также сульпирид. В противоположность им флупентиксол высокоаффинен к Д1-рецепторам.

Большое значение для понимания механизмов действия нейролептиков на уровне дофаминовых рецепторов придают их молекулярному строению.

Оказалось, что молекулы дофамина и фенотиазина, по данным рентгеноструктурного анализа, обладают определенным структурным сходством. Есть также сходство в молекулах дофамина и амфетамина (агонист дофамина).

Поэтому нейролептики способны устранять психотомиметические эффекты последнего.

Длительное введение нейролептиков приводит к повышению связывания дофаминовых рецепторов и усилению поведенческих реакций на агонисты дофамина. Это явление трактуется как гиперчувствительность дофаминовых рецепторов.

С ним связывают развитие побочных явлений при лечении нейролептиками, в частности с гиперчувствительностью рецепторов в стриатуме — развитие экстрапирамидных расстройств. Но открытие атипичных нейролептиков внесло некоторые коррективы в ранее существовавшие представления.

Оказалось, что такой атипичный нейролептик, как сульпирид, являясь высокоспецифичным по отношению к Д2-рецепторам (в отличие от Хлорпромазина, галоперидола и др.

), действуя на клетки вентральной области покрышки, иннервирующие лимбическую кору и кору больших полушарий, не влияет на нейроны черной субстанции, проецирующиеся на полосатое тело. Этим объясняется редкость возникновения лекарственного паркинсонизма при лечении сульпиридом.

Такой атипичный нейролептик, как клозапин (лепонекс), связывает не только Д2-, но в большей степени Д1-рецепторы и рецепторы других нейрохимических систем (серотониновые, ацетилхолиновые и др.).

Серотонинергическая система. Нейроны, являющиеся источником путей серотонинергической системы, находятся главным образом в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола.

Они образуют группы клеток, расположенные от передней части мезенцефалона до нижних отделов продолговатого мозга.

Отростки этих клеток широко разветвлены и проецируются на большие области коры переднего мозга, его желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимбической системы (рис. 10).

В ядрах шва серотонинергические нейроны локализуются вместе с нейронами другой химической принадлежности (ГАМКергическими, выделяющими субстанцию P, энкефалиновыми и др.).

В основе функционирования серотонинергической системы лежит выделение серотонина, или 5-окситриптамина (5-hydroxytriptamine, 5-HT) в синаптическую щель. В последней он частично инактивируется и частично захватывается обратно пресинаптической терминалью. Именно на эти процессы влияют антидепрессанты последней генерации, которые получили название ингибиторов обратного захвата серотонина.

В серотонинергической системе имеется 2 типа рецепторов — 5-НТ1 и 5-НТ2. Существует тенденция разделять их на подтипы: 5-НТ1А и т.д. Один из относительно новых анксиолитиков — буспирон — способен стимулировать именно 5-НТ1А-рецепторы.

С нарушением функции серотонинергической системы связывают развитие психических нарушений, проявляющихся депрессией и тревогой.

Норадренергическая система. Источником норадренергических путей в мозге являются группы клеток, расположенных в мозговом стволе и ретикулярной формации. Они включают клетки голубого пятна (locus ceruleus), вентромедиальной части покрышки и др.

Отростки таких клеток сильно разветвлены и коллатеризированы. Области, на которые распространяются восходящие проекции этих клеток, захватывают ствол мозга, гипоталамус, таламус и разные отделы коры, а нисходящие достигают спинного мозга (рис. 11).

Восходящие норадренергические проекции являются компонентом восходящих активирующих систем.

Адренергические рецепторы разделяются на – и ß1-, а последние на ß1 и ß2. Рецепторы ß1 локализуются на нейроне, а ß2 — на клетках глии и сосудов. Агонистом ß1-рецепторов является норадреналин, а ß2-рецепторы более чувствительны к адреналину.

Рецепторы типов 1 и 2 хорошо изучены фармакологически. Специфические ингибиторы 1-рецепторов обладают антигипертензивными свойствами, 2-рецепторы в большой степени определяют активность центральной и периферической адренергической систем.

Пресинаптические а2-рецепторы на норадренергических терминалях тормозят выделение норадреналина, имея отношение и к регуляции кровяного давления.

Об этом свидетельствует, в частности, влияние клонидина, который будучи антигипертензивным средством уменьшает также симптомы абстиненции при алкоголизме и наркоманиях.

Холинергическая система. Эта система состоит из нейронов, выделяющих ацетилхолин — ее нейротрансмиттер. Холинергические нейроны достаточно широко представлены в мозге, но центральными областями ее являются кора (лобная, теменная, височная), гиппокамп, хвостатое тело и ядро Мейнерта (базальное ядро Мейнерта), функции которых имеют отношение к когнитивным процессам, включая память.

Функционирование холинергической системы определяют мускариновые ацетилхолиновые рецепторы — Ml и М2, различающиеся по вторичным внутриклеточным процессам (вторичные мессенджерные системы). Последнее делает их сходными с гистаминовыми рецепторами.

ГАМКергическая система. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) синтезируется из глютаминовой кислоты при участии декарбоксилазы. Этот фермент локализуется в нейронах, использующих ГАМК как тормозящий нейротрансмиттер.

К ГАМКергической системе относятся интернейроны коры, афферентные волокна, идущие от полосатого тела к бледному шару и черной субстанции, а также клетки Пуркинье мозжечка.

С ГАМКергической системой связано и тормозящее влияние глицина, локализация которого ограничена нейронами ствола мозга и спинного мозга.

Быстрое развитие торможения нейрональной активности путем активации глициновых и ГАМКергических рецепторов опосредовано открытием ионных хлорных каналов, что позволяет ионам С1 проникать в нейрон, вызывая их гиперполяризацию. В результате этого они становятся менее чувствительными к стимулам. С функцией ГАМК-рецепторов связано действие бензодиазепинов — их агонистов.

ГАМК-рецепторы также имеют подтипы. Так, с бензодиазепинами реагирует ГАМКВ-рецептор, агонист его баклофен является сильным антиспастическим агентом.

Структуры мозга, в которых обнаруживается наибольшее содержание ГАМК, имеют и высокий уровень дофамина.

Поэтому во многих предположениях об участии ГАМК в патогенезе психических расстройств этот нейротрансмиттер рассматривается в связи с изменением функции дофаминергических нейронов.

Существует мнение, что ГАМК не только нейротрансмиттер, но и синаптический модулятор на уровне дофаминового рецептора. С функцией ГАМКергической системы связывают также положительное влияние глицина в некоторых случаях шизофрении (в частности, при резистентности к нейролептикам).

Помимо структурно организованных нейрохимических систем, большую роль в функциях мозга играют и другие нейротрансмиттеры и рецепторы, в числе которых должны быть названы возбуждающие аминокислоты и гистамин.

Возбуждающие аминокислоты. Функция этих аминокислот имеет отношение к деятельности перечисленных нейрохимических систем, особенно ГАМКергической. К возбуждающим аминокислотам относятся глютамат и аспартат, которые рассматриваются как основные возбуждающие нейротрансмиттеры в мозге.

Опосредуют эффекты глютамата три главных рецептора, дифференцирующихся по их основным специфическим агонистам, — N-метил-О-аспартат (NMDA), квискуалат и каинат, т.е. имеются NMDA-, квисквалатные и каинатные рецепторы.

С функцией этих рецепторов, особенно NMDA и каинатных, связывают действие некоторых антисудорожных средств и психотомиметиков (например, фенциклидина).

Продолжительная стимуляция таких рецепторов может вызывать дегенерацию нейронов, в то время как аксоны тех же клеток, особенно на отдаленных от тела нейрона участках, остаются сохранными. Такая реакция получила название “эксайтотоксичности” (exitotoxicity).

Она может быть вызвана, например, инъекцией в полосатое тело каиновой или хинолиновой кислоты (эндогенный метаболит триптофана), которые действуют и на NMDA-рецепторы, приводя к развитию нейродегенеративного процесса, напоминающего гистологическую картину хореи Гентингтона.

Гистамин. Это вещество содержится в тканях и биологических жидкостях организма. Оно имеется и в тканях мозга, причем его содержание, например, в гипофизарной области превосходит уровень других биологических аминов. Большое количество гистамина в гипоталамусе, сосудистом сплетении, эпифизе и меньшее — в таламусе, среднем мозге и коре.

До последнего времени оставались сомнения в отношении принадлежности гистамина к нейротрансмиттерам.

Но изучение его рецепторов и их фармакологических свойств, особенно с помощью новейших методов прижизненной визуализации мозговых структур и связывания рецепторов соответствующими агонистами, позволило рассматривать это физиологически активное вещество как нейротрансмиттер, которому соответствуют специфические рецепторы.

Различают два типа гистаминовых рецепторов — HI и Н2. Они по-разному влияют на внутриклеточные вторично-мессенджерные процессы: Н1-рецепторы стимулируют фосфоинозитидиновую систему, а Н2-рецепторы активируют аденилатциклазную систему. Рецепторы Н2 имеются в коре и гиппокампе.

Они блокируются трициклическими антидепрессантами. С Н1-рецепторами связывают действие антигистаминовых препаратов, которые, являясь их антагонистами, блокируют их.

Блокаторы Н2 используют для подавления желудочной секреции, но при их длительном применении возможно развитие органического мозгового синдрома (особенно у пожилых женщин).

Нейропептиды. В течение последних двух десятилетий большое внимание исследователей привлекают нейропептиды, которые служат основой межклеточных взаимодействий различной модальности, так как выступают в качестве нейрогормонов, нейротрансмиттеров, нейромодуляторов и, возможно, как химические переносчики специфической информации между нервными клетками.

Для психиатрии особый интерес представляют нейропептиды, составляющие группу эндогенных опиоидов, — эндогенных веществ, обладающих свойствами морфина. Они получили название эндорфинов и энкефалинов. К ним относятся а-, p- и у- эндорфины, метионин-эндорфин и лейкин-эндорфин. По структуре эндорфины и энкефалины представляют собой различной величины фрагменты молекулы липотропина.

Эндогенные опиаты взаимодействуют со специфическими рецепторами к ним. Различают три типа таких рецепторов — дельта, мю и каппа ( , , ).

Действие экзогенных или эндогенных лигандов с этими рецепторами вызывает соответствующие физиологические эффекты.

Так, активация -рецептора вызывает аналгезию, агонисты -рецепторов приводят к возникновению галлюцинаций и дисфории. Молекула -эндорфина является смешанным лигандом, реагирует с – и -рецепторами.

Опиоидные пептиды очень широко представлены в мозге — в телах нервных клеток, отростках и терминалях.

Они были обнаружены в височной и энториальной коре, в гипоталамусе, мозолистом теле, перивентрикулярной части таламуса, перегородке, полосатом теле, хвостатом ядре, обонятельном бугорке и других структурах.

Области, в которых распределены разные эндогенные опиаты, имеющие и разные типы рецепторов, “перекрываются” между собой, а также с зонами локализации структурно-химических компонентов других систем, в частности дофаминовой.

На основе имеющихся нейрохимических и фармакологических данных о тесной структурной и функциональной связи дофаминергической и эндорфиновой систем мозга появились предположения о модулирующей роли эндорфинов в процессе передачи информации через дофаминовые синапсы на пре- и постсинаптическом уровне.

К другим нейропептидам относятся вещества, обладающие нейрогормональной функцией — вазопрессин, окситоцин, нейротензин, холецистокинин, соматостатин, тиреотропный гормон и др.

Нейрогормональной функцией обладают и нейропептиды, вырабатываемые нейронами гипоталамуса, так называемые рилизинг-гормоны, стимулирующие высвобождение тропных гормонов передней доли гипофиза. Некоторые из них существенно влияют на функцию мозга.

Например рилизинг-гормон тиреотропина улучшает состояние больных депрессией, а соматостатин (ингибитор выброса гормона роста), напротив, способен усугублять депрессию.

Нейротрансмиттерная функция нейропептидов изучена меньше. Осуществление этой функции связывают с веществом P. Это вещество изменяет мембранные потенциалы нейрона, ослабляет аналгезию, вызванную морфином, и абстиненцию при морфинной наркомании.

Открытие С.Pert, S.

Snyder (1973) эндогенных морфинов и опиатных рецепторов по своему значению вышло далеко за пределы проблемы нейропептидов, поскольку оно положило начало изучению эндогенных соединений с выраженным психотропным эффектом (некоторые эндорфины активнее морфина), которые имеют специфические рецепторные структуры к ним. Большое внимание в связи с этим привлекли работы Н.M

Из вышеизложенного видно, что существует тесная связь в функции отдельных нейрохимических систем, особенно в виде модуляции на уровне действия нейротрансмиттеров.

©2017 Все права защищены. Копирование любых материалов без письменного разрешения не допускается.

Источник: http://www.psychiatry.ru/lib/54/book/28/chapter/35

Мускариновый холинорецептор: Среди отличительных особенностей мускаринового рецептора следует

Д. Антагонисты мускариновых рецепторов.: Изучение строе­ния антагонистов дает значительно меньше информации о

Среди отличительных особенностей мускаринового рецептора следует отметить не только длительность его ответа на АХ, но и быстроту возникновения этого ответа [Greengard, 1976].

Этот рецептор выделяют экстракцией из мозга быка, при этом берут только каудатные ядра, содержащие основную часть АХ мозга. Эти ядра являются частью полосатого тела, структуры лимбической системы.

Ткань этих ядер экстрагируют водным раствором холата натрия, и после центрифугирования разделяют на фракции электрофорезом. Затем добавляют [3Н]-хинук-

лидин-3-иловый эфир бензиловой кислоты (12.67), специфично связывающийся с мускариновыми рецепторами. (Это соединение появилось в результате поиска специфичных для мускаринового рецептора эфиров холина.) Вначале был найден холи- новый эфир бензиловой кислоты (метацин), а соединение (12.

67) можно рассматривать как его производное, так как структура холина входит в структуру хинуклидинола. После очистки комплекса реагент отмывают диализом и выделяют чистый мускариновый рецептор. Мускариновые антагонисты (атропин, гиосцин, изопропамид) блокируют связывание соединения (12.

67) с рецептором, тогда как никотиновые антагонисты (тубокурарин, гексаметоний) и агонист (никотин) на связывание не влияют [Carson, 1982; Yamamura, Snyder, 1974].

Мускариновый рецептор выделен также из головок фруктовой мушки Drosophila [Dudai, Ben-Barak, 1977], но в головках обычной мухи — совершенно другой тип холинорецепторов (разд. 12.6.2).

Ph

I

о-со-с—ОН I

Ph

Хинуклидин-З-иловый эфирИ+)-Ацетил-р -метилхоли*
бензиловой кислотыМетахолин
(12.67)(12.68)
Me О
1 II

vspace=0>

Me

Бетанехол (катион) (12.69)

Большинство сведений о структуре мускаринового рецептов ра получено при изучении связи структура — активность агонистов, имитирующих действие АХ в постганглионарных синапсах.

Эти рецепторы традиционно называются мускариновыми, однако следует помнить, что это название чисто историческое, так как мускарин в медицине для лечения больных не применяется. Антагонисты мускариновых рецепторов очень сильно различаются по структуре и поэтому среди них трудно установить связь структуры с активностью.

Однако из данных о действии антагониста пирензипина (бензодиазепинона) можно сделать вывод, что существуют два подтипа мускаринового рецептора.

Наиболее типичный мускариновый агонист — метахолин (12.68), а-ацетил–метилхолин. Эта простая молекула, отличающаяся от АХ наличием дополнительной метильной группы, обладает такой же мускариновой активностью, что и природный медиатор, но совершенно не проявляет никотиноподобное
действие. Следует отметить, что L-изомер в 200 раз активнее D-изомера [Ellenbroek, Van Rossum, 1960].

В медицинской практике метахолин в основном применяют в послеоперационном периоде для понижения тонуса кишечника. Чистым мускариновым агонистом является и бетанехол (12.69), гибрид метахолина и карбахолина (2.11), применяющийся в клинике по тем же показаниям, что и метахолин. Эти лекарственные вещества обладают важным преимуществом перед АХ: они значительно медленнее гидролизуются АХЭ.

Равновесное расстояние между четвертичным атомом азота в молекуле АХ и отрицательно заряженной группой рецептора рассчитано по разности свободных энергий взаимодействия рецептора с ацетилхолином (12.65) и с диметилбутилацетатом (12.

66): оно равно 0,329 нм. Диметилбутилацетат имеет не обладающую основными свойствами головку, изостеричную катионной головке АХ.

Это расстояние практически равно расстоянию максимального сближения, найденному на молекулярных моделях [Burgen, 1965].

В последние годы структура многих жестких аналогов АХ была определена рентгеноструктурным анализом для предсказания: а) конформации молекулы АХ (из множества возможных для такой гибкой молекулы), взаимодействующей с данным рецептором, и на основании этого б) стереохимии самого рецептора. Такой подход к установлению структуры рецептора достаточно дискуссионен, так как известна способность рецепторов деформироваться при взаимодействии с агонистами (разд. 12.3).

Формулой (12.70) представлена двумерная проекция молекулы ацетилхолинбромида по данным рентгеноструктурного анализа [Сапера, Pauling, Sorum, 1966]. Межатомное расстояние между N-метильной группой и эфирным атомом кислорода (т. е.

атом кислорода, связанный с двумя атомами углерода) равно 0,302 нм, а между атомом азота и эфирным атомом кислорода 0,329 нм (оба эти расстояния короче, чем обычно). Оба атома кислорода находятся в одной плоскости с ближайшими тремя атомами углерода, расположенными в правой части формулы (12.70).

Таким образом, геометрии молекул ацетилхолина и мускарина (12.72) [рентгеноструктурные данные Jellinek, 1957] в твердом состоянии похожи. Однако в водном растворе конформация молекулы АХ может быть совершенно иной, что обусловлено отсутствием влияния соседних молекул того же самого вещества.

Поэтому конформации АХ изучали по анализу вицинальных констант в спектрах ЯМР в растворе D20 [Culvenor, Ham, 1966]. Полученные результаты подтверждают данные рентгеноструктурного анализа, за исключением того, что сложноэфирная группа находится в конформации, более свойственной сложным эфирам.

Гош-конфор- мация цепи +NCCO, существующая во всех трех структурах (12.70), (12.71) и (12.72), является предпочтительной для мно-

гих 1,2-дизамещенных этанов в растворе. Таким образом, предпочтительная конформация АХ весьма обычна; однако взаимодействие с рецептором может изменить ее полностью.

Мускарин

(поданнымрентгеноструктурного анализа)

(12.72)

Жесткая циклическая структура молекулы мускарина позволяет получить более полную информацию о структуре мус- каринового холинорецептора, чем гибкая молекула АХ [Waser, 9blJ Из семи стереоизомеров мускарина только природный L-( + )-изомер обладает высокой ацетилхолиноподобной активностью.

Атом азота должен быть четвертичным, а атом кислорода в цикле нельзя заменить даже на серу, иначе активность соединения пропадает. На основе этих данных Waser постулировал связывание мускарина с рецептором посредством атомов азота и кислорода, входящего в цикл.

Конформационные возможности молекулы мускарина значительно меньше, чем у молекулы АХ, в нем подвижна лишь боковая цепь с триметил- аммониинои головкой [Waser, 1961].

Величины отношений активности L-мускарина к активности АХ для разных постганглионарных холинорецепторов изменяются от 0,1 до 5,4. Из возможных изомеров и аналогов мускарина активностью обладают лишь те, в которых метальная, гидроксильная и ониевая группы (боковой цепи) расположены так же, как и в молекуле мускарина.

Какие еще структурные модификации молекул АХ и мускарина можно проводить, сохраняя при этом сильную ацетилхо- линоподобную активность? Все эти данные являются лишь по- луколичественными, и для их уточнения требуется проведение

дополнительных исследований. Дело в том, что «активность» каждого соединения складывается из двух составляющих: эффективности и сродства (разд. 7.5.2). Так, катион диметилами- ноэтилацетата (12.73), нечетвертичного аналога АХ (12.

65), практически не обнаруживает мускариновой активности.

В действительности же его внутренняя активность выше, чем у АХ, а низкая активность обусловлена малым сродством — в 1000 раз меньшим, чем у АХ [Gloge, Liillmann, Mutschler,

1966] .

Особый интерес представляет 2-ацетоксициклопропилтри- метиламмоний-йодид (12.74), так как в этом соединении структура N—С—С—О АХ жестко закреплена ковалентными связями. Это соединение было получено в виде смеси четырех изомеров, конфигурация которых была определена рентгеноструктурным анализом [Chothia, Pauling, 1970].

О СН,—N+Me3

5-Метилфурметид

(12.75)

Полной мускариноподобной активностью обладает (+)- транс-изомер, остальные три малоактивны. (Активный изомер обладает лишь 1 % активности ацетилхолина, остальные изомеры еще менее активны.) Поэтому был сделан вывод, что по крайней мере мускариновая активность АХ связана с конформацией, похожей на таковую активного (IS, 2S)-изомера соединения (12.74). 5-Метил-2-триметиламмониометилфуран

(12.75) (5-метилфурметид) обладает такой же мускариновой активностью, как и АХ, и почти не обладает никотиновой активностью [Armitage, Ing, 1954].

Подобно мускарину это соединение имеет в молекуле жесткий плоский цикл, но (благодаря двойным связям)—СН2-группа фрагмента —СН2—+ИМез жестко закреплена в плоскости цикла, и поэтому форма молекулы четко определена. Следует отметить, что в отличие от мускарина в соединении (12.

75) отсутствует гидроксильная группа и стереоизомерия здесь невозможна. Из данных кристаллографических исследований молекулы 5-метилфурметида [Baker et al.

, 1971] видно, что, хотя строение некоторых фрагментов этой молекулы совпадает со строением молекул мускарина и АХ, в другом она сильно от них отличается, поэтому эти
данные ничего не дали для выяснения структуры мускарин” вых холинорецепторов. Удаление метальной группы из соединения (12.

75) резко снижает мускариновую активность, так как приводит \к понижению электронной плотности на эфирном атоме кислорода, но не меняет конформацию. Из этого можно сделать вывод, что для проявления мускариновой активности значительно важнее распределение электронов в молекуле, чем ее конформация. Как фурметид, так и 5-метилфурметид служат примерами, подтверждающими правило «пяти атомов боковой цепи» (см. ниже).

Синтез жестких агонистов АХ — задача довольно сложная. Обширные конформационные возможности молекулы АХ

(12.76) зависят от четырех торсионных углов: С5—С4—N—СЗ, 01—С5—С4—N, С6—01—С5—С4 и 02—С6—01—С5. По аналогии со всеми похожими структурами первый из этих углов, вероятнее всего, постоянен — это анти-планарная вытянутая цепочка с торсионным углом 180°.

Причиной этой жесткости являются стерические препятствия, создаваемые N-метильными группами, так как их ван-дер-ваальсовы радиусы мешают более плотной упаковке (разд. 8.0). Из-за планарности эфирных групп (связь С6—01) фиксирован и последний из этих углов (02—С6—01—С5).

Рентгеноструктурные исследования кристаллов различных агонистов АХ показали, что два других торсионных угла могут изменяться в широких интервалах.

Одна из групп исследователей пришла к выводу, что для проявления мускариновой активности необходимо только расположение атомов С1 и С7 АХ по одну сторону молекулы [Baker et al.,

1971] . Другая группа на основании похожих доказательств (в сочетании с данными для антагонистов, менее значимыми) постулировала, что АХ взаимодействует с мускариновыми рецепторами эфирным атомом кислорода и аммонийным катионом [Beers, Reich, 1970].

С1 jrj

і А7

СЗ—N—С4—С5—Ol—С6

I \о2

С2

Нумерация атомов в молекуле ацетилхолина

(12.76)

А. Катионная головка ацетилхолина. Целесообразно сравнить действие АХ и неорганических катионов, находящихся, по-видимому, на поверхности рецептора. В то время как калий оказывает стимулирующее действие на всю мышцу, действие АХ обычно ограничивается незначительной областью мышцы — концевой пластинкой.

Экранирующее влияние алкильных групп (при атоме азота четвертичного амина) приводит к тому, что в водных растворах ион фактически не гидратируется [Robinson, Stokes, 1959].

Поэтому можно считать, что эффективный ионный радиус в растворах равен ионному радиусу, получен-

КатионРадиусы негидратированиых иоиов (в кристаллическом состоянии)1, нм| Ґ I Предполагаемые радиусы гидра- тированых ионов (по/подвижио- | сги в воде при 25 °С)2, нм
Li+0,0600,37'
Na+0,0950,33
К+0,1334
NH,+0,148
ММе4+0,2413
Mg2+0,0650,44
Ca2+0,0990,42
1 Pauling (I960). 2 По закону Дж. Г. Стокса с исправлениями R. Robinson, R. Stokes (1959).3 Johnson (1960).4 Примерное значение 0,13 им, наружный слой воды связан слабо, как у ионов С&+ ■ Rb+.

ному из данных рентгеноструктурного анализа. Ионный радиус тетраметиламмония равен 0,241 нм (табл. 12.2), и таким же должен быть радиус катионной головки АХ.

Радиусы всех неорганических ионов в безводном состоянии хорошо известны, однако ионы легких металлов сильно гидратированы в водных растворах и их эффективный радиус значительно больше. Насколько больше — сказать определенно нельзя, так как точных методов для таких измерений пока не существует.

Все же величины, приведенные для ионов Li+ и Na+ в последнем столбце табл. 12.2, показательны. Катионная головка— самая большая часть молекулы АХ. Что произойдет, если она станет еще больше? Но прежде чем это обсуждать, несколько слов об ацетилхолиноподобном действии простых алифатических четвертичных аминов.

Они оказывают лишь слабое действие на мускариновые рецепторы и сильное — на никотиновые (см. ниже). Например, действие солей тетраметиламмония на кишечник и сердце примерно в тысячу раз слабее, чем действие АХ [Clark, Raventos, 1937]. Соли тетраэтиламмо- ния и его высших гомологов являются только антагонистами.

Тем не менее гомологический ряд солей алкилтриметиламмония

(12.77) представляет большой интерес.

Сродство к рецептору в этом ряду увеличивается с возрастанием длины алкильной цепи, а эффективность снижается от тетраметиламмония к три- метилэтиламмонию, а затем возрастает, достигая максимума у солей н-пентилтриметиламмония; исследовали их действие на кишечник млекопитающих Stephenson (1956), Van Rossum, Апёпэ (1959), на сердце лягушки Raventos (1937), на давление крови у собак Alles, Knoefel (1939). Эти и другие факты дали возможность сформулировать «правило пяти атомов» (см. ниже) . Однако активность даже самых эффективных соединений этого ряда не превышает 1 % активности АХ.

Б. Изменение катионной головки ацетилхолина. Последовательная замена метальных групп в молекуле АХ (12.65) на

атом&х водорода или этильные группы приводит к резкому снижению \всех видов парасимпатомиметической активности [Ing, 1949]. Выше упоминалось, что замещение на атомы водорода уменьшает сродство и увеличивает эффективность.

Этильная группа, потвидимому, увеличивает сродство, но снижает эффективность [Barlow, Scott, Stephenson, 1963]. Третичные амины типа (12.73) при pH 7,3 ионизированы по меньшей мере на 99%. Следовательно, падение основности не является причиной снижения сродства.

Холинорецептор, вероятно, связан сильным ван-дер-ваальсовым взаимодействием с головкой АХ [Holton, Ing, 1949].

На основании этих данных можно предположить наличие в рецепторе чашеобразного углубления, форма которого обеспечивает максимальное ван-дер-ваальсово взаимодействие с четырьмя атомами углерода, расположенными в вершинах тетраэдра относительно четвертичного атома азота [Ве1- leau, Puranen, 1963].

Снижение эффективности при замещении трех метальных групп тремя этильными наблюдали и у многих других веществ с ацетилхолиноподобными свойствами [Barlow, 1968].

О С”

11 1 + R—С—Y ч-* R—C=Y+

Резонансные гибриды

для ассоциированных амидов), сопровождается резким повышением мускариновой активности третичных оснований, вплоть до активности четвертичных оснований, как, например, у оксотреморина (12.79) [Bebbington, Brimblecombe, Shakeshaft, 1966].

Оксо- треморин — это М-холиномиметик, применяемый в экспериментальной фармакологии; амидная группа включена в пирроли- доновый цикл [Cho, Haslett, Jenden, 1962]. Необходимо упомянуть и два мускариновых антагониста, имеющих третичную
аминогруппу и сложноэфирную группу.

Жители Восточной Индии для достижения легкой эйфории жуют ЛИСТЬЯ /бетеля, содержащие ареколин (12.80). Высокая мускаринова активі ность ареколина становится очевидной, если рассматривать его как «обращенный ацетилхолин», прототипом которого» являете (12.85). Ареколин обладает и слабым никотиновым/действием, однако оно в медицине не используется.

В пилокарпине (12.81), слабом мускариновом агонисте, сложноэфирная группа вклюу чена в цикл (лактон). Он используется преимущественно для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

О

Активность аналогов ацетилхолина, в которых атом азота замещен атомом фосфора или мышьяка, составляет всего лишь от 1 до 10% активности АХ (на различных участках). В таких соединениях замена атома азота не приводит к изменению углов связей, но увеличивается на 27—35% среднее расстояние между метальными группами, поскольку связи Р—С и As—С длиннее, чем связь N—С [Holton, Ing, 1949].

В. Правило «пяти атомов в боковой цепи». Необходимость наличия пяти атомов в боковой цепи для высокой эффективности ацетилхолиноподобных соединений впервые была отмечена Alles, Knoefel (1939), а затем подтверждена Ing (1949).

У АХ и его аналогов типа R—+N(CH3)3 самым активным членом в любом гомологическом ряду обычно оказывается тот, у которого заместитель R представлен цепью из пяти атомов (не считая атомов водорода).

Эта закономерность уже обсуждалась выше для соединений, у которых R-алкильная группа, однако это справедливо и для случаев замены атомов углерода другими атомами, например кислородом. Так, АХ (12.65) значительно активнее формил- или пропионилхолинов, а бутирил- и валероилхолины имеют едва выраженную мускариновую активность.

И азотистый, и азотнокислый эфиры холина, содержащие боковую цепь из 5 атомов, обладают значительной мускариновой активностью [Dale, 1914]. Уксусные эфиры спиртов НО—СН2—+NMe3 и НО—(СН2)3—+NMe3 менее активны, чем соответствующий эфир холина НО—(СН2)3—+NMe3 [Hunt, Та- veau, 1911].

Точно так же этоксихолин, этиловый эфир холина (12.82), более активен, чем метиловый или пропиловый эфиры [Dale, 1914], а н-пропиловый эфир — самый активный в ряду эфиров НО—СН2—+NMe3. В ряду производных диоксолана (или «аце-

талей*), типа (12.83), обладающих мускариновым действием,, более активны соединения с R=Me, чем таковые с R=H или Efc Fourneau et al., 1944]. Изображенный на формуле (12.

83)е Ь( + )-цйр]изомер в шесть раз активнее АХ [Belleau, Lacasse, 964].

Факторы, лежащие в основе правила пяти атомов, обсуждаются \ниже в разделе «Антагонисты ацетилхолина» (нв одно из упомянутых в этом параграфе соединений не применяется в медицинской практике).

Г. Оптимальное положение атома кислорода в боковой цепи. Активность эфира (12.82) составляет примерно от 1 до 10% активности АХ, причем у него более выражено мускариновое, а не никотиновое действие. Эта активность снижается,, если атом кислорода переместить из положения 3 в положение' 2 или 4. Кетон (12.

84) обладает слабой мускариновой активностью, а величина его никотиновой активности на разных препаратах составляет от 0,2 до 100% активности АХ. Его активность снижается, если карбонильную группу переместить из положения 4 в положение 3 или 2 [Ing, Kordik, Williams, 1952].

Таким образом, активность этих соединений максимальна, если? эфирный и карбонильный атомы кислорода расположены в молекуле так же, как и в АХ (12.65).

Это согласуется с измерениями, проведенными на моделях Beers, Reich (1970), сделавших вывод, что мускариновый и никотиновый рецепторы связываются ацетилхолином через атомы азота и кислорода, эфирный в соединении (12.82) и кетонныц в соединении (12.84). Эти рецепторы перекрываются соответствующими фрагментами, содержащимися во всех мускариновых и никотиновых агонистах и антагонистах.

Расстояния между атомом азота и эфирным атомом кислорода (0,44 нм) и между атомом азота и кето-атомом кислорода (0,59 нм) на моделях несколько длиннее, чем по данным» рентгеноструктурного анализа, вероятно, из-за того, что на моделях не учитывается частично двоесвязанный характер эфирной связи. Однако относительные величины этих двух расстояний установлены. Отсюда следует, что между рецептором ш атомами кислорода образуются водородные связи.

Me—С—СН2—СН2—CH2N+Mes

Кетон — аналог ацетилхолина

(12.84)

Метиловый эфир р-триметиламмониопропионовой кислоты 12.85) можно рассматривать как АХ, в котором эфный и карбонильный атомы кислорода поменяли местами. Это соединение является плохим субстратом для АХЭ и не способно ингибировать этот фермент. Однако такой эфир оказцйает сильное мускариновое и умеренное никотиновое действие [Bass et ні., 1950].

Д. Антагонисты мускариновых рецепторов. Изучение строения антагонистов дает значительно меньше информации о строении рецепторов, чем изучение агонистов, так как антагонисты но своей природе не обладают точным структурным соответствием рецептору, а лишь перекрывают его. Наиболее изучен атропин (7.16) (влияние структурных изменений в молекуле атропина на активность см. разд. 7.3.3).

Гомологический ряд производных алкилтриметиламмония 1(12.77) может служить иллюстрацией широко известного принципа превращения стимуляторов в антагонисты путем увеличения ОММ (табл. 7.2, том 1).

Кинетические исследования показали, что скорость образования комплекса вещества с рецептором для всех членов этого ряда одинакова, но с увеличением числа метиленовых групп скорость диссоциации этого комплекса снижается (разд. 10.3.2).

Поэтому низшие члены этого ряда являются чистыми мускариновыми агонистами, но при К=С6Ніз появляется атропиноподобная блокирующая активность, а при R=Ci2H25 действие соединения чисто атропиноподобное [Paton, 1961]. Появление антагонистического действия при R>5 может объяснить, почему максимум мускариновой .

активности во многих сериях соединений приходится на вещества, содержащие в боковой цепи пять атомов (см. выше). Как предложил Chothia (1970), уменьшение активности при удалении концевой метальной группы вызвано ослаблением взаимодействия с соответствующей липофильной областью в рецепторе.

Мускарон, получаемый окислением вторичной спиртовой труппы мускарина (12.72) до карбонильной, обладает не только более выраженным мускариновым, но и никотиновым действием. Молекула мускарона содержит и эфирный, и карбонильный атомы кислорода, но расстояние между ними больше, чем в молекуле АХ. О применении мускариновых антагонистов в терапии см. разд. 7.3 (при обсуждении атропина).

Источник: https://medinfo.social/issledovaniya_863/muskarinovyiy-holinoretseptor-47948.html

Лекция 5 Холинэргические антагонисты

Д. Антагонисты мускариновых рецепторов.: Изучение строе­ния антагонистов дает значительно меньше информации о

Связываютсяс холинорецепторами, но не вызываютвнутриклеточные эффекты. На синтез ивысвобождение ацетилхолина не влияют.

Классификация(рис. 5.1)

Холинэргические антагонисты

Антагонистымускарина

Антагонистыникотина

Рисунок 5.1.Холинэргические антагонисты.

5.Антагонисты мускарина (м-холиноблокаторы).

Блокируютмускариновые рецепторы в парасимпатической,а также в симпатической системе,иннервирующей потовые железы.

Классификация(рис.5.2).

5.Основные эффекты, сравнительнаяхарактеристика и применение антимускариновыхагентов.

Растительные.

Атропин.

Строение.Не похож на ацетилхолин и мускарин (рис.5.3).

Рисунок5.3. Строение ацетилхолина, мускарина иатропина.

Происхождение.Алкалоид красавки.

Механизмдействия.Конкурентный блокатор мускариновыхрецепторов сродство атропинак рецептору примерно в 1000 раз выше, чему ацетилхолина. Это свидетельствует ободностороннем антагонизме.

То естьэффекты эндогенного ацетилхолинаустраняются атропином, но не наоборот(рис.5.4). После блокады атропиноммускариновых рецепторов устраняетсяпарасимпатическая иннервация оргонов.

Преобладает симпатическая иннервацияза исключением потовых желёз.

Рис. 5.4

Действие.

ЦНС.Устраняеттремор при болезни Паркинсона. Тремор и скованность мышц при этом заболеваниирезультат избытка холинэргическойактивности в неостратуме.Угнетаетрвотный центр.

ГЛАЗ.Атропин расширяет зрачок. Повышаетсявнутриглазное давление. Хрусталикстановится плоским. Изображение близкихпредметов расплывчатое (циклоплегия).Паралич аккомодации.

Расширениезрачка – следствие блокады мускариновыхкруговой мышцы радужки. Она расслабляется,а радиальные мышцы, расширяющие зрачок,сокращаются. Радужка утолщается изакрывает, фонтановы пространства иШлеммов канал.

Блокируется оттокжидкости из передней камеры глаза, вцентральный венозный синус. Повышается внутриглазное давление. Цилиарнаямышца расслабляется и натягиваетцинновые связки. Хрусталик уплощается.Глаз устанавливается на дальнюю точкуясного видения.

Реакция зрачков на светугнетается.

ЖКТ.Сухость во рту. Слюнные железы исключительночувствительны к атропину.Желудочная секреция угнетается в меньшейстепени. Стенки внутренних органоврасслабляются. Уменьшаются тонус иперистальтика. Эвакуация содержимогожелудка замедляется.

Мочеполоваясистема.Гладкие мышцы мочеиспускательногоканала и стенок мочевого пузырярасслабляются. Мочеотделение замедляется.

Потовыежелезы.Атропинблокирует терморегуляторное выделениепота. У взрослых температура повышается приема больших доз атропина.У детей даже лечебные дозы могут вызвать«атропиновую лихорадку».

Сердечно-сосудистаясистема.Кратковременная брадикардия (возбуждениецентров вагуса). Затем блокируютсямускариновые рецепторы в пейсмекере иразвивается тахикардия.

Органы дыхания.Расширение бронхиол и блокада секрециив них. Устраняет спазм бронхов, вызванныйраздражением блуждающего нерва, введением ацетилхолина, мускаринаживотным и ингибиторов холинэстеразы.

Применение.

1.С диагностической целью.

  • Закапывают в глаза перед измерением преломляющей способности хрусталика. (Примечание. 1.Расширяется зрачок. Больше света попадает на хрусталик. 2.Развивается циклоплегия, тоесть кривизна хрусталика не изменяется. Он становится плоским.)

2.С лечебной целью.

  • Перед операцией для:1) блокады секреции в бронхиолах (профилактика послеоперационных пневмоний); 2) профилактики вагусной остановки сердца и рвоты. [Примечание. Необходима катетеризация мочевого пузыря из-за блокады мочеотделения].
  • Ириты, иридоциклиты, травмы глаза.(Примечание. Обеспечивает функциональный покой глаза).
  • Спазмы ЖКТ.(Спазмы желчевыводящих путей, вызванные морфином, не устраняет).
  • Для снижения повышенной двигательной активности мочевого пузыря (частые позывы на мочеиспускание) и при энурезе. [Примечание. Энурез- не произвольное ночное недержание мочи у детей].
  • Отравление фосфорорганическими соединениями. [Примечание. Содержатся в ижектицидах.
  • Отравление мухоморами. [Примечание. Содержат мускарин].

Редкоприменяют при: бронхиальной астме, рвотеи паркинсонизме.

Скополамин.Происхождениеи действие атропина. [Примечание. ЦНСдействует сильнее и дольше].

Скополаминимеет необычный эффект блокированиякраткосрочной памяти. В противоположностьатропину,в лечебных дозах вызывает успокоение.В токсической дозе также возбуждаетЦНС.

Применение. Смотриатропин+ морская болезнь.

Мускариновая передача импульсов имеет отношение квестибулярным нарушениям, особеннопроявляющимся в движении (кинетозы).Для профилактики этих нарушений полезенскополамин.Назначают в форме ТТС, приклеивая заухо. (рис.5.5.).

Рис.5.5

Платифиллин.Действие. Слабее атропина.На ЦНС действует успокаивающе. Спазмолитик.

Листьядурманаи белены.Содержат алкалоиды группы атропина.Применение спазмы ЖКТ, бронхиальнаяастма.

Синтетическиеантагонисты мускарина.

Метацин.

Действие.Антагонист периферических мускариновыхрецепторов. Сильнее атропинарасслабляетмышцы бронхов ЖКТ. Блокирует секрециюслюнных и бронхиальных желез. Мидризи тахикардия менее выражены. Снимаетповышенную возбудимость матки.

Применение. Дляпрофилактики бронхоспазма. Передоперацией для снижения секреции слюнныхи бронхиальных желёз. Удобнее атропина,поскольку (из-за слабого мидриатическогоэффекта) позволяет следить за диаметромзрачка во время операции. Прирентгенологическом исследовании желудкаи 12-и перстной кишки (для снижения ихдвигательной активности).

Побочноедействие.Метацин переносится лучше атропина.Менеевыражена тахикардия, мидриаз, нарушенияаккомодации.

Противопоказания. Закрытоугольная, глаукома, гипертрофияпростаты.

Гоматропин.Действие менее продолжительно. Слабееатропина. Применение. Для расширения зрачка.

Фубромеган.См. атропин.

Пирензепин.Действие. Избирательный блокатор М1– подтипа мусскариновых рецепторов(локализуются в желудке). Применение.Только он широко используется длялечения язвенной болезни желудка и 12-иперстной кишки. Подавляет секрецию HCl.

Источник: https://studfile.net/preview/5362754/

Медикаментозная терапия

Д. Антагонисты мускариновых рецепторов.: Изучение строе­ния антагонистов дает значительно меньше информации о

Лечение недержания мочи зависит от типа недержания, и тяжести недержания. Основными типами лекарств, используемых для лечения недержания, являются антагонисты мускариновых рецепторов миражерон и эстроген. Другие препараты включают десмопрессин и дулоксетин.

Антагонисты мускариновых рецепторов представляют собой группу препаратов, наиболее часто используемых для лечения недержания мочи. Они помогают контролировать мочеиспускание, расслабляя мышцы стенки мочевого пузыря. Они блокируют непроизвольные нервные импульсы, которые приводят к сокращению стенки мочевого пузыря, и его опорожнению.

В результате, внезапные неконтролируемые сокращения мочевого пузыря случаются реже. Из-за расслабления мышц способность мочевого пузыря удерживать мочу также увеличивается. Антагонисты мускариновых рецепторов можно использовать для лечения частого ночного мочеиспускания, состоянии, известном как никтурия.

Лечение не эффективно при стрессовом недержании мочи потому что это обычно не вызвано сверхактивной работой детрузора.

Существует несколько типов MRA:

  • Оксибутинин
  • Толтеродин
  • Дарифенацин
  • Солифенацин
  • Троспиум хлорид
  • Фесотеродин
  • Пропиверин

Большинство MRA принимаются в таблетированной форме. Некоторые принимаются один раз в день и действуют 24 часа. Другие можно принимать несколько раз в день и иметь немедленный, но более короткий эффект. Оксибутинин доступен в виде крема.

Варианты антагонистов мускариновых рецепторов с немедленным действием полезны, если у вас недержание мочи только в определенное время, например, ночью. Они также помогают справляться с недержанием, если вы хотите принимать лекарства только в определенных ситуациях, например, во время поездок.

MRA с немедленным действием обычно вызывают больше побочных эффектов, по сравнению с MRA с медленным действием. Побочные эффекты MRA, как правило, незначительны. Они могут включать сухость во рту и глазах, запор, затруднение мочеиспускания, помутнение зрения и головокружение. У пожилых людей MRA могут вызывать нарушения памяти.

Особенно применение оксибутинина может вызывать все эти эффекты.

Мирабегрон является агонистом бета-3-рецепторов. Это лекарство расслабляет мышцы мочевого пузыря и помогает увеличить емкость мочевого пузыря. Из-за этого вы будете чувствовать меньше позывов к мочеиспусканию.

Врач может порекомендовать мирабегрон, если ваше недержание не улучшилось после приема антагонистов мускариновых рецепторов. Данный препарат также может помочь, если у вас возникают побочные эффекты от приема антагонистов мускариновых рецепторов.

Побочные эффекты мирабегрона обычно протекают в легкой форме и не долгосрочные.

Гормон эстроген играет важную роль в женском организме. Известно, что эстроген улучшает кровоснабжение и улучшает нервную функцию. Это помогает поддерживать прочность и эластичность тканей в уретре и влагалище. Поскольку с возрастом женщины, вырабатывается меньше эстрогена.

Более низкие уровни эстрогена вызывают сухость влагалища и что может влиять на мочевой пузырь и уретру. Это может способствовать возникновению проблем с контролем мочеиспускания. Местная терапия эстрогенами может быть рекомендована женщинам, страдающим от недержания мочи, которые находятся в менопаузе. Эстроген используется в виде вагинального крема.

Нет доказательств того, что терапия эстрогенами влагалища лечит стрессовое недержание мочи, но это может улучшить или даже вылечить ургентное недержание моччи. Он может использоваться в сочетании с другими лекарственными средствами при недержании. Когда вагинальный крем используется правильно, это обычно не вызывает побочных эффектов.

Идеальная продолжительность вагинальной терапии эстрогенами неизвестна, и долгосрочные побочные эффекты все еще не изучены.

Десмопрессин ограничивает количество мочи производимой почками. Этот препарат может уменьшить ночное мочеиспускание. Десмопрессин может уменьшить частоту и симптомы, но это не вылечивает недержание. Долгосрочное использование препарата не рекомендуется. Лекарство выпускается в виде: таблетированнной формы, назального спрея или сиропа для приема внутрь.

Препарат эффективен в течение 4 часов. Десмопрессин может вызвать снижение уровня натрия в крови из-за удержания воды. Именно поэтому принято проводить анализ крови до и во время лечения. Менее распространенными побочными эффектами являются головная боль, тошнота, диарея и боль в животе.

Если вы принимаете десмопрессин в качестве назального спрея, у вас может возникнуть заложенность носа или носовое кровотечение.

Дулоксетин может быть использован для перевода недержания мочи из тяжелой до умеренной степени, но не вылечит его. Препарат укрепляет сфинктер и уменьшает непроизвольные нервные импульсы, которые приводят к подтеканию мочи.

Это делает сфинктеры более устойчивыми к давлению из мочевого пузыря. Эффекты дулоксетина являются лишь временными. Многие люди испытывают побочные эффекты при приеме препарата.

Распространенными побочными эффектами являются тошнота, рвота, сухость во рту, запоры, усталость и проблемы со сном.

Источник: https://urologorlov.ru/medikamentoznaya-terapiya

Medic-studio
Добавить комментарий