ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ (NGF): NGF был открыт и впервые исследован в 1951 году (Rita

Нейроперсоналии: Рита Леви-Монтальчини, взрастившая нейроны

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ (NGF): NGF был открыт и впервые исследован в 1951 году (Rita

Героиня этого рассказа прожила очень долгую жизнь. Самую долгую среди всех нобелевских лауреатов. Женщина, ставшая ученым вопреки запрету Муссолини и запрету отца. Пожизненный сенатор Италии. Руководитель, чей институт финансировался отдельной строкой из бюджета страны.

Человек, который, разменяв сотню лет, продолжал активную жизнь и сохранил яснейший ум и остроту мысли. Встречайте Риту Леви-Монтальчини, одну из десяти женщин — нобелевских лауреатов по медицине.

Формулировка Нобелевского комитета: «в знак признания открытий, имеющих важнейшее значение для раскрытия механизмов регуляции роста клеток и органов».

Рита Леви-Монтальчини.
Родилась 22 апреля 1909 г. в Турине, Италия.
Умерла 30 декабря 2012 г. в Риме, Италия.
Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1986 года (1/2 премии, совместно со Стэнли Коэном).

Предполагала ли маленькая итальянская девочка из интеллигентной еврейской семьи Рита Леви, учась в гимназии для молодых особ, что судьба подготовила для нее статус старейшего лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине? Вряд ли.

Под большим вопросом был даже факт ее будущей принадлежности к науке. Тем не менее, преодолев все многочисленные преграды, она добилась мирового признания итальянской науки — несмотря на то, что много лет жила и работала в Америке.

А главное — открыла ученой общественности доступ в таинственный и неведомый прежде мир специфических молекул, которые необходимы для роста и развития высокоорганизованных тканей, — факторов роста.

Не зря ее в 2001 году наградили почетным званием пожизненного сенатора Италии, чего могут удостоиться лишь бывшие президенты и граждане, прославившие страну достижениями в науке или искусстве.

С самого детства будущего нейробиолога окружала атмосфера высокой духовности, культуры и интеллигентности.

Ее мать, Адель Монтальчини, была талантливой художницей из Асти (столица итальянской провинции Асти, ничего общего с молодой поп-исполнительницей ASTI и известным алкогольным напитком), а отец, Адамо Леви, — высокообразованным математиком и инженером-электриком из Казале-Монферрато (живописный город севера Италии).

Они оба любили искусство, классическую музыку и книги. Вспомним другого нейробиолога — Чарльза Скотта Шеррингтона, о котором мы уже писали [1], — это идеальная колыбель для проявления и развития всех талантов. Так и вышло: трое из четырех детей в семье обрели признание и известность.

Джино (Луиджи) Леви-Монтальчини стал известным архитектором, по мнению современников — одним из лучших. Сестра-близнец — Паола Леви-Монтальчини — добилась больших успехов в изобразительном искусстве. Ну а героиня нашей статьи и вовсе стала нобелевским лауреатом.

Однако поначалу не всё было так уж радужно. Старшей сестре Анне и сестрам-близнецам Паоло и Рите оказалось нелегко найти себя. Отец, о котором А. С. Пушкин написал бы «мой дядя самых честных правил», придерживался патриархальных идеалов и считал, что негоже девушкам заниматься такими вздорными для их пола вещами, как профессиональная карьера и наука.

Женщина, по его мнению, должна быть, конечно же, образованной и «мудрой — не для саморазвития, но для самоотречения». Богатый жизненный опыт позволял ему так считать, но Рита, никогда не чувствовавшая в себе готовности к браку и материнству, отчаянно не соглашалась с подобным положением вещей.

Уверенности в том, что ей предназначено стать врачом, придала смерть от рака желудка очень близкого человека — гувернантки Джованны. Однажды вечером за чашкой чая она рассказала отцу о своем намерении, и под напором горящих глаз и отчаянных речей отцовские принципы были повержены.

После восьми месяцев самоподготовки по латыни и биологии храбрая девушка поступила в медицинскую школу Туринского университета и в 1936 г. в возрасте 27 лет получила медицинскую степень, а в 1940 г. — еще одну, со специализацией по психиатрии и неврологии.

Первая моральная победа — поступление в университет — стала плацдармом для тренировки навыков ученого во всех возможных условиях, включая полевые.

По окончании обучения Рита работала ассистентом у известного в то время гистолога и эмбриолога, своего однофамильца Джузеппе Леви (опять сходство с Шеррингтоном, который тоже начинал с гистологии), пионера в исследованиях культур клеток «в пробирке».

Именно он открыл в юном медике нейроэмбриолога, пробудил интерес к этой области. И, как истинный учитель, поспособствовал тому, чтобы за ее плечами оказалась учеба в Брюссельском неврологическом институте, а также работа в неврологической и психиатрической клиниках Туринского университета.

Кстати говоря, Леви стал «отцом» целых трех нобелевских лауреатов, которых обучал вместе. Только Рита Леви избрала «нервную» специальность, а Сальваторе Лурия и Ренато Дульбекко (рис. 1) — «вирусную».

Рисунок 1. Знаменитые ученики Джузеппе Леви. а — Сальваторе (англ. Сальвадор) Лурия (1912–1991). Итало-американский микробиолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1969 года — за открытия, касающиеся механизма репликации и генетической структуры вирусов.

Лурия показал, что устойчивость бактерий к фагам детерминируется генетически и наследуется. Первым наблюдал действие эндонуклеаз рестрикции E. coli в отношении фаговой ДНК; вместе с коллегами установил механизм антибактериального действия бактериоцинов — перфорирование мембраны. Одним из его студентов был Джеймс Уотсон.

Лурия активно выступал против ядерных испытаний и войны во Вьетнаме, за что временно был внесен в «черный список» Национального института здоровья США, финансирующего медико-биологические исследования. б — Ренато Дульбекко (1914–2012).

Итало-американский вирусолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1975 года — за открытия, касающиеся взаимодействия между онкогенными вирусами и генетическим материалом клетки.

Дульбекко, Темин и Балтимор описали механизм трансформации нормальной клетки в опухолевую при заражении РНК-содержащими вирусами, открыли обратную транскрипцию, что привело, в частности, к созданию препаратов для борьбы с ВИЧ-инфекцией — ингибиторов обратной транскриптазы. Дульбекко добился значительных успехов и в выяснении роли раковых стволовых клеток в развитии карциномы молочной железы.

Интереса ради ещё стоит добавить, что была у всех них одна общая черта, которая очень помешала работать именно в десятилетие между 1935 и 1945 годами. И учитель, и ученики были потомками Моисея, а попросту говоря, людьми еврейской национальности, что в те сложные годы фашизма ой как не приветствовалось.

В частности, в 1938 году «благодаря» Бенито Муссолини, подписавшему манифест о запрете евреям делать академическую и профессиональную карьеру, многим пришлось временно «выбыть из научной гонки». Вот и наша героиня занималась яйцами подпольно. Нет-нет, кур она не разводила и сельским хозяйством с горя не увлеклась.

Дело в том, что ее научным интересам — а это был рост нервных волокон — вполне удовлетворяли куриные эмбрионы из-за простоты в изучении и неприхотливости к условиям. Их она и выращивала у себя в спальне, сначала в скромной квартире на окраине Турина, а затем и во Флоренции (куда пришлось сбежать от фашистов), везде собирая домашнюю настольную лабораторию.

Вот она, настоящая наука «на пальцах» — было бы только желание.

Лишь после 1945-го исследовательница смогла вернуться к нормальным условиям работы, получив за годы войны, кстати говоря, очень любопытные результаты. Настолько любопытные, что ими даже заинтересовался Виктор Хамбургер (рис. 2), нейробиолог и эмбриолог из Университета Вашингтона в Сент-Луисе (как и наша героиня, Хамбургер прожил более ста лет).

Рисунок 2. Виктор Хамбургер (1900–2001). Германо-американский зоолог, эмбриолог, нейробиолог. Изучал эмбриональное и постнатальное развитие цыплят, с акцентом на формировании и деятельности нервной системы.

Разработал стандарты, позволившие сделать куриные эмбрионы новым модельным объектом. Работал с Ритой Монтальчини над открытием фактора роста нервов (NGF), однако Нобелевский комитет не посчитал нужным это учесть.

На склоне лет он вновь обратился к NGF и установил его роль в «жизни» нейронов.

Находящаяся под сильным влиянием его работ Рита отослала в США собственноручно добытые данные о том, что для нормального развития нервной системы необходима гибель нервных клеток, только специальным образом запрограммированная.

Как и всякая другая «вздорная» идея горячего молодого мозга, она поначалу воспринялась прогрессивной американской научной общественностью в штыки. Что всё же не помешало Хамбургеру пригласить Риту Леви в 1947 г.

в Сент-Луис и сделать ее своим научным сотрудником в зоологическом отделении университета.

Похожими экспериментами на куриных эмбрионах ранее занимался американский анатом Элмер Буэкер, тоже ученик Хамбургера.

Несколько видоизменив технику, исследователи сделали пересадку клеток саркомы мыши (как источника большого количества быстро делящегося материала) куриному эмбриону и обнаружили интересный факт: нервные клетки эмбриона проросли в ткань опухоли, причем достаточно быстро. Решили проверить, проявится ли тот же эффект без прямого контакта эмбриона и опухоли.

Ожидания подтвердились: эффект обнаружился. Можно было предположить, что на рост нервов подействовало какое-то ранее не известное науке стимулирующее вещество, которое в опухоли содержалось в избытке — вот нейроны и «тянулись» к «источнику жизни».

Для дальнейшего изучения требовалось нечто более доказательное, чем куриный эмбрион. В те дни широко набирала популярность новая техника культуры тканей, за которой в 1952 г. Леви-Монтальчини отправилась в Рио-де-Жанейро к университетской подруге Грете Мейер.

В бразильской лаборатории она занималась тем, что нарезала опухолевые мышиные ткани на кусочки для их культивирования в благоприятной среде из куриной крови и экстракта эмбрионов. Затем к этой смеси присоединяла чувствительные нервы эмбриона и выращивала в термостате получившийся конгломерат клеток.

В первые 12 часов эксперимента нервные волокна начинали расти в направлении кусочков опухоли, а затем окружали их, образуя своеобразный венчик, — «как ручейки воды, упрямо протекающие сквозь груды камней» (по словам самой Монтальчини).

На этом ученая мысль исследовательницы не остановилась, и дальнейшие эксперименты доказали, что экстракты опухолей не менее эффективны, чем сами опухоли. Значит, стимулирующее вещество всё-таки есть. Рита Леви назвала его nerve growth factor (NGF) — фактор роста нервной ткани (рис. 3) [2].

Впоследствии вспоминая о том времени, она шутила, что это был «один из самых интенсивных периодов в жизни, когда моменты энтузиазма и отчаяния чередовались с регулярностью биологического цикла».

Рисунок 3. Фактор роста нервов (NGF). Относится к семейству нейротрофинов, необходим для поддержания жизнеспособности нейронов, стимулирует рост и ветвление аксонов, предотвращает нейродегенерацию. NGF активно секретируется в ответ на воспаление и разрушение миелина.

Нарушения продукции этого фактора связывают со множеством болезней нервной системы, расстройствами пищевого поведения и даже атеросклерозом и диабетом II типа. а — Структура мономера.

Для этого секретируемого белка характерно формирование цистинового узла — закрученных друг вокруг друга β-слоев, связанных тремя дисульфидными связями (отмечены серыми прямоугольниками) между остатками цистеина. Обычно встречается в димерной форме. Рисунок из Энциклопедии науки и техники (Ит.).

б — Структура димера. Широкие стрелки обозначают β-листы. в — Классы рецепторов (p75 и Trk), с которыми связывается NGF. Буквами обозначены домены рецепторов. Рисунок из genesdev.cshlp.org.

В 1953 г. произошло ключевое событие, направившее все последующие научные изыскания в нобелевское русло: к исследовательской группе присоединился американский биохимик и зоолог Стенли Коэн (рис. 4).

Кстати, тоже еврей, сын русских эмигрантов.

Как и подобает истинному химику-органику, он установил структуру неведомого вещества и обнаружил, что это — белок, который содержится в больших количествах в змеином яде и слюнных железах взрослых самцов мышей.

Рисунок 4. Стэнли Коэн (род. 1922). Американский биохимик и зоолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1986 года (совместно с Ритой Монтальчини) — за открытие ростовых факторов.

Белок имел в своей структуре две цепочки из 118 аминокислот, при соединении которых он обретал биологическую активность. Коэн пошел дальше: очистил NGF и получил к нему антитела.

Оказалось, что эти антитела не только тормозят действие фактора, но и могут выборочно и постоянно разрушать симпатические нейроны (которые, если сильно упростить, отвечают за сокращение кровеносных сосудов и секрецию желез).

Вместе с этим в качестве побочного продукта проявилось еще одно вещество, стимулировавшее рост клеток кожи и роговицы. Коэн открыл его случайно, пытаясь бороться с загрязнением препаратов NGF, и назвал эпидермальным фактором роста, EGF (рис. 5) [3].

Ученый любил говорить, что «раз природа потратила столько миллионов лет для совершенствования функций организма, было бы интересно посмотреть, каким образом мы можем изменить сформированные ею программы».

Рисунок 5. Эпидермальный фактор роста (EGF). Ускоряет рост, деление и дифференцировку клеток эпителия. Слюнной EGF защищает слизистые оболочки ЖКТ (выше кишечника) от агрессивных воздействий и участвует в заживлении язвочек. а — Первичная структура EGF.

Члены семейства эпидермальных факторов роста имеют одну или несколько «копий» консенсусной последовательности с шестью цистеинами: CX7CX4-5CX10-13CXCX8GXRC (X — любая аминокислота). Как и NGF, эпидермальный фактор содержит три дисульфидных мостика, однако образует структуру с тремя петлями, взаимодействующими с клеточными рецепторами EGFR.

Это взаимодействие запускает сигнальный путь, приводящий к синтезу белков и ДНК и последующему делению клеток эпителия. б — Пространственная структура EGF. в — Рецепторы факторов роста (EGF, α- TGF и др.) и рак.

Нарушение работы рецепторов EGFR — гиперсигнализацию из-за увеличения количества рецепторов или мутаций EGFR и других белков сигнального пути RAS-RAF — связывают с развитием некоторых видов рака. Уже применяются ингибиторы рецепторов и испытывается вакцина против самогό фактора (на Кубе она уже доступна). Рисунок с сайта scienceblogs.com.

Фактор роста нервов вызвал неоднозначную реакцию со стороны ученых — многие критиковали исследование, ибо оно противоречило всем ранее установленным законам физиологии: нервная ткань не регенерирует и не растет. И точка.

А согласие с очевидными результатами профессора Хамбургера и профессора Леви-Монтальчини (которым она стала в 1958 году) предполагало признание научным сообществом своей неправоты, чего не хотелось совсем. Дело еще в том, что вещество не обладало традиционными свойствами для уже известных в то время гормонов.

Что делают гормоны? Вызывают временную метаболическую реакцию. А тут, оказывается, есть еще какие-то вещества, без которых организм и вовсе не может обойтись — постоянные регуляторы специфических типов клеток.

Дальше грянул целый фейерверк исследований — подобно салюту на День Победы: миру один за другим открывались новые факторы роста, в том числе эпидермальный фактор (Коэна), тромбоцитарный фактор (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный, G-CSF), интерлейкины (IL-1, IL-2)… А в 80-х годах и вовсе доказали, что онкогены (видоизмененные участки ДНК, ведущие к неправильному считыванию информации и таким образом становящиеся причиной онкологических заболеваний) несут код для производства белков, сходных по структуре с факторами роста и их рецепторами на поверхности клеток. Тут уж можно легко догадаться, что когда регуляция факторами роста нарушается, может возникнуть онкозаболевание.

Фактор роста нервов оказался не единственным для всей нервной системы: как в биологическом виде есть подвиды, так и здесь обнаружились факторы роста для различных видов нервных клеток.

Практическое применение не заставило себя долго ждать: уже через какое-то короткое время NGF стал использоваться для восстановления поврежденных нервов, а EGF — для улучшения эффективности пересадки кожи.

Но это были только первые скромные шажки в огромный мир непознанной молекулярной регуляции организма.

Достигнув расцвета научной карьеры в Америке, профессор Рита Леви-Монтальчини решила посвятить себя развитию итальянской науки.

Под ее легкой рукой начала действовать целая плеяда лабораторий: в 60-х годах — лаборатория в Высшем институте здоровья в Риме, сотрудники которой настолько любили своего руководителя, что были готовы трудиться почти задаром; в 70-х — лаборатория клеточной биологии в Итальянском национальном исследовательском совете в Риме. В то же время она оставалась профессором отдела биологии Университета Вашингтона и потому жила «на два континента».

Вначале только одна лаборатория Леви-Монтальчини занималась исследованиями факторов роста, но благодаря её усилиям в нейробиологической науке были открыты новые обширные отрасли, в освоении которых участвуют ученые многих стран и ныне.

Нобелевская премия «догнала» своих законных обладателей, Леви-Монтальчини и Коэна, только в 1986 г., «в знак признания их открытий, имеющих фундаментальное значение для понимания механизмов регуляции роста клеток и органов».

Современники назвали открытие фактора роста нервной ткани «удивительным примером того, как опытный исследователь может создать концепцию из кажущегося хаоса».

Свою нобелевскую лекцию Монтальчини назвала в стиле Дюма: «Фактор роста нервной ткани: 35 лет спустя» [4].

Нужно сказать, что многое в жизни талантливой исследовательницы было удивительным. Она, прожив больше века, никогда не была замужем и не оставила наследников. Однако этот факт ее абсолютно не расстраивал, и она всегда говорила, что ее жизнь и без того «богата превосходными человеческими отношениями, работой и увлечениями».

Она всегда поддерживала тесные связи со своей семьей и последние несколько десятков лет жила в Риме вместе со своей сестрой-близнецом Паолой. Коллеги отмечали, что званые вечера этой жизнерадостной и элегантной женщины славились изысканной кухней и интеллектуальными беседами.

А доброе сердце и внимательность в отношениях с людьми побуждали заниматься благотворительностью и поддержкой молодых ученых.

До самого конца Рита Леви сохранила ясность и остроту мысли, даже на своем 100-летнем юбилее в созданном ею же Европейском исследовательском институте мозга (EBRI) заявляла, что ум ее остается таким же острым, как и 80 лет назад.

Видимо, повлиял тот факт, что до конца жизни она посвящала несколько часов в день исследовательской работе. По словам племянницы, выдающийся нейробиолог умерла во сне.

Наверное, именно такой смерти был достоин человек, всё свое время посвятивший изучению роста и жизни.

Рисунок 6. Президент Италии Джорджо Наполитано и пожизненный сенатор и нобелевский лауреат Карло Руббиа в гостях у Риты Леви-Монтальчини (2009).

Анна Хоружая

Литература

1. http://www.neurotechnologies.ru/articles/sherrington

2.Levi-Montalcini R., Hamburger V. (1953). A diffusible agent of mouse sarcoma, producing hyperplasia of sympathetic ganglia and hyperneurotization of viscera in the chick embryo. J. Exp. Zool. 123, 233–288;

3.Cohen S., Levi-Montalcini R., Hamburger V. (1954). A nerve growth-stimulating factor isolated from sarcomas 37 and 180. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 40, 1014–1018.

Источник: https://zen.yandex.ru/media/id/592d37bde3cda8a0bf8d466e/5c8232354c531900b37e397d

Фактор рост нервов (NGF): Фактор роста нервов (англ. «nerve growth factor», NGF) играет важную

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ (NGF): NGF был открыт и впервые исследован в 1951 году (Rita

Фактор роста нервов (англ. «nerve growth factor», NGF) играет важную роль в поддержании жизнедеятельности нейронов. Итальянский нейроби­олог Рита Леви-Монтальчини за открытие фактора роста нервов и других факторов роста получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1986 года вместе со Стэнли Коэном, эмигрантом из России.

Фактор роста нервов (ФРН) необходим для развития и восстановления сетей нейронов. В частности, фактор роста нервов стимулирует деление и дифференциацию симпатических и сенсорных нейронов.

Будучи секрети- рован нейронами, NGF связывается специфическими рецепторами типов TrkA (тирозинкиназа А) и LNGFR (англ. «Low affinity nerve growth factor recep­tor», т.е. «низкоафинный рецептор NGF»), которые и стимулируют процес­сы деления и дифференциации (Huang, 2003).

NGF, не прошедший проте­олитической обработки, однако, может вызывать апоптоз взаимодействуя с рецепторами типа LNGFR (Ibanez, 2002).

Синтезируемая на рибосоме молекула фактора роста нервов включа­ет 229 аминокислот и состоит из сигнального пептида, пропептида и собс­твенно фактора роста нервов (Таблица 4).

Сигнальный пептид и пропептид вырезаются в процессе протеолитической обработки и фрагмент 110-229 полипептида секретируется нейронами. Собственно нейротрофическое действие оказывает именно фрагмент 110-229 полипептида ФРН.

Таблица. 4. Структура полипептида фактора роста нервов свиней
Часть полипептидаНомера аминокислотПоложение в молекуле
Сигнальный пептид1 – 61
Пропептид7 – 109
Фактор роста нервов110 – 229

В составе церебролизина были найдены два пептида, образовав­шихся при протеолизе молекулы ФРН, секретируемой в мозге свиньи: пептид GEFSV, соответствующий остаткам 119-123 полипептида и пептид NSYCTTT, соответствующий остаткам 186-192. На рис. 17 показано распо­ложение этих пептидов в структуре фактора роста нервов.

Рис. 17. Структура молекулы фактора роста нервов. Показаны пеп­тиды, найденные в составе препарата «церебролизин».

Само по себе расположение этих двух пептидов церебролизина в структуре фактора роста нервов ничего не позволяет сказать об их фун­кциональном значении.

Для выяснения функционального значения этих пептидов была построена интегрированная функциональная карта фактора роста нервов(Таблица 5).

Таблица 5. Интегрированная функциональная карта фактора роста не­рвов. Участки молекулы белка, относящиеся к исследуемым пептидам (GEFSV, 119-123 и NSYCTTT, 186-192), отмечены жирным шрифтом
Элементы структурыбелкаКомпактные модули: 131 – 161, 165-190, 192-2148 бета- стрэндов, дисульфиды 124-189; 167-217; 177-219Модель на осно­ве данных PDB (1WWW), цитокин- подобная структураДимер
Функцио­нальные сайты (3D)Центр обще­го заряда: 129-131, 162-164Редкие кон­формации: 115-127Димер:117-123, 178-181,185­188,195-197,219­224; Рецептор: 111­115, 119-123,128­130,161-163125, 134, 139, 164, 178, 202, 204
Функцио­нальные сайты (10)PS00248; редкие пеп­тиды: 183­192Пептиды GEFSV и NSYCTTT идентич­ны более чем в 50 организмах134,139,164
Фолдинг (свертыва­ние) белкаЦентры заря­да: «+» 129­131,162-164: «-»: 129, 163­166Взаимодейс­твия моду­лей: 195, 199-202, 208-213механизм фол- динга (сверты­вания): 1. 192­214; 2. 131-161

Расшифровка интегрированной функциональной карты ФРН позволяет сделать ряд обоснованных заключений о функциях исследуемых пептидов. Дан­ные в таблице указывают на то, что оба пептида имеют большее значение для белок-белковых взаимодействий, чем для стабильности белка.

Тот факт, что пептид GEFSV (119-123) обладает редкой конформацией, а пептид NSYCTTT, 186-192 характеризуется редко встречающимся аминокислотным составом, указывает на функциональное значение обоих пептидов ФРН (Petock, 2003; Tobi, 2007).

В частности, пептид NSYCTTT являются частью сигнатуры всех из­вестных факторов роста нервов: универсальный мотив ФРН [GSRE]-C-[KRL]- G-[LIVT]-[DE]-X(3)-[YW]-X-S-X-C (номер PS00248 по базе данных PROSITE) расположенный в структуре с 176 по 189 аминокислотный остаток.

Анализ модели взаимодействия ФРН с рецептором, основанной на данных (Wiesmann, 1999), позволяет предположить, что пептид GEFSV (119-123) непосредственно может взаимодействовать с молекулой рецеп­тора, тем самым имеют нейротрофическую активность. Действительно, известны модельные пептиды, включающие пептид GEFSV и обладающие ФРН-подобной активностью (Colangelo, 2008; Bradshaw, 1994).

Анализ во­дородных связей внутри молекулы фактора роста нервов показал, что об­наруженные пептиды GEFSV (119-123) и NSYCTTT (186-192) могут совмес­тно взаимодействовать с рецептором увеличивая, тем самым, константу связывания пептидов с рецептором ФРН и, следовательно, биологическую активность пептида GEFSV. Схема взаимодействия пептида с молекулой рецептора показана на Рис. 18.

Следует отметить, что фактор роста нервов обладает не только ней­ротрофическим, но и непосредственным нейропротекторным действием.

Это связано с механизмами внутриклеточной сигнализации, активируемыми ти­розин-киназой TrkA, которая является рецептором ФРН.

В настоящее время, известно два основных сигнальных пути клеточного выживания связанные с активацией или ингибированием апоптоза: PI3K/Akt/GSK-3 (активирует кас-

пазу 8) и Ras/Raf-1 /MEK/ERK (активирует каспазу 3, Рис. 19).

Эти молекулярные сигнальные механизмы представляют со­бой каскады ферментативных реакций, запускающихся ней­ротрофическими факторами, факторами роста и другими сигнальными молекулами.

Связывая ФРН, TrkA активиру­ет как PI3K, так и Ras сигналь­ные пути. Активация этих сиг­нальных путей фактором роста нервов уменьшает склонность нервных клеток к апоптозу и сокращает объема пенумбры при инсульте.

Рис. 19. Основные сигналь­ные пути клеточного выжи­вания действующие через модуляцию апототических процессов.

Источник: https://medic.news/farmakologiya_832/faktor-rost-nervov-53331.html

Факторы роста нервов — лекции на ПостНауке

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ (NGF): NGF был открыт и впервые исследован в 1951 году (Rita

ВИДЕО РАССЕЯННЫЕ ЛЮДИ В каких областях мозга всю жизнь образуются новые нейроны, что общего у всех эффективных лекарственных препаратов, используемых для лечения нейродегенеративных заболеваний, и зачем нашему организму сложные многоступенчатые молекулярные процессы? Лекция нейробиолога Натальи Гуляевой — одна из историй гида «Рассеянные люди», посвященного научным открытиям еврейских ученых XX века. Этот проект мы подготовили в партнерстве с Благотворительным Фондом «Российский еврейский конгресс» при финансовой поддержке АО КБ «Индустриальный Сберегательный Банк».

Мы знаем, что мозг является управляющим органом, который интегрирует все процессы в живом организме. И эта функция мозга требует от него способности изменять жизнедеятельность организма, приспосабливая его к условиям среды, которые тоже изменяются. Это то, что мы называем адаптация. И адаптация целого организма возможна за счет пластичности нервной системы. Это была идея американского философа Уильяма Джеймса в 1890 году. Потом польский физиолог Ежи Конорский сформулировал понятие нейропластичности как способности мозга и нервной системы в целом структурно и функционально изменяться и подвергаться реорганизации в ответ на факторы внешней среды, в том числе, что очень важно практически, при повреждениях нервной системы.

Синаптическая пластичность

Таким образом, функции нейропластичности — это адаптация, самоорганизация, компенсация и репарация в случае нарушения функций или структурного нарушения, например гибели нейронов.

Мы должны четко понимать, что основанный на пластичности процесс адаптации происходит в течение всей жизни в любой момент. Я сейчас говорю, я адаптируюсь, работает моя нейропластичность.

Если я говорю связно, значит, видимо, с той частью нейропластичности, которая имеет отношение к когнитивной функции, у меня все в порядке.

Мы должны помнить, что нейроны — это «социальные клетки». Они жизнеспособны только при наличии синаптических связей с другими нейронами. Они выживают только в сети. Одиночный нейрон не жилец — такого не бывает в организме.

И значит, они должны получать сигналы на выживание от соседних нейронов и соседних клеток. И именно нейротрофины регулируют рост, развитие и выживание нейронов, они являются дирижерами сигнальных процессов в мозге, осуществляют его настройку, в частности тонкую настройку.

Когнитивная функция — это всегда результат тонкой настройки к изменяющимся условиям среды.

Второе, что мы должны помнить в связи с понятием нейропластичности, — что есть нейрогенез — важнейший процесс поддержания нейропластичности. И регулируется он нейротрофическими факторами.

Мы знаем, что в процессе нейрогенеза возникают нейроны, а все нервные сети при развитии — это новообразования нейронов.

С меньшей скоростью процесс нейрогенеза продолжается в мозге человека в течение всей жизни в двух основных нейрогенных областях — это субвентрикулярная зона вокруг желудочков мозга, и вновь образованные нейроны идут в носовую полость и заменяют там вышедшие из функционирования обонятельные рецепторы; и это область зубчатой фасции гиппокампа, субгранулярная. И мы все-таки считаем, что там вновь образованные нейроны принимают участие в реализации когнитивной функции и замене в нейронных сетях уже плохо функционирующих нейронов.

Структура нейротрофина NGF, открытого Ритой Леви-Монтальчини, и второго нейротрофина из этой группы BDNF (brain-derived neurotrophic factor) довольно простая: это димер. 120 аминокислотных остатков, белок, две идентичные полипептидные цепи. Основной механизм действия осуществляется через рецепторы.

Мы знаем много частностей, но, чтобы понять общее, мы сейчас упростим ситуацию. А в простоте ситуация выглядит так: есть два типа рецепторов. Первые рецепторы трансмембранные.

Нейротрофин подходит к рецептору снаружи, не входит в клетку, связывается с рецептором, и сигнал передается внутрь клетки.

Так вот, тирозинкиназные рецепторы — это рецепторы, которые связывают нейротрофины, а внутри клетки обладают способностью фосфорилировать белки и активировать каскадные процессы, которые сигнализируют о выживании клеток, о дифференцировке и делении клеток.

Второй рецептор p75, названный так по молекулярной массе 75 килодальтонов, тоже трансмембранный, но совсем другой. Он сигнализирует на гибель нейрона, на нейродегенерацию. И взаимодействия нейротрофинов с этими двумя типами рецепторов и определяют в значительной степени судьбу нейрона.

Мы должны понимать, что по каскадным внутриклеточным механизмам так или иначе сигнал приходит в ядро, где нейротрофин реально сигнализирует об изменении экспрессии различных генов — тех генов, которые в данном случае нужны для изменения функции клетки.

Процесс проведения сигнала от нейротрофических факторов очень сложный, потому что после связывания с рецептором происходит много стадий, которые формируют внутриклеточные каскады, десятки каскадов, фосфорилирование, дефосфорилирование и другие модификации различных белков, прежде чем этот сигнал попадет в ядро.

Нейротрофины и генная терапия

Казалось бы, это очень сложная система. Это система, которая очень напрягает энергетику клетки. Но мы уже теперь прекрасно понимаем, почему это происходит, и особенно в нервных клетках.

Это происходит потому, что самое главное для клетки — это не столько сам процесс, сколько то, можете ли вы его регулировать, остановить, пустить по другому пути в зависимости от потребностей организма. А потребность организма будет зависеть от изменения внешней среды.

То есть реализация пластичности клетки и высшей пластичности, нейропластичности, стоит очень дорого с точки зрения затраченной энергии, но дает возможность тонкой регуляции и тонкой настройки. Потому что все процессы, которые протекают в одну стадию, легко сломать.

Если у вас есть многоступенчатый процесс, много обходных путей и обратных связей, вы всегда можете параллельным процессом отрегулировать, чтобы интересующий вас сигнальный каскад прошел так, как это важно и оптимально для клетки. Поэтому все без исключения важные события, важные для выживания клетки или всего организма, всегда очень сложные и многоступенчатые.

Кстати, мы всегда задаем вопрос студентам: почему синапсы в мозге человека в основном химические? Ведь если бы синапс был электрическим, проведение было бы очень быстрым. Мы же теряем время, мы теряем секунды на диффузию нейромедиатора через синаптическую щель.

Ответ очень простой, и многие студенты это понимают и отвечают: зато у вас есть возможность регуляции на разных стадиях, то есть высвобождение нейромедиатора, состояние рецептора, скорость диффузии и так далее.

И есть очень много пунктов, которые вы можете изменить, настроить и отрегулировать. А если у вас синапс электрический, у вас идет электрический сигнал, и все.

А переключение с электрического сигнала на химический, как это происходит в основном в мозге человека и высших млекопитающих, — это немного более долгий процесс, но зато очень пластичный.

Сегодня потенциальное и реальное применение нейротрофинов в клинике основано на нашем понимании о том, что при ряде церебральных патологий мы имеем схожие механизмы повреждения.

Это в конечном итоге гибель клетки по пути апоптоза или некроза, это эксайтотоксичность, это отек мозга, это нейровоспаление, это нарушение функций митохондрий и генерация свободных радикалов кислорода, это снижение ангиогенеза, это снижение нейрогенеза — новообразования нейронов.

И для всех этих многочисленных процессов показано, что они происходят на фоне сниженного уровня нейротрофинов, а при нормализации происходит восстановление. Это наша основная концепция.

Добавим к этому факт, который установлен в результате метаанализа сотен работ: оказывается, что все эффективные лекарственные препараты, используемые для лечения болезней мозга, психических, неврологических, независимо от их структуры, независимо от мишеней, на которые их синтезировали, если они эффективны, тем или иным механизмом нормализуют уровни — локальные уровни нейротрофических факторов. И это подтверждает ключевую роль нейротрофинов в поддержании оптимального уровня нейропластичности. И сформулирована концепция так называемой нейропротекторной терапии. Основная задача этой терапии — найти возможность селективной регуляции нейротрофических факторов в таргетных структурах мозга.

Восстанавливаются ли нервные клетки?

И здесь все усилия упираются в проблемы доставки. Довольно трудно доставить нейротрофины в мозг.

И перспективы генной терапии очень красивы в эксперименте, но практически не могут использоваться пока в клинике. Пока все испытания неуспешны.

И поэтому давайте перечислим, какие воздействия могут оптимизировать уровни нейротрофических факторов в мозге, особенно при их недостатке.

Первое, к сожалению, для всех нас, работающих много и активно, — это здоровый образ жизни. Совершенно четко показано, что физическая и когнитивная активность увеличивает уровни нейротрофинов в тех отделах мозга, где они патологически снижены.

В частности, это происходит при старении, и поэтому рекомендации пожилым людям заниматься в группах, вести какую-то активную физическую, когнитивную и социальную жизнь абсолютно укладываются в ту концепцию нейротрофиновой регуляции, которая есть.

Как я уже говорила, возможности подкачать нейротрофины в определенные отделы мозга очень ограничены, они работают в эксперименте, равно как и генетические технологии, которые пока на людях не работают.

Однако очень перспективен подход модуляции уровня нейротрофинов в мозге малыми молекулами. Если фармакологическое соединение, если лекарство эффективно, оно и осуществляет такую модуляцию, оптимизацию.

На самом деле не только в клинике дело. Дело в том, как мы себя ощущаем. В 2011 году вышла работа профессора университета в Павии (Италия) по имени Эммануэль. Эта дама опубликовала работу под названием «Фактор роста нервов и романтическая любовь».

Она показала, исследуя своих студентов, что на ранней стадии интенсивной романтической любви у них повышен уровень фактора роста нервов. Причем выявила четкую корреляцию между интенсивностью состояния влюбленности и уровнем фактора роста нервов в крови этих студентов.

Я думаю, что это очень позитивная, оптимистическая работа, которая нас настраивает на то, что мы должны поддерживать уровень нейротрофических факторов на высокой планке и тем самым улучшать свое настроение.

Источник: https://postnauka.ru/video/86592

Повелевающая ростом

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ (NGF): NGF был открыт и впервые исследован в 1951 году (Rita

Рита Леви-Монтальчини. Родилась 22 апреля 1909 г. в Турине, Италия. Умерла 30 декабря 2012 г. в Риме, Италия. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1986 года (1/2 премии, совместно со Стэнли Коэном).

Героиня этого рассказа прожила очень долгую жизнь. Самую долгую среди всех нобелевских лауреатов. Женщина, ставшая ученым вопреки запрету Муссолини и запрету отца. Пожизненный сенатор Италии. Руководитель, чей институт финансировался отдельной строкой из бюджета страны.

Человек, который, разменяв сотню лет, продолжал активную жизнь и сохранил яснейший ум и остроту мысли. Встречайте Риту Леви-Монтальчини, одну из десяти женщин — нобелевских лауреатов по медицине.

Формулировка Нобелевского комитета: «в знак признания открытий, имеющих важнейшее значение для раскрытия механизмов регуляции роста клеток и органов».

Предполагала ли маленькая итальянская девочка из интеллигентной еврейской семьи Рита Леви, учась в гимназии для молодых особ, что судьба подготовила для нее статус старейшего лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине? Вряд ли.

Под большим вопросом был даже факт ее будущей принадлежности к науке. Тем не менее, преодолев все многочисленные преграды, она добилась мирового признания итальянской науки — несмотря на то, что много лет жила и работала в Америке.

А главное — открыла ученой общественности доступ в таинственный и неведомый прежде мир специфических молекул, которые необходимы для роста и развития высокоорганизованных тканей, — факторов роста.

Не зря ее в 2001 году наградили почетным званием пожизненного сенатора Италии, чего могут удостоиться лишь бывшие президенты и граждане, прославившие страну достижениями в науке или искусстве.

С самого детства будущего нейробиолога окружала атмосфера высокой духовности, культуры и интеллигентности.

Ее мать, Адель Монтальчини, была талантливой художницей из Асти (столица итальянской провинции Асти, ничего общего с молодой поп-исполнительницей ASTI и известным алкогольным напитком), а отец, Адамо Леви, — высокообразованным математиком и инженером-электриком из Казале-Монферрато (живописный город севера Италии).

Они оба любили искусство, классическую музыку и книги. Вспомним другого нейробиолога — Чарльза Скотта Шеррингтона, о котором мы уже писали [1], — это идеальная колыбель для проявления и развития всех талантов. Так и вышло: трое из четырех детей в семье обрели признание и известность.

Джино (Луиджи) Леви-Монтальчини стал известным архитектором, по мнению современников — одним из лучших. Сестра-близнец — Паола Леви-Монтальчини — добилась больших успехов в изобразительном искусстве. Ну а героиня нашей статьи и вовсе стала нобелевским лауреатом.

Однако поначалу не всё было так уж радужно. Старшей сестре Анне и сестрам-близнецам Паоло и Рите оказалось нелегко найти себя. Отец, о котором А. С. Пушкин написал бы «мой дядя самых честных правил», придерживался патриархальных идеалов и считал, что негоже девушкам заниматься такими вздорными для их пола вещами, как профессиональная карьера и наука.

Женщина, по его мнению, должна быть, конечно же, образованной и «мудрой — не для саморазвития, но для самоотречения». Богатый жизненный опыт позволял ему так считать, но Рита, никогда не чувствовавшая в себе готовности к браку и материнству, отчаянно не соглашалась с подобным положением вещей.

Уверенности в том, что ей предназначено стать врачом, придала смерть от рака желудка очень близкого человека — гувернантки Джованны. Однажды вечером за чашкой чая она рассказала отцу о своем намерении, и под напором горящих глаз и отчаянных речей отцовские принципы были повержены.

После восьми месяцев самоподготовки по латыни и биологии храбрая девушка поступила в медицинскую школу Туринского университета и в 1936 г. в возрасте 27 лет получила медицинскую степень, а в 1940 г. — еще одну, со специализацией по психиатрии и неврологии.

Первая моральная победа — поступление в университет — стала плацдармом для тренировки навыков ученого во всех возможных условиях, включая полевые.

По окончании обучения Рита работала ассистентом у известного в то время гистолога и эмбриолога, своего однофамильца Джузеппе Леви (опять сходство с Шеррингтоном, который тоже начинал с гистологии), пионера в исследованиях культур клеток «в пробирке».

Именно он открыл в юном медике нейроэмбриолога, пробудил интерес к этой области. И, как истинный учитель, поспособствовал тому, чтобы за ее плечами оказалась учеба в Брюссельском неврологическом институте, а также работа в неврологической и психиатрической клиниках Туринского университета.

Кстати говоря, Леви стал «отцом» целых трех нобелевских лауреатов, которых обучал вместе. Только Рита Леви избрала «нервную» специальность, а Сальваторе Лурия и Ренато Дульбекко (рис. 1) — «вирусную».

Рисунок 1. Знаменитые ученики Джузеппе Леви.а — Сальваторе (англ. Сальвадор) Лурия (1912–1991). Итало-американский микробиолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1969 года — за открытия, касающиеся механизма репликации и генетической структуры вирусов.

Лурия показал, что устойчивость бактерий к фагам детерминируется генетически и наследуется. Первым наблюдал действие эндонуклеаз рестрикции E. coli в отношении фаговой ДНК; вместе с коллегами установил механизм антибактериального действия бактериоцинов — перфорирование мембраны. Одним из его студентов был Джеймс Уотсон.

Лурия активно выступал против ядерных испытаний и войны во Вьетнаме, за что временно был внесен в «черный список» Национального института здоровья США, финансирующего медико-биологические исследования. б — Ренато Дульбекко (1914–2012).

Итало-американский вирусолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1975 года — за открытия, касающиеся взаимодействия между онкогенными вирусами и генетическим материалом клетки.

Дульбекко, Темин и Балтимор описали механизм трансформации нормальной клетки в опухолевую при заражении РНК-содержащими вирусами, открыли обратную транскрипцию, что привело, в частности, к созданию препаратов для борьбы с ВИЧ-инфекцией — ингибиторов обратной транскриптазы. Дульбекко добился значительных успехов и в выяснении роли раковых стволовых клеток в развитии карциномы молочной железы.

Рисунок 2. Виктор Хамбургер (1900–2001). Германо-американский зоолог, эмбриолог, нейробиолог. Изучал эмбриональное и постнатальное развитие цыплят, с акцентом на формировании и деятельности нервной системы.

Разработал стандарты, позволившие сделать куриные эмбрионы новым модельным объектом. Работал с Ритой Монтальчини над открытием фактора роста нервов (NGF), однако Нобелевский комитет не посчитал нужным это учесть.

На склоне лет он вновь обратился к NGF и установил эго роль в «жизни» нейронов.

Но о них мы напишем позже. Интереса ради еще стоит добавить, что была у всех них одна общая черта, которая очень помешала работать именно в десятилетие между 1935 и 1945 годами. И учитель, и ученики были потомками Моисея, а попросту говоря, людьми еврейской национальности, что в те сложные годы фашизма ой как не приветствовалось.

В частности, в 1938 году «благодаря» Бенито Муссолини, подписавшему манифест о запрете евреям делать академическую и профессиональную карьеру, многим пришлось временно «выбыть из научной гонки». Вот и наша героиня занималась яйцами подпольно. Нет-нет, кур она не разводила и сельским хозяйством с горя не увлеклась.

Дело в том, что ее научным интересам — а это был рост нервных волокон — вполне удовлетворяли куриные эмбрионы из-за простоты в изучении и неприхотливости к условиям. Их она и выращивала у себя в спальне, сначала в скромной квартире на окраине Турина, а затем и во Флоренции (куда пришлось сбежать от фашистов), везде собирая домашнюю настольную лабораторию.

Вот она, настоящая наука «на пальцах» — было бы только желание.

Лишь после 1945-го исследовательница смогла вернуться к нормальным условиям работы, получив за годы войны, кстати говоря, очень любопытные результаты. Настолько любопытные, что ими даже заинтересовался Виктор Хамбургер (рис.

 2), нейробиолог и эмбриолог из Университета Вашингтона в Сент-Луисе (как и наша героиня, Хамбургер прожил более ста лет).

Находящаяся под сильным влиянием его работ Рита отослала в США собственноручно добытые данные о том, что для нормального развития нервной системы необходима гибель нервных клеток, только специальным образом запрограммированная.

Как и всякая другая «вздорная» идея горячего молодого мозга, она поначалу воспринялась прогрессивной американской научной общественностью в штыки. Что всё же не помешало Хамбургеру пригласить Риту Леви в 1947 г. в Сент-Луис и сделать ее своим научным сотрудником в зоологическом отделении университета.

Похожими экспериментами на куриных эмбрионах ранее занимался американский анатом Элмер Буэкер, тоже ученик Хамбургера.

Несколько видоизменив технику, исследователи сделали пересадку клеток саркомы мыши (как источника большого количества быстро делящегося материала) куриному эмбриону и обнаружили интересный факт: нервные клетки эмбриона проросли в ткань опухоли, причем достаточно быстро. Решили проверить, проявится ли тот же эффект без прямого контакта эмбриона и опухоли.

Ожидания подтвердились: эффект обнаружился. Можно было предположить, что на рост нервов подействовало какое-то ранее не известное науке стимулирующее вещество, которое в опухоли содержалось в избытке — вот нейроны и «тянулись» к «источнику жизни».

Для дальнейшего изучения требовалось нечто более доказательное, чем куриный эмбрион. В те дни широко набирала популярность новая техника культуры тканей, за которой в 1952 г. Леви-Монтальчини отправилась в Рио-де-Жанейро к университетской подруге Грете Мейер.

В бразильской лаборатории она занималась тем, что нарезала опухолевые мышиные ткани на кусочки для их культивирования в благоприятной среде из куриной крови и экстракта эмбрионов. Затем к этой смеси присоединяла чувствительные нервы эмбриона и выращивала в термостате получившийся конгломерат клеток.

В первые 12 часов эксперимента нервные волокна начинали расти в направлении кусочков опухоли, а затем окружали их, образуя своеобразный венчик, — «как ручейки воды, упрямо протекающие сквозь груды камней» (по словам самой Монтальчини).

На этом ученая мысль исследовательницы не остановилась, и дальнейшие эксперименты доказали, что экстракты опухолей не менее эффективны, чем сами опухоли. Значит, стимулирующее вещество всё-таки есть. Рита Леви назвала его nerve growth factor (NGF) — фактор роста нервной ткани (рис. 3) [2].

Впоследствии вспоминая о том времени, она шутила, что это был «один из самых интенсивных периодов в жизни, когда моменты энтузиазма и отчаяния чередовались с регулярностью биологического цикла».

Рисунок 3. Фактор роста нервов (NGF). Относится к семейству нейротрофинов, необходим для поддержания жизнеспособности нейронов, стимулирует рост и ветвление аксонов, предотвращает нейродегенерацию. NGF активно секретируется в ответ на воспаление и разрушение миелина.

Нарушения продукции этого фактора связывают со множеством болезней нервной системы, расстройствами пищевого поведения и даже атеросклерозом и диабетом II типа. а — Структура мономера.

Для этого секретируемого белка характерно формирование цистинового узла — закрученных друг вокруг друга β-слоев, связанных тремя дисульфидными связями (отмечены серыми прямоугольниками) между остатками цистеина. Обычно встречается в димерной форме. Рисунок из Энциклопедии науки и техники (Ит.). б — Структура димера.

Широкие стрелки обозначают β-листы. в — Классы рецепторов (p75 и Trk), с которыми связывается NGF. Буквами обозначены домены рецепторов. Рисунок из genesdev.cshlp.org.

Рисунок 4. Стэнли Коэн (род. 1922). Американский биохимик и зоолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1986 года (совместно с Ритой Монтальчини) — за открытие ростовых факторов.

В 1953 г. произошло ключевое событие, направившее все последующие научные изыскания в нобелевское русло: к исследовательской группе присоединился американский биохимик и зоолог Стенли Коэн (рис. 4). Кстати, тоже еврей, сын русских эмигрантов.

Как и подобает истинному химику-органику, он установил структуру неведомого вещества и обнаружил, что это — белок, который содержится в больших количествах в змеином яде и слюнных железах взрослых самцов мышей.

Белок имел в своей структуре две цепочки из 118 аминокислот, при соединении которых он обретал биологическую активность. Коэн пошел дальше: очистил NGF и получил к нему антитела.

Оказалось, что эти антитела не только тормозят действие фактора, но и могут выборочно и постоянно разрушать симпатические нейроны (которые, если сильно упростить, отвечают за сокращение кровеносных сосудов и секрецию желез).

Вместе с этим в качестве побочного продукта проявилось еще одно вещество, стимулировавшее рост клеток кожи и роговицы. Коэн открыл его случайно, пытаясь бороться с загрязнением препаратов NGF, и назвал эпидермальным фактором роста, EGF (рис. 5) [3]. Ученый любил говорить, что «раз природа потратила столько миллионов лет для совершенствования функций организма, было бы интересно посмотреть, каким образом мы можем изменить сформированные ею программы».

Рисунок 5. Эпидермальный фактор роста (EGF). Ускоряет рост, деление и дифференцировку клеток эпителия. Слюнной EGF защищает слизистые оболочки ЖКТ (выше кишечника) от агрессивных воздействий и участвует в заживлении язвочек. а — Первичная структура EGF.

Члены семейства эпидермальных факторов роста имеют одну или несколько «копий» консенсусной последовательности с шестью цистеинами: CX7CX4-5CX1013CXCX8GXRC (X — любая аминокислота).

Как и NGF, эпидермальный фактор содержит три дисульфидных мостика, однако образует структуру с тремя петлями, взаимодействующими с клеточными рецепторами EGFR. Это взаимодействие запускает сигнальный путь, приводящий к синтезу белков и ДНК и последующему делению клеток эпителия. б — Пространственная структура EGF.

в — Рецепторы факторов роста (EGF, α- TGF и др.) и рак. Нарушение работы рецепторов EGFR — гиперсигнализацию из-за увеличения количества рецепторов или мутаций EGFR и других белков сигнального пути RAS-RAF — связывают с развитием некоторых видов рака.

Уже применяются ингибиторы рецепторов и испытывается вакцина против самогό фактора (на Кубе она уже доступна). Рисунок с сайта scienceblogs.com.

Фактор роста нервов вызвал неоднозначную реакцию со стороны ученых — многие критиковали исследование, ибо оно противоречило всем ранее установленным законам физиологии: нервная ткань не регенерирует и не растет. И точка.

А согласие с очевидными результатами профессора Хамбургера и профессора Леви-Монтальчини (которым она стала в 1958 году) предполагало признание научным сообществом своей неправоты, чего не хотелось совсем. Дело еще в том, что вещество не обладало традиционными свойствами для уже известных в то время гормонов.

Что делают гормоны? Вызывают временную метаболическую реакцию. А тут, оказывается, есть еще какие-то вещества, без которых организм и вовсе не может обойтись — постоянные регуляторы специфических типов клеток.

Дальше грянул целый фейерверк исследований — подобно салюту на День Победы: миру один за другим открывались новые факторы роста, в том числе эпидермальный фактор (Коэна), тромбоцитарный фактор (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный, G-CSF), интерлейкины (IL-1, IL-2)…

А в 80-х годах и вовсе доказали, что онкогены (видоизмененные участки ДНК, ведущие к неправильному считыванию информации и таким образом становящиеся причиной онкологических заболеваний) несут код для производства белков, сходных по структуре с факторами роста и их рецепторами на поверхности клеток. Тут уж можно легко догадаться, что когда регуляция факторами роста нарушается, может возникнуть онкозаболевание.

Фактор роста нервов оказался не единственным для всей нервной системы: как в биологическом виде есть подвиды, так и здесь обнаружились факторы роста для различных видов нервных клеток.

Практическое применение не заставило себя долго ждать: уже через какое-то короткое время NGF стал использоваться для восстановления поврежденных нервов, а EGF — для улучшения эффективности пересадки кожи.

Но это были только первые скромные шажки в огромный мир непознанной молекулярной регуляции организма.

Достигнув расцвета научной карьеры в Америке, профессор Рита Леви-Монтальчини решила посвятить себя развитию итальянской науки.

Под ее легкой рукой начала действовать целая плеяда лабораторий: в 60-х годах — лаборатория в Высшем институте здоровья в Риме, сотрудники которой настолько любили своего руководителя, что были готовы трудиться почти задаром; в 70-х — лаборатория клеточной биологии в Итальянском национальном исследовательском совете в Риме. В то же время она оставалась профессором отдела биологии Университета Вашингтона и потому жила «на два континента».

Вначале только одна лаборатория Леви-Монтальчини занималась исследованиями факторов роста, но благодаря ее усилиям в нейробиологической науке были открыты новые обширные отрасли, в освоении которых участвуют ученые многих стран и ныне.

Нобелевская премия «догнала» своих законных обладателей, Леви-Монтальчини и Коэна, только в 1986 г., «в знак признания их открытий, имеющих фундаментальное значение для понимания механизмов регуляции роста клеток и органов».

Современники назвали открытие фактора роста нервной ткани «удивительным примером того, как опытный исследователь может создать концепцию из кажущегося хаоса». Свою нобелевскую лекцию Монтальчини назвала в стиле Дюма: «Фактор роста нервной ткани: 35 лет спустя» [4].

Кстати, интересующиеся могут посмотреть видеозапись этой 57-минутной лекции на сайте Нобелевского комитета [4].

Нужно сказать, что многое в жизни талантливой исследовательницы было удивительным. Она, прожив больше века, никогда не была замужем и не оставила наследников. Однако этот факт ее абсолютно не расстраивал, и она всегда говорила, что ее жизнь и без того «богата превосходными человеческими отношениями, работой и увлечениями».

Она всегда поддерживала тесные связи со своей семьей и последние несколько десятков лет жила в Риме вместе со своей сестрой-близнецом Паолой. Коллеги отмечали, что званые вечера этой жизнерадостной и элегантной женщины славились изысканной кухней и интеллектуальными беседами.

А доброе сердце и внимательность в отношениях с людьми побуждали заниматься благотворительностью и поддержкой молодых ученых.

До самого конца Рита Леви сохранила ясность и остроту мысли, даже на своем 100-летнем юбилее в созданном ею же Европейском исследовательском институте мозга (EBRI) заявляла, что ум ее остается таким же острым, как и 80 лет назад.

Видимо, повлиял тот факт, что до конца жизни она посвящала несколько часов в день исследовательской работе. По словам племянницы, выдающийся нейробиолог умерла во сне.

Наверное, именно такой смерти был достоин человек, всё свое время посвятивший изучению роста и жизни.

Президент Италии Джорджо Наполитано и пожизненный сенатор и нобелевский лауреат Карло Руббиа в гостях у Риты Леви-Монтальчини (2009).

Ну и последнее.

Человек, имя которого стоит в авторах всей серии «нобелевских лауреатов» — на «Биомолекуле» и в блоге на сайте Политехнического музея — в данном случае выступил лишь в роли косметического редактора.

Авторство этого текста практически полностью принадлежит моей ученице, Анне Хоружей, которая сделала уже второй прекрасный текст для нашего огромного проекта, руку к которому приложили уже три человека.

Источник: https://biomolecula.ru/articles/povelevaiushchaia-rostom

Medic-studio
Добавить комментарий