Депонирование веществ в организме: В крови вещества транспортируются в форме комплексов (депо) с

1.3. Депонирование лекарственных веществ

Депонирование веществ в организме: В крови вещества транспортируются в форме комплексов (депо) с

ВОРГАНИЗМЕ

Прираспределении в организме некоторыеЛВ могут задерживать- ся и накапливатьсяв различных тканях. Происходит это восновном вследствие обратимого связыванияЛВ с белками, фосфолипидами инуклеопротеинами клеток.

Этот процессносит название депони- р о в а н и е .Вещества могут депонироваться в различныхтканях, что отчасти зависит отфизико-химических свойств ЛВ.

Всоедини- тельной ткани могутнакапливаться полярные соединения,жиро-

ваяткань – основное место депонированиялипофильных веществ. Концентрациявещества в месте его депонирования (вдепо) может быть очень высокой. Так,концентрации противомалярийногосредс- тва хлорохина в печени, где онизбирательно накапливается, в 1000 разпревышают его концентрации в плазмекрови.

Некоторыевещества, избирательно накапливаясь вопределенных органах и тканях, оказываюттам специфическое действие. Например,йод, необходимый для синтеза тиреоидныхгоромонов, концентриру- ется вщитовидной железе, а фтор, принимающийучастие в формировании костной ткани,накапливается в костях и зубах.

Депонированиенекоторых ЛВ может привести к развитиюпобочных эффектов. Тетрациклины,связываясь с кальцием, накапливаютсяв кос- тной ткани, в том числе в зубах,что может привести к нарушению формированияскелета при внутриутробном развитииплода и пигментации и повреждению зубову маленьких детей. Поэтому назначениететрацик-линов противопоказано беременнымженщинам и детям до 8 лет.

Однакодействие большинства ЛВ развиваетсяне в местах их депо- нирования. Издепо вещества постепенно высвобождаютсяв кровь и распределяются в другие органыи ткани, достигая места своего действия.При этом депонирование может привестиили к удлине- нию (пролонгированию)действия препарата, или к возникновениюэффекта последействия.

Эффект последействиявозникает, например, при введениисредства для внутривенного наркозатиопентала натрия, высоколипофильногосоединения, в большом количественакаплива- ющегося в жировой ткани.

Сразу после введения тиопенталраспреде- ляется в головной мозг ивызывает непродолжительный наркоз(около 15 мин), после прекращения которогоразвивается посленаркозный сон (втечение 2-3 ч), связанный с центральнымдействием препарата, высвобождаемогоиз жирового депо.

Самыйраспространенный вид депонирования ЛВ- связывание с белками плазмы крови.

Слабокислые соединения (нестероидныепротивовоспалительные средства,сульфаниламиды) связываются в основномс альбуминами, а слабые основания – сα1-кислымгли- копротеином и другими белкамиплазмы крови.

Некоторые вещества(глюкокортикоиды, препараты железа)избирательно связываются с определеннымиплазменными белками (транскортином,трансфер-рином).

СвязываниеЛВ с белками плазмы крови – обратимыйпроцесс, который может быть представленследующим образом:

ЛВ +белок ↔ комплекс ЛВ-белок

КомплексыЛВ-белок не проникают через мембраныклеток и через межклеточные промежуткив эндотелии сосудов (не фильтруются онии в капиллярах почечных клубочков) ипоэтому служат своеобразным резервуаром(депо) данного вещества в крови.

Связанныес белками ЛВ не достигают места своегодействия и поэтому не проявляютфармакологической активности. Нопоскольку это связывание обратимо,часть ЛВ постепенно, по мере сниженияконцентрации свободного вещества вплазме крови высвобождается из комплексас белком и оказывает фармакологическоедействие.

Иногда оно развиваетсямедленнее, чем при применении ЛВ, несвязы- вающихся с белками плазмыкрови.

При связывании с плазменнымибелками замедляется также проникновениеЛВ в печень и фильтра- ция в почках,что приводит к снижению скоростибиотрансформации и выведения ЛВ и,следовательно, к пролонгированию ихдействия.

Длябольшинства ЛВ связывание с белкамиплазмы крови неспе- цифично. РазныеЛВ могут связываться с одними и теми жебелками с достаточно высоким аффинитетом,при этом они конкурируют за местасвязывания на белковых молекулах имогут вытеснять друг друга.

В такихслучаях большое значение имеет степеньсвязывания веществ с белками при ихтерапевтических концентрациях в крови.Например, толбутамид (гипогликемическоесредство, применяемое при сахарномдиабете) приблизительно на 96% связываетсяс белками плазмы крови, т.е.

в свободном(активном) состоянии в крови находитсятолько около 5% вещества. При одновременномназначении сульфаниламидов, такжеинтенсивно связывающихся с белкамиплазмы крови, происходит быс- троевытеснение толбутамида из мест связывания,что приводит к значительному повышениюконцентрации свободного вещества вкрови.

В результате, как правило,развивается чрезмерное гипогликемическоедействие, но менее продолжительное, таккак одновременно ускоряется биотрансформациятолбутамида и его выведение из организма.Особую опасность представляетодновременное назначение сульфанилами- дови антикоагулянта варфарина, связывающегосяс белками плазмы крови на 99%.

Быстроеповышение концентрации свободноговарфарина (препарата с малой широтойтерапевтического действия) можетпривести к резкому снижению свертываемостикрови и кровотечениям.

Вытеснениеиз связи с белками не приводит к клиническизначи- мому изменению концентрациисвободного вещества в крови, если

ЛВсвязывается с белками менее чем на 90%.Значение имеют также другие факторы,такие как медленное вытеснение вещества,депони- рование вещества в тканях,что уменьшает концентрацию свободногоЛВ в крови и, следовательно, устраняетпричину его токсического действия.Поэтому лишь вытеснение немногих ЛВ изсвязи с белками плазмы крови приводитк клинически значимым последствиям.

Источник: https://studfile.net/preview/5792046/page:4/

. Депонирование.: Под депонированием понимают особый вид распределения токсикантов в

Депонирование веществ в организме: В крови вещества транспортируются в форме комплексов (депо) с

Под депонированием понимают особый вид распределения токсикантов в организме, проявляющийся накоплением, а затем относительным постоянством их содержания в определенном органе или ткани, в течение от нескольких суток до многих лет.

Депонирование имеет три основные причины: Активный захват клетками токсиканта с последующим его удержанием; Высокое химическое сродство токсического вещества к определенным биологическим молекулам; Значительная растворимость токсиканта в липидах. Метаболитически относительно инертные и обладающие хорошей растворимостью в липидах токсиканты, накапливаются во всех органах и тканях.

При этом в первой фазе поступления токсиканта в организм определяющим будет кровоснабжение органа, которое лимитирует достижение равновесия кровь/ткань (динамическое равновесие). Однако в дальнейшем основным фактором, влияющим на распределение ксенобиотика, становится сорбционная емкость органа (статическое равновесие).

Для липофильных токсикантов наибольшей емкостью обладает жировая ткань и органы, богатые липидами (костный мозг, семенники и некоторые другие). Для многих липидорастворимых ксенобиотиков жировая ткань является основным депо, удерживающим ксенобиотики как на более высоком уровне, так и в течение более длительного времени, чем прочие органы.

При этом длительность сохранения токсикантов в жировом депо определяется их физико-химическими свойствами. Так, например, десатурация жировой ткани после отравления животных бензолом происходит в течение 30-48 ч, в то время как полигалогенированные ароматические углеводороды (ПАУ),некоторые хлорорганнческне инсектициды (ДДТ и т.д.) сохраняются в организме в течение многих лет.

За исключением перечисленных богатых липидами органов и тканей летучие неэлектролиты распределяются в различных тканях организма примерно одинаково (табл. 10). Таблица 10 хлороформа и диэтилового эфира в тканях животных после наркоза (по Chenoweth и соавт.

, 1962)

Органы, тканиХлороформ, мг % (собака)Диэтиловый эфир, мг % (обезьяна)
Артериальная кровь27,555
Головной мозг29,862
Надпочечники118,8123
Жир сальника282,0328
Мышцы18,957
Легкие14,70
/>Печень28,256
Селезенка23,753
Почки22,567
Желчь20,90
Щитовидная железа46,056
Поджелудочная железа29,657
Моча5,70

Для распределения металлов в организме, в отличие от органических неэлектролитов, не выявлено общих закономерностей, связывающих физикохимические свойства последних с их распределением.

Однако, в общем, металлы имеют тенденцию накопляться в тех же тканях, где они нормально содержатся как микроэлементы, равно как и в органах с интенсивным обменом веществ (печень, почки, эндокринные железы). Многие тяжелыеметаллы, достигая клетки, фиксируются часто на клеточной мембране, нарушая тем самым жизнедеятельность клетки. Металлы в виде растворимых и хорошо диссоциирующихся соединений, а также склонные к образованию прочных связей с кальцием и фосфором (свинец, бериллий, барий, уран, торий и др.), накапливаются преимущественно в костной ткани. В форме грубодисперсных коллоидов ряд металлов (некоторые труднорастворимые редкоземельные элементы) избирательно задерживается в таких органах, богатых ретикулоэндотелиальными клетками, как печень, селезенка, костный мозг. Хорошо известно накопление любой формы ртути и кадмия в почках, что связывают со специфическим сродством металла к SH-группам ткани почек. Для некоторых металлов характерно более равномерное распределение во всех органах. Это относится ко многим элементам, входящим в V-VIII группы периодической системы: хрому, ванадию, марганцу, кобальту, никелю, мышьяку, селену (Левина Э.Н., 1972). Количественные характеристики процесса депонирования существенно зависят от условий, в которых они изучаются и потому носят достаточно относительный (больше/меньше) характер. на процесс депонирования можно повлиять следующими путями: прекращения поступления вещества в организм; усиления механизмов естественного выведения вещества. Так, кальций и свинец распределяются, депонируются и метаболизируют практически идентично. Поэтому фиксированный в костях свинец может быть мобилизован при понижении содержания кальция в крови. Усиление вентиляции легких при ингаляции С02 усиливает выделение летучих веществ (эфиры и т.д.) и высвобождение их из жировой ткани; введением веществ, взаимодействующих с ксенобиотиком. Вещества, имеющие высокое сродство к депонированному агенту, могут вступить с ними во взаимодействие и вывести из места депонирования. Таким способомможно удалить из организма некоторые тяжелые металлы, например свинец, кадмий с помощью комплексообразователей (ЭДТА, унитиола и т.д.). Метаболизм (биотрансформация) токсикантов Многие токсиканты, попав в организм, подвергаются метаболизму (биотрансформации) и выделяются из организма в форме различных метаболитов. В основе биотрансформации, как правило, лежат ферментативные преобразования веществ. Биологический смысл этого явления – превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия. Разнообразие каталитических свойств ферментов биотрансформации и их низкая субстратная специфичность позволяет организму метаболизировать вещества самого разного строения. Вместе с тем, у животных разных видов метаболизм ксенобиотиков проходит далеко не одинаково, поскольку ферментные системы, участвующие в превращениях чужеродных соединений, часто видоспецифичны. В системе биотрансформации принято выделять две фазы метаболизма (рис.13).

2-я фаза

Промежуточный

продукт

Глюкуроновая конъюгация, сульфатирование, метилирование, ацетилирование и др.

Рис. 13. Фазы метаболизма чужеродных соединений К 1-й фазе относятся реакции гидролиза, восстановления и окисления субстрата. Обычно они приводят к внедрению или образованию функциональной группы типа -OH, -NH2, -SH, -COOH, что увеличивает гидрофильность исходного соединения.

Классическим примером биотрансформации ксенобиотиков является метаболизм бензола в организме (рис.14) бензол              фенол              фенилсульфат Рис. 14. Метаболизм бензола В ходе l-ой фазы метаболизма обеспечивается превращение жирорастворимого субстрата в полярный продукт путем включения в молекулу гидроксильной группы.

В ходе 2-ой фазы образовавшийся фенол взаимодействует с эндогенным сульфатом, в результате полярность образующегося продукта возрастает. Продукт этой реакции (фенилсульфат) хорошо растворяется в воде и легко выделяется из организма через почки.

Начальная (первая) фаза химической модификации молекулы ксенобиотика может существенно отразиться на токсических свойствах соединения – активность вещества может быть усилена или ослаблена. Метаболизм многих ксенобиотиков сопровождается образованием продуктов существенно уступающих по токсичности исходным веществам.

Так, роданиды, образующиеся в процессе биотрансформации цианидов, в несколько сот раз менее токсичны, чем исходные ксенобиотики. Гидролитическое отщепление от молекул фторсодержащих ФОС иона фтора, приводит к утрате этими веществами способности угнетать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их токсичности.

Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как “метаболическая детоксикация”. В процессе метаболизма других веществ образуются более токсичные соединения.

Например, многие фосфорорганические инсектициды подвергаются в организме окислению с образованием более активных метаболитов: октаметил превращается в более токсичный фосфорамидоксид; тиофос окисляется до более активного параоксона.

В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобиотиков образуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем исходные агенты. Так, некоторые спирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, наркоз).

В ходе их биотрансформации образуются соответствующие альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать паренхиматозные органы и, в частности, почки. Многие низкомолекулярные вещества, являющиеся факультативными аллергенами, подвергаются в организме метаболическим превращениям с образованием реакционноспособных промежуточных продуктов.

Так, соединения, содержащие в молекуле амино- или нитрогруппу в ходе метаболизма превращаются в гидроксиламины, активно взаимодействующие с белками крови и тканей, формируя полные антигены. При повторном поступлении таких веществ в организм помимо специфического действия развиваются аллергические реакции.

Порой сам процесс метаболизма ксенобиотика может являеться пусковым звеном в развитии интоксикации. Например, продуктами биологического окисления ароматических полициклических углеводородов (ПАУ) являются ареноксиды (рис.15), которые образуют ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, сульфгидрильными группами, нуклеиновыми кислотами и т.д), активируют пероксидное окисление липидов биологических мембран. В итоге проявляется мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие токсикантов.

Аналогично ареноксидам действуют N-оксиды, нитрозамины, гидро- ксиламины, галогенированный бензол и другие токсиканты, являющиеся канцерогенами и мутагенами. Изучение биотрансформации токсических веществ представляет не только общебиологический интерес, но является важным и в практическом отношении. Представление о механизмах биотрансформации, о последовательности и скоростях превращения того или иною вещества в организме могут быть использованы для активного вмешательства в эти процессы (например, с целью замедления или ускорения образования какого-либо метаболита, ускорения его связывания и т. п.), т. е. могут быть использованы для профилактики и патогенетической терапии, а также в целях диагностики интоксикации. Основным органом метаболизма ксенобиотиков в организме млекопитающих является печень, главным образом благодаря разнообразию и высокой активности здесь ферментов биотрансформации. Кроме того, портальная система обеспечивает прохождение всех веществ, поступивших в желудочнокишечный тракт, именно через печень, до того, как они проникнут в общий кровоток. Богатая сеть печеночных капилляров, огромная площадь контакта между кровью и поверхностью гепатоцитов, обеспечивающаяся микроворсинками базальной поверхности печеночных клеток, обусловливают высокую эффективность печеночной элиминации токсиканта на клеточном уровне. Продукты 1-ой фазы метаболизма поступают в общий кровоток и могут оказывать токсическое действие на органы и системы. Из печени высвобождаются в кровь и продукты 2-ой фазы метаболизма. Из крови продукты превращения могут захватываться почками, легкими, другими органами, повторно печенью для экскреции с желчью. С желчью метаболиты поступают в кишечник, где частично реабсорбируются и повторно поступать в печень (цикл печеночной рециркуляции). Несмотря на доминирующую роль печени в метаболизме чужеродных веществ, другие органы также принимают участие в этом процессе. Почки и легкие также содержат ферменты и 1-ой и 2-ой фаз метаболизма. Особенно велика роль почек, поскольку в этом органе имеется специфическая система захвата и катаболизма продуктов конъюгации, образующихся в печени. Активность других органов, таких как кишечник, селезенка, мышечная ткань, плацента, мозг, кровь – значительно ниже, однако наличие ферментов, катализирующих процессы биотрансформации, при интоксикации ксенобиотиками, имеет ключевое значение в развитии патологических процессов в этих органах. В процессе внепеченочного метаболизма могут образовываться продукты, как аналогичные продуктам печеночного происхождения, так и отличные от них. Иногда в ходе внепеченочного метаболизма может осуществляться активация метаболитов, образующихся в печени. Часть ферментных систем метаболизма ксенобиотиков локализуются в жидкостях организма. В плазмы крови имеются ферменты, участвующие в гидролизе целого ряда чужеродных веществ, таких как ФОС, некоторые алкалоиды (атропин), лекарственные препараты (новокаин, прокаин) и др. Некоторые реакции метаболизма катализируются ферментными системами митохондрий и растворимой фракции многих тканей. Как правило, эти же ферменты осуществляют ряд превращений нормального обмена. Однако в основном ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков локализованы внутри клеток печени в эндоплазматическом ретикулуме. Эти структуры существуют во всех животных клетках за исключением эритроцитов. Методом ультрацентрфугирования гладкий эндоплазматический рети- кулум выделяется из гомогената клеток в виде фрагментов мембранных структур, называемых микросомами. Поэтому основная группа ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, получила название «микросо- мальных ферментов».

  1. Распределение и депонирование токсикантов в организме
  2. Биотрансформация металлов. 
  3. ГЕПАТИТ
  4. Взаимодействие токсикантов с липидами. 
  5.   Определение содержания Р-липопротеидов в сыворотке (плазме) крови (по Бурштейну в модификации Виноградовой).  
  6. ПАТОГЕНЕЗ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ
  7. ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ТЕХНОЛОГИИ РУБОК ГЛАВНОГОПОЛЬЗОВАНИЯ В ДРЕВОСТОЯХ, ПРОИЗРАСТАЮЩИХ НАИЗБЫТОЧНО УВЛАЖНЕННЫХ ЗЕМЛЯХ БЕЛАРУСИ
  8. БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И КИШОК
  9. ПРОДУЦИРОВАНИЕ С02 ТОРФЯНОЙ ПОЧВОЙСЛАБО ОСУШЕННОГО МЕЗОТРОФНОГО БОЛОТАВ СВЯЗИ С ГИДРОТЕРМИЧЕСКИМИ УСЛОВИЯМИ СЕЗОНА
  10. Внутрибрюшинное введение
  11. Портал “ПЛАНЕТА ЖИВОТНЫХ”. Кто ты, собака?, 2010
  12. Любопытное доказательство того, что собаки очень давно одомашнены, приводит советский ученый-языковед академик Н. Я. Марр…
  13. Антропологи изучают кости и скелеты людей очень далекого прошлого, изучают их близких и отдаленных родственников — ископаемых и современных обезьян,— чтоб восстановить путь, который прошел человек в своем развитии.
  14. Находки, проливающие свет на происхождение собак, имеют возраст 8—10 тысяч лет…
  15. Значит, собака пришла сюда вместе с человеком?..
  16. Находка Савенкова произвела сенсацию…
  17. КАК ЭТО МОГЛО СЛУЧИТЬСЯ!

Источник: https://myzooplanet.ru/farmakologiya-toksikologiya-veterinarnaya/deponirovanie-15612.html

Medic-studio
Добавить комментарий