Фармакогенетика: При исследовании ингибиторов ферментов всегда следует учитывать, что

Книга

Фармакогенетика: При исследовании ингибиторов ферментов всегда следует учитывать, что

Атипичная псевдохолинэстераза. Содержащийся в сыворотке крови и различных тканях фермент псевдохолинэстераза представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 300 000. Этот фермент обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот.

Интерес к псевдохолинэстеразе повысился после внедрения в медицинскую практику деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин, листенон, миорелаксин). У большинства людей после внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2-3 мин.

Небольшая продолжительность действия сукцинилхолина обусловлена тем, что под влиянием псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и инактивируется.

Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длятся 2-3 ч и более в результате резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы, которое вначале объясняли нарушением функции печени, где фермент синтезируется. Позднее было установлено, что снижение активности фермента обусловлено изменениями его аминокислотного состава.

При обследовании родственников больных с атипичной псевдохолинэстеразой было установлено, что у многих из них также снижена активность этого фермента и соответственно повышена чувствительность к сукцинилхолину. Таким образом был доказан наследственный характер данной патологии.

Считается, что синтез белковой части молекулы псевдохолинэстеразы обеспечивается рядом аллелей структурных генов. Мутация одного или нескольких из них приводит к образованию атипичных молекул фермента, отличающихся от нормального аминокислотным составом. Дефект наследуется по рецессивному типу. Отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы — дибукаина (совкаина) и фторида натрия.

В большинстве популяций, в частности европейской, количество людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, не превышает 2-4%. Частота клинически значимого гомозиготного носительства мутантных генов в этих популяциях составляет 1:2000-1:3000.

Однако существуют популяции, в которых частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400.

В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.

При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта являются по крайней мере 200 млн человек.

Г-6-ФДГ играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ.

Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин.

Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.

При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).

Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали у американских негров при приеме противомалярийного препарата Примахина. Гемолитический криз развивался у 10% пациентов.

Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом Х-хромосомы.

Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.

Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы. По их латинскому названию Vicia fava заболевание было названо “фавизмом”.

Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты.

Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с гемолизом.

Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.

Некоторые препараты оказывают гемолитическое действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекции, недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т.д.

Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.

Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания.

Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.

Недостаточность ацетилтрансферазы. Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид) было обнаружено, что переносимость этого препарата больными неодинакова.

Одни больные переносят препарат хорошо, в то время как у других возникают тяжелые побочные реакции — головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и т.д. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма.

Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выводится с мочой в неизмененном виде. Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени человека. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова.

Было обнаружено, что после однократного приема изониазида у одних больных выделяется с мочой 6-7% введенного препарата в метаболизированной форме, у других — вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых.

Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к медленным.

Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами изониазида среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов и 45% американцев. Число быстрых инактиваторов в Западной Европе и Индии достигает 50%, а в Японии — 90-95%.

Различия в скорости метаболизма изониазида мало влияют на результаты лечения туберкулеза, но они в значительной мере сказываются на частоте побочных реакций препарата. У медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо чаще.

При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторов изониазид применяют в больших дозах, чем у медленных инактиваторов. У последних препарат целесообразно сочетать с пиридоксином (витамином В6), который предупреждает развитие полиневрита и некоторых других побочных реакций.

Скорость ацетилирования может быть различной не только для изониазида, но и сульфадимезина, гидралазина, празозина.

Недостаточность каталазы. Каталаза разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта. В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода.

На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв, и т.п.

При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин.

Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи.

После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса носа у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным.

При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание было названо акаталазией.

Акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 таких больных. У половины из них наблюдалась гангрена ротовой полости и носоглотки, у остальных заболевание протекало бессимптомно.

Акаталазия обычно проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей.

Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами.

Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах соответствующих лабораторных исследований. Необходимо учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов, десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены.

Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта.

При акаталазии последствия отравления метанолом (древесным спиртом) менее выражены, так как у них метанол окисляется менее интенсивно, а содержание формальдегида — промежуточного продукта окисления этого спирта — не достигает высокого уровня.

Специфического лечения акаталазии не существует. При наличии воспалительных очагов используют антибиотики, сульфаниламиды, антисептические средства и т.д.

Наследственные дефекты ферментных систем

Атипичная псевдохолинэстераза. Содержащийся в сыворотке крови и различных тканях фермент псевдохолинэстераза представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 300 000. Этот фермент обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот.

Интерес к псевдохолинэстеразе повысился после внедрения в медицинскую практику деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин, листенон, миорелаксин). У большинства людей после внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2-3 мин.

Небольшая продолжительность действия сукцинилхолина обусловлена тем, что под влиянием псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и инактивируется.

Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длятся 2-3 ч и более в результате резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы, которое вначале объясняли нарушением функции печени, где фермент синтезируется. Позднее было установлено, что снижение активности фермента обусловлено изменениями его аминокислотного состава.

При обследовании родственников больных с атипичной псевдохолинэстеразой было установлено, что у многих из них также снижена активность этого фермента и соответственно повышена чувствительность к сукцинилхолину. Таким образом был доказан наследственный характер данной патологии.

Считается, что синтез белковой части молекулы псевдохолинэстеразы обеспечивается рядом аллелей структурных генов. Мутация одного или нескольких из них приводит к образованию атипичных молекул фермента, отличающихся от нормального аминокислотным составом. Дефект наследуется по рецессивному типу. Отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы — дибукаина (совкаина) и фторида натрия.

В большинстве популяций, в частности европейской, количество людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, не превышает 2-4%. Частота клинически значимого гомозиготного носительства мутантных генов в этих популяциях составляет 1:2000-1:3000.

Однако существуют популяции, в которых частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400.

В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.

При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта являются по крайней мере 200 млн человек.

Г-6-ФДГ играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ.

Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин.

Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.

При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).

Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали у американских негров при приеме противомалярийного препарата Примахина. Гемолитический криз развивался у 10% пациентов.

Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом Х-хромосомы.

Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.

Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы. По их латинскому названию Vicia fava заболевание было названо “фавизмом”.

Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты.

Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с гемолизом.

Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.

Некоторые препараты оказывают гемолитическое действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекции, недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т.д.

Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.

Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания.

Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.

Недостаточность ацетилтрансферазы. Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид) было обнаружено, что переносимость этого препарата больными неодинакова.

Одни больные переносят препарат хорошо, в то время как у других возникают тяжелые побочные реакции — головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и т.д. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма.

Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выводится с мочой в неизмененном виде. Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени человека. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова.

Было обнаружено, что после однократного приема изониазида у одних больных выделяется с мочой 6-7% введенного препарата в метаболизированной форме, у других — вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых.

Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к медленным.

Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами изониазида среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов и 45% американцев. Число быстрых инактиваторов в Западной Европе и Индии достигает 50%, а в Японии — 90-95%.

Различия в скорости метаболизма изониазида мало влияют на результаты лечения туберкулеза, но они в значительной мере сказываются на частоте побочных реакций препарата. У медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо чаще.

При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторов изониазид применяют в больших дозах, чем у медленных инактиваторов. У последних препарат целесообразно сочетать с пиридоксином (витамином В6), который предупреждает развитие полиневрита и некоторых других побочных реакций.

Скорость ацетилирования может быть различной не только для изониазида, но и сульфадимезина, гидралазина, празозина.

Недостаточность каталазы. Каталаза разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта. В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода.

На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв, и т.п.

При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин.

Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи.

После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса носа у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным.

При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание было названо акаталазией.

Акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 таких больных. У половины из них наблюдалась гангрена ротовой полости и носоглотки, у остальных заболевание протекало бессимптомно.

Акаталазия обычно проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей.

Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами.

Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах соответствующих лабораторных исследований. Необходимо учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов, десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены.

Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта.

При акаталазии последствия отравления метанолом (древесным спиртом) менее выражены, так как у них метанол окисляется менее интенсивно, а содержание формальдегида — промежуточного продукта окисления этого спирта — не достигает высокого уровня.

Специфического лечения акаталазии не существует. При наличии воспалительных очагов используют антибиотики, сульфаниламиды, антисептические средства и т.д.

Источник: https://www.nedug.ru/lib/lit/farm/01oct/farm83/part7-11.htm

ПОИСК

Фармакогенетика: При исследовании ингибиторов ферментов всегда следует учитывать, что
    Пристальное внимание к проблеме получения меченых тритием органических соединений определяется несколькими объективными предпосылками достоинствами трития как радиоактивной метки (удобный период полураспада, высокая молярная радиоактивность и т.д.

) наличием в настоящее время методов разделения сложных смесей с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) существенным преимуществом меченых тритием препаратов в исследованиях по лиганд-рецепторному связыванию высокими молярными радиоактивностями практическим отсутствием изотопных эффектов при специфическом связывании с рецепторами, что необходимо для изучения механизма действия биологически активных препаратов частым использованием меченых тритием соединений при фармакокинетических исследованиях для определения органа-мишени, где преимущественно накапливается лекарственный препарат, или скорости выведения этого препарата из живых организмов необходимостью тритиевых соединений для исследования метаболизма, изучения субстратной специфичности ферментов, а также использования их для поиска новых эффективных ингибиторов ферментов. Если при этом учесть, что тритиевые препараты как минимум в десять раз дешевле аналогичных С-меченых, то становится понятным большой интерес ко всему, что связано с получением тритиевых аналогов биологически активных соединений. [c.484]
    Известно, что каждый фермент может катализировать реакции только определенного типа (или определенных типов). Существует выраженное, в частности пространственное, соответствие между ферментом и субстратом именно из-за него фермент может действовать только на ограниченный ряд субстратов именно этим соответствием определяются пределы или границы действия ферментов, их так называемая специфичность. Изучение специфичности позволило выяснить, что субстрат во время реакции соединяется не со всей молекулой фермента, не с любой ее частью, а со строго определенным участком, получившим название активного центра. Этот центр участвует в процессе активации субстрата, в самом каталитическом акте он обладает мощным сродством к соответствующему субстрату. Ранее полагали, что в молекуле фермента много активных центров, но сейчас точно установлено, что их обычно один или два. При добавлении к ферменту некоторых веществ, влияющих на его активный центр (или ка его молекулу) в ином участке или иным способом, скорость катализируемой реакции уменьшается. Такие вещества называют ингибиторами. Этот термин обычно не применяют к веществам (например, сильным кислотам, основаниям, иногда органическим растворителям), которые просто разрушают ферментный белок, денатурируя, расщепляя его и т. п. Некоторые ингибиторы являются сильными ядами ферментов, действуя специфически, в очень малых количествах. [c.40]

    Изучение подавления активности ферментов служит одним из способов расшифровки механизма их действия. Подходом к решению последней задачи является изучение специфичности действия ферментов. В свою очередь, это требует корректного измерения кинетических параметров в присутствии изучаемого аналога субстрата. Рассмотрим способы определения характера взаимоотношений субстратов, их аналогов и ингибиторов ферментативной активности путем вычисления ряда кинетических параметров. [c.37]

    Ферментативная кинетика, занимающаяся количественным изучением реакций, катализируемых ферментами, представляет собой область науки, в которой математические методы нашли самое широкое применение она имеет огромную практическую ценность для биохимика.

Это самый важный метод установления механизма катализа, которым мы располагаем.

Кинетические исследования позволяют определить сродство субстратов и ингибиторов к ферментам и специфичность их связывания, найти максимальную скорость процесса, катализируемого специфическим ферментом, а также решить многие другие задачи. [c.5]

    Прежде всего необходимо отметить, что круг ингибиторов обычно значительно превышает круг субстратов и специфичность фермента к ингибированию оказывается меньше его субстратной специфичности. В общем виде причина этого достаточно ясна даже при рассмотрении одних лишь конкурентных ингибиторов. Если для катализа необходима адсорбция субстрата и его строгая ориентация относительно каталитических групп, то для ингибирования достаточно не только взаимодействия со всем адсорбционным центром, но и простого связывания ингибитора отдельными элементами адсорбционного центра, как правило состоящего из нескольких участков адсорбции. Поэтому изучение ингибирующего действия разнообразных структурных аналогов субстратов помогает в исследовании адсорбционных центров ферментов и свойств их отдельных элементов, а также химической природы основных, активных для катализа групп фермента. [c.70]

    Он оказался активным ингибитором Н-гемагглютинации (табл. 15). Это хорошо согласуется с ранее установленным фактом о доминантной роли фукозы в Н-специфичности. Однако, очевидно, более тш,ательное изучение роли фукозы необходимо проводить не с помош ью кислотного гидролиза, а другими методами, чтобы можно было получить достаточное количество активных фрагментов. [c.202]

    Рентгеноструктурный анализ ингибиторного комплекса ренина мыши с декапептидом позволил идентифицировать аминокислотные остатки фермента, формирующие специфические карманы, и сделать некоторые количественные оценки их взаимодействий с боковыми цепями остатков ингибитора [391].

Учитывая близость последнего к N-концевой последовательности ангиотензиногена, полученные здесь данные представляют несомненный интерес для последующего теоретического изучения невалентных взаимодействий ренина с истинным субстратом и решения задачи о природе его исключительной специфичности.

[c.96]

    Главные цели изучения биокатализа, по-видимому, можно ограничить следующими тремя.

Во-первых, достижением понимания принципов стереохимического механизма ферментативного катализа и возможностью количественного описания, исходя из знания структур взаимодействующих молекул, каталитического акта как спонтанно протекающего, взаимообусловленного на всех своих стадиях непрерывного процесса.

Во-вторых, выяснением в каждом конкретном случае причины специфичности фермент-субстратных и фермент-ингибиторных взаимодействий. В-третьих, целенаправленным конструированием наборов ингибиторов, обладающих наперед заданными свойствами.

Возникающие при достижениях этих целей проблемы и возможные подходы к их разрешению будут подробно обсуждены в четвертом томе монографии “Проблемы белка”.

А сейчас попытаемся ответить на вопрос о том, что нового привнес рентгеноструктурный анализ в изучение аспартатных протеиназ и в какой мере знание трехмерных структур ферментов и их ингибиторных комплексов смогло углубить понимание механизма каталитической реакции аспартатных протеиназ. Ответ на этот вопрос имеет общее для энзимологии значение, поскольку, как отмечалось, протеиназы являются наиболее изученными во всех отношениях объектами биокатализа. Рассмотрим гипотетические модели механизма действия аспартатных протеиназ, в основу разработки которых были положены данные о трехмерных [c.98]

    Ингибирование осаждения или агглютинации послужило критерием для установления олигосахаридных структур, обусловливающих специфичность А-, В-, 0(H)-, Le – и ЬеЬ-антигенов груин крови.

Как только из групповых веществ крови выделяют и идентифицируют новые олигосахариды или как только становятся доступными синтетические вещества, их испытывают на ингибирующую способность строение антигенных детерминант выводят затем из структуры наиболее сильного ингибитора.

Изучение ингибирования показало, что среди олигосахаридов, выделенных из групповых веществ крови, до сих пор самым эффективным ингибитором системы А-анти-А является трисахарид a-N-ацетил-в-галактоз-аминил-(1 -> 3)-Р-в-галактозил-(1 3)-]М-ацетил-в-глюкозамин [46 [, а системы В-анти-В — дисахарид 0-а-в-галактоииранозил-(1 3)-в-галак-тоза [47]. См. исчерпывающие обзоры, посвященные роли иммунохимии в выяснении структуры групповых веществ крови [26, 48]. [c.436]

    Активность большинства ферментов подавляется множеством соединений.

Этот процесс часто отличается высокой специфичностью, и изучение связи между структурой ингибитора и его ингибирующей способностью оказалось весьма плодотворным для выяснения природы активных -центров и выявления комплементарности поверхностей биологиче-“Ских молекул. Ингибирование ферментов лежит также в основе действия большинства лекарств. [c.27]

    Ранее [ нами изучалос1> подавление растворения карбоната кальция в кислотах с помощью добавок поверхностно-активных веществ различных классов соединений.

Из катионактивных веществ наиболее эффективными ингибиторами в растворе серной кислоты оказались соли аминов с развитой гидрофобной частью молекулы. При этом было обнаружено, что действие добавок чрезвычайно специфично.

Изучение влияния факторов, определяющих подавление, связано с выяснением механизма процесса растворения и поэтому 60 представляет несомненный интерес. [c.55]

    Однако до полного понимания поведения ферментов in vivo еще далеко. Даже более простая задача выделения каждого из имеющих важное значение ферментов и изучение in vitro кинетики его реакции с соответствующими субстратами является весьма сложной.

С одной стороны, активность ферментов, которая в молекулярном масштабе чрезвычайно высока, весьма чувствительна к температурным условиям, к pH раствора и к добавкам следов ингибиторов , по-видимому, блокирующих каталитический процесс.

С другой стороны, фермент при обычных условиях реагирует через ряд связанных друг с другом и квазиравновесных реакций, включающих многие промежуточные вещества.

Одни ферменты высоко специфичны (например, уреаза, гидролизующая только мочевину и незамещенные производные мочевины), в то время как другие ферменты реагируют только с одной стереохнмической формой оптически активных субстратов, а третьи — с рядом субстратов аналогичной структуры [4]. [c.18]

    Области применения аффинной хроматографии расширяются, поокольку метод основан на специфических взаимодействиях биологически активных веществ. Как видно из табл. 11.1, этот метод успешно используется при выделении самых разных соединений.

Наряду с этим он полезен при изучении различных систем на аффинных сорбентах можно разделять низкомолекулярные энан-тиомеры и удалять нежелательные вещества из живых организмов. -Например, аффинной хроматографией можно разделить на оптические антиподы 0,Ь-триптофан.

Используя специфическое выделение меченых пептидов, можно определить пептиды активного центра фермента, связывающего участка антител или участка пептидных цепей на поверхности молекулы.

Аффинная хроматография может быть использована для изучения возможности замены природных пептидных цепей ферментов различными модифицированными синтетическими пептидами.

Активные центры ферментов или антител, связывающие свойства субъединиц, специфичность ферментов по отношению к различным ингибиторам, комплементарность нуклеиновых кислот, взаимодействие нуклеотидов с пептидами, влияние присутствия различных соединений на образование специфических комплексов и т. д. могут быть исследованы с помощью аффинной хроматографии. [c.282]

    Изучение взаимодействия ИУК и ГК показало, что природные ингибиторы в пороговых концентрациях, не действующих на эндогенный рост, не способны полностью снять действие этих фитогормонов на ростовые процессы.

Природные ингибиторы фенольной и терпеноидной природы способны подавлять ростовые процессы, активированные как ауксином, так и гиббереллином, т. е. они не обладают антигормональной специфичностью. [c.

202]

    Действие большинства ферментов можно подавить, или ингибировать, определенными химическими реагентами. Изучение ингибиторов ферментов позволяет получать ценные сведения о субстратной специфичности ферменг тов, природе функциональных групп активного центра и механизмах каталити-> [c.242]

    Методом рентгеноструктурного анализа было исследовано большое число кристаллических ферментов.

Результаты таких исследований часто сопоставляются с данными, полученными химическими методами при 1) определении аминокислотной последовательности ферментов, 2) изучении их субстратной специфичности, 3) исследовании действия специфических ингибиторов и 4) идентификации специфических функциональных групп в активном центре. С целью выявления возможной связи между каталитическим действием ферментов и их третичной структурой были изучены представители большинства основньгх классов ферментов (см. табл. 9-3). Здесь показаны изображения (в масштабе) молекул трех ферментов, иллюстрирующие некоторые их структурные и функциональные особенности, выявленные при рентгеноструктурном анализе кристаллов этих ферментов. [c.250]

    Многочисленные исследования с ингибиторами, проведенные Тиманом, Штраусом и др., дали противоречивые результаты.

Ингибирование специфической стадии синтеза быстро нарушает уровень равновесного состояния промежуточных продуктов непосредственно на пути синтеза конечного соединения, а также на других путях синтеза с общими промежуточными продуктами.

При изучении in vivo влияния ингибиторов на процессы, которые развиваются в течение нескольких дней, нельзя ожидать получения узкой специфичности. Пуриновые и пиримидиновые аналоги вначале могут ингибировать синтез нуклеиновых кислот, что в конечном результате приводит к спаду синтеза белков.

Эта проблема особенно важна для растений, так как содержание белков в них очень низкое и они должны непрерывно синтезировать новые белки-ферменты. Выводы из длительных опытов с ингибиторами нужно делать с большой осторожностью. [c.345]

    Можно назвать еще следующие направления, по которым развивается современная ферментология изучение роли и действия отдельных факторов, влияющих на процесс,—температуры, pH среды, ее окислительно-восстановительного потенциала, концентрации субстрата и фермента изучение кинетики ферментативных реакций исследование специфичности ферментов — важнейшего свойства, определяющего их биологическую роль и возможности практического использования химического строения и действия ингибиторов ферментов, обратимого и необратимого, специфического и неспецифического торможения ими реакций изучение строения и функций различных кофакторов, в первую очередь специфических коферментов, их роли в каталитическом процессе, в обмене веществ исследование особенностей ферментных белков — состава, числа цепей, гидродинамических и электрохимических свойств, химической структуры далее — строения активных центров, их числа, их низкомолекулярных аналогов изучение механизма действия ферментов действия полифермент-ных систем и, наконец, образования ферментных белков, в том числе их биосинтез и образование из предшественников префер-ментов). [c.46]

    С помощью различных приемов изучения субстратной специфичности, опытов со смешанными субстратами и с ингибиторами ХЭ установлено, что в нервной системе разных насекомых содержатся разные ХЭ. У мух присутствует преимущественно фермент, подобный истинной ХЭ.

Этот фермент гидролизует, кроме холиновых эфиров, алифатические эфиры (триацетин) и ароматические эфиры (фенилацетат и его производные). У гороховой тли содержится фермент со свойствами псевдохолинэстеразы.

У пчелы, кроме истинной ХЭ, видимо, имеется еще особая ХЭ, расщепляю- [c.566]

    Стерические факторы не были детально изучены для фосфорорганических ингибиторов, но зато имеются обширные данные, полученные при исследовании специфичности на примере различных субстратов и ингибиторов, синтезированных специально для изучения природы активных центров.

Данная книга не является трактатом о холинэстеразе, поэтому подробности этих исследований здесь не обсуждаются, но некоторые выводы из них играют важную роль при изучении механизма действия фосфорорганических ингибиторов. На основании ряда работ Фрисса и его сотрудников (см.

, например, работы [37—39]) стало очевидным, что совершенна не обязательно наличие в молекуле четвертичной группировки для взаимодействия с анионным центром фермента и карбонильной группы для реакции с его эстеразным центром.

Для взаимодействия с холинэстеразой необходимо существование участка с повышенной электронной плотностью, удаленного на расстояние СНа — СНа-группы от полиметилированного атома азота (предпочтительнее четвертичного) [38]. Однако взаимодействовать с анионным центром холинэстеразы может и другая, отличная от четвертичного азота, катионная группа (например, в метилсульфате изо-систокса). [c.119]

    Существуют и такие вещества, которые для одних катализаторов — активаторы, а для других — ингибиторы. Напомним, что реакцию окисления фенетидина броматом катализируют соединения ванадия и железа. С помощью этой реакции можно определять в миллилитре микрограммы ванадия.

При добавлении к раствору сульфосалициловой кислоты чувствительность реакции на ванадий повышается в 100 000 раз, тогда как железо образует с той же самой сульфосалициловой кислотой каталитически неактивное соединение. Таким образом, для ванадия сульфосалициловая кислота— активатор, а для железа ингибитор.

По-видимому, изучение подобных явлений — одно из возможных направлений поисков специфичных реакций. [c.99]

    Что Касается ацетилхолинэстеразы, то изучение обратимых ингибиторов, таких, как диамины и стерео-специфичные аминоспирты, проводилось с целью выяснения свойств поверхности активной области при этом был обнаружен по крайней мере один анионный центр в активной области [350, 351. Это также объясняет взаимодействие ацетилхолинэстеразы с некоторыми ка-тионоидными субстратами помимо ацетилхолина [352]. [c.136]

    Структурная специфичность ЛВ по отношению к целевым биомакромолекулам (рецепторам) является необходимым, но недостаточным условием избирательности и интенсивности их действия.

При постоянном числе рецепторов эффект препарата зависит от концентрации действующей субстанции, длительности действия, степени адаптации рецепторов, наличия конкурентных или неконкурентных ингибиторов ферментативных реакций и других вне- и внутриклеточных факторов.

Любой из этих факторов может оказаться причиной отсутствия биологического эффекта высокоактивного препарата.

Исследование закономерностей процессов, происходящих с введением в организм физиологически активном, в частности лекарственным, соединением, составляет предмет изучения фармакокинетики. К фармакокинетическим процессам относятся  [c.74]

Источник: https://www.chem21.info/info/1320667/

61 – Фарма

Фармакогенетика: При исследовании ингибиторов ферментов всегда следует учитывать, что

21.  Ферментные препараты: классификация, принципыдействия и показания к назначению. Применение антиферментных препаратов.

Ферментные средства – этолекарственные средства, содержащие ферменты — высокомолекулярные термолабильныебелки, которые выполняют в организме роль биологических катализаторов вреакциях обмена веществ.

Классификация ферментных средств

1.Пептидазы: ацидин-пепсин, пепсидил, сок желудочный натуральный.

2.Протеазы: трипсин кристаллический, химотрипсин, химопсин.

3.Нуклеазы: рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза.

4.Фибринолитические ферменты: стрептолиаза, альте плаза (актилизе), фибринолизин.

5.Гиалуронидазы: лидаза, ронидаза, коллагеназа.

6.Полиферментные средства: панкреатин, фестал, вобензим, панзинорм, мезим форте.

7.Другие ферментные средства: аспарагиназа, пенициллиназа, цитохром С.

Пепсин — препарат, которыйсодержит протеолитический фермент, получаемый из слизистой желудка свиней, иобладает способностью расщеплять белки до полипептидов.

Показанияк применению: заместительная терапия при ахилии, гипо- и анацидные гастриты,диспепсии. Входит в состав препаратов ацидин-пепсин, содержащий также бетаин,высвобождающий кислоту хлористоводородную. Содержится пепсин в составе сокажелудочного натурального.

Панкреатин — ферментное средствоиз поджелудочных желез скота, содержит липазу, протеазу, амилазу. Формавыпуска: драже. Назначают по 1—3 драже перед едой.

Показанияк применению: заместительная терапия, ахилия, недостаточная функцияподжелудочной железы, анацидные гастриты, диспепсии, энтероколит.

Побочныеэффекты: обострение подагры.

Фестал содержит трипищеварительных фермента (липазу, амилазу, протеазу), кроме того, желчныекислоты, которые улучшают переваривание жиров, стимулируют желчевыделительную ижелчеобразовательную функции печени, повышают проницаемость клеточных мембран.

Гемицеллюлоза, также присутствующая в препарате, улучшает моторную функциюжелудка и кишечника, связывает токсические продукты жизнедеятельности кишечныхбактерий. Фестал следует признать одним из самых удачных ферментныхкомбинированных препаратов, улучшающих пищеварение.

Принимают фестал по 1—3драже во время или сразу после еды. Количество приемов препарата зависит отколичества приемов пищи.  Подобныесочетания имеются в энзистале, дигестале, мезим форте и др., существуют такжепрепараты с улучшенной фармакокинетикой (креон, панкреаль Киршнера, панзинорм).

В медицинской практике пищеварительные ферменты применяют у лиц с недостаточнойжелудочной секрецией, с недостаточной функцией поджелудочной железы, срасстройствами пищеварения, атрофическими гастритами, хроническими колитами,расстройствами питания.

Лицам с повышенной желудочной секрецией (при повышеннойкислотности) пищеварительные ферменты противопоказаны, так как могут усугубитьрасстройства, связанные с повышенной агрессивностью желудочного сока.

Трипсин кристаллическийразрывает пептидные связи в молекуле белка, расщепляя продукты распада белков,некротические ткани, а также нити фибрина. В живой ткани содержатся ингибиторыфермента трипсина.

После внутримышечного введения действие развивается через25—30 мин.

Препарат оказывает отхаркивающее, противовоспалительное действие,улучшает микроциркуляцию, опосредованно оказывает противомикробное ииммуномодулирующее влияние.

Показанияк применению: воспалительные заболевания дыхательных путей (как разжижающеемокроту), тромбофлебит, остеомиелит, гайморит, отит, ожоги, пролежни.

Побочныеэффекты: боль при введении в мышцу, гиперемия, аллергия, тахикардия.

Подобныйэффект наблюдается у химотрипсина, рибонуклеазы, дезоксирибонуклеазы.

Лидаза. В состав препаратавходит гиалуронидаза, которая деполимеризирует гиалуроновую кислоту, уменьшаяее вязкость, вызывает увеличение проницаемости ткани.

Однако следует учитывать,что действие препарата является обратимым. Фармакокинетика: начало действиячерез 1—2 ч, период полувыведения — 20—24 ч.

i- Показания к применению:контрактуры суставов, рубцы после ожогов и операций, гематомы. Побочныеэффекты: аллергические реакции.

Особоеместо занимают ферментные средства системной терапии: вобензим, флогензим.

Вобензим содержит папаин,бромелаин, липазу, амилазу, трипсин, химотрипсин, поэтому обладаетпротивовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим, иммуномодулируюшим,вторичным обезболивающим действием, улучшает микроциркуляцию, реологическиесвойства крови, кровоснабжение, оксигенацию тканей, проявляетгиполипидемическое, иммунокорри-гирующее, антиоксидантное действие, влияет нафакторы риска развития реинфарктов. Показания к применению: синуит,бронхит, пневмония, панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона,рассеянный склероз, тромбофлебит, воспалительные процессы после хирургическихвмешательств, гинекологические и урологические заболевания, травмы. Побочныеэффекты: аллергические реакции, изменение консистенции и запаха кала.

Флогензим содержит трипсин,бромелаин, реутозид. Основные эффекты: противовоспалительный, противоотечный,способствует уменьшению болевых ощущений, снижает вязкость крови, предотвращаеттромбообразование, улучшает микроциркуляцию.

Показания к применению:острые воспалительные процессы, обострение хронических воспалительныхзаболеваний, ожоги, травмы, послеоперационное воспаление и отек, ревматическиймиозит, тендинит, воспалительно-дистрофические заболевания суставов в фазеобострения.

Побочные эффекты: аллергические реакции, чувствопереполнения желудка, метеоризм.

Антиферментные препараты( ингибиторы ферментов).

Лекарственныепрепараты, применяемые с целью подавления активности ферментов, называютсяингибиторами ферментов.

Классификация 1. Ингибиторыпротеиназ: контрикал. 2. Ингибиторы фибринолиза: кислотаамино-капроновая. 3.

Антихолинэстеразные средства:прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид и др. 4. ИнгибиторыМАО: ниаламид. 5. Ингибиторы карбоангидразы: диакарб.6.

Ингибиторыксантиноксидазы: аллопуринол. 7. Ингибиторы ацетальдегидрогеназы:циамид, тетурам (дисульфирам) и др.

Контрикал — антиферментныйпрепарат, ингибирующий активность трипсина, калликреина, плазмина.Фармакокинетика: при внутривенном введении действие развивается через 10—15мин.

Показанияк применению: острый панкреатит, панкреанекроз в сочетании с гепарином в острыйпериод инфаркта миокарда. Противопоказания: с осторожностью у лиц,склонных к аллергическим реакциям. Побочные эффекты: аллергическиереакции.

Источник: https://www.sites.google.com/site/farmacologiald32/61

5.5. Метаболизм лс

Фармакогенетика: При исследовании ингибиторов ферментов всегда следует учитывать, что

  • ЛС, как и всякое другое чужеродное вещество, независимо от своей струк­туры могут подвергаться биотрансформации. Биологическая цель этого про­цесса заключается в создании субстрата, удобного для последующей утилиза­ции (в качестве энергетического или пластического материала), или в ускорении выведения этих веществ из организма.

  • Биотрансформация происходит под воздействием ряда ферментных сис­тем, локализованных как в межклеточном пространстве, так и внутри клеток. Наиболее активно эти процессы протекают в печени, в стенке кишечника, плазме крови и в области рецепторов (например, удаление избытка медиатора из синаптической щели).

  • Все процессы метаболизма в организме человека подразделяются на две фазы. Реакции I фазы биотрансформации ЛС обычно несинтетические, а ре­акции II фазы – синтетические.

  • Метаболизм I фазы включает в себя изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза.

    МетаболизмуI фазы подвергаются этанол (окисляется до ацетальальдегида), лидокаин (гидролизируется до мо-ноэтилглицилксилидида и глицилксилидида) и большинство других ЛС.

    Реак­ции окисления при метаболизмеI фазы подразделяются на реакции, катали­зируемые ферментами эндоплазматического ретикулума(микросомальные

  • 70 •> Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 5

  • ферменты), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в дру­гих местах (немикросомальные).

  • Метаболизм II фазы включает связывание молекул ЛС – сульфатирование, глюкуронидацию, метилирование или ацетилирование. Часть ЛС подвергает­ся метаболизму II фазы непосредственно, другие препараты предварительно проходят через реакции I фазы. Конечные продукты реакций II фазы лучше растворимы в воде и поэтому легче выводятся из организма.

  • Продукты реакций I фазы имеют различную активность: чаше всего мета­болиты ЛС не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом.

    Однако в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность или даже превосходить по активности исходное ЛС. Например, кодеин в организме человека метаболизируется до морфина (табл. 5.2).

    Процессы биотрансформации могут приводить к образо­ванию токсичных веществ (метаболиты изониазида, лидокаина, метронида-зола и нитрофуранов) или метаболитов с противоположными фармаколо­гическими эффектами, например метаболиты неселективных агонистов |32-адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих же рецепторов. В противоположность этому метаболит фенацетина парацетамол не оказывает присущего фенацетину токсического действия на почки и постепенно заме­нил фенацетин в клинической практике.

  • Если ЛС имеет более активные метаболиты, такие метаболиты постепенно вытесняют предыдущие ЛС из употребления. Примерами ЛС, первоначально известных в качестве метаболитов других препаратов, являются оксазепам, парацетамол, амброксол. Существуют и так называемые пролекарства, кото­рые исходно не дают полезных фармакологических эффектов, но в процессе

  • Таблица 5.2. Активные метаболиты, образующиеся при биотрансформации ЛС

  • биотрансформации превращаются в активные метаболиты. Например, L-допа, проникая через гематоэниефалический барьер, превращается в мозге человека в активный метаболит дофамин. Благодаря этому удается избежать нежела­тельных эффектов дофамина, которые наблюдаются при его системном при­менении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в желудочно-кишеч­ном тракте (талампипиллин).

  • На биотрансформацию ЛС в организме влияют возраст, пол, характер пи­тания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды и др. Поскольку печень является основным органом метаболизма ЛС, любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полувыведе­ния возрастает.

  • Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в сис­темный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС метаболизируются неспецифическими фермента­ми кишечного сока (пенициллин, аминазин).

    Биотрансформация метотрекса-та, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. В стенке кишечника моноамины (тирамин) частично ме-таболизируются моноаминоксидазой, а хлорпромазин сульфатируется в ки­шечной стенке.

    Эти реакции проходят также в легких (при ингаляционном введении) и в печени (при приеме внутрь).

  • Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) диазепама, дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбита­ла, фенитоина, новокаинамида, теофиллина, бутамида, варфарина, промежу­точную — аспирина, кодеина, хинидина, высокую — пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталола, нитроглицерина, эрготамина. Если в результате ак­тивного пресистемного метаболизма образуются метаболиты с меньшей фар­макологической активностью, чем исходное ЛС, предпочтительнее паренте­ральное введение ЛС. Примером ЛС с высоким пресистемным метаболизмом является нитроглицерин, который высокоактивен при сублингвальном при­еме или внутривенном введении, но при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие. Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое дей­ствие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг. Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает при­ем внутрь гепарина или инсулина.

  • Микросомальное окисление. Ключевую роль в реакциях биотрансформацииI фазы играют два микросомальных фермента: НАДФ-Н-цитохром С-редукта-за и цитохром Р450.

    Существует более 50 изоферментов цитохрома Р450, сход­ных по физико-химическим и каталитическим свойствам. Большая часть ци-тохрома Р450 в организме человека располагается в клетках печени.

    Различные ЛС подвергаются биотрансформации с участием различных изоферментов цитохрома Р450 (табл. 5.3).

  • Активность ферментов микросомального окисления может изменяться под воздействием некоторых ЛС — индукторов иингибиторов микросомального окис­ления (см. табл. 5.3). Это обстоятельство следует учитывать при одновремен­ном назначении нескольких ЛС. В ряде случаев наблюдается полное насыще-

    • Таблица 5.3. Некоторые изоферменты

    • цитохрома Р450 и их субстраты

    • Изофермент цитохрома Р450

    • Л С, модифицирующие активность изоферментов CYP-450

    • Теофиллин

    • Парацетамол

    • Никотин

    • Варфарин

    • Пропраиолол

    • Омепразол (индукция этого изофермента есть у курильщиков)

    • Амитриптилин Диазепам Омепразол Пропраиолол

    • Амиодарон Метопролол Декстром еторфан Кодеин

    • Гуанидин

    • Антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуокситин)

    • Эритромицин

    • Хннндин

    • Елокаторы каль­циевых каналов

    • Омепразол

    • Кларитромицин

    • Варфарин

    • Карбамазепин Дексаметазон Фенобарбитал Фенитоин Рифампицин

    • Флуконазол

    • Антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуокситин)

    • Эритромицин

    • Кларитромицин

  • ние определенного изофермента цитохрома Р450, что влияет на фармакокине-тику препарата.

  • Цитохром Р450 способен биотрансформировать практически все извес­тные человеку химические соединения и связывать молекулярный кисло­род. В результате реакций биотрансформации, как правило, образуются не­активные или малоактивные метаболиты, более быстро выводимые из организма.

  • Курение способствует индукции ферментов системы цитохрома Р450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с уча­стием изофермента CYP1A2 (см. табл. 5.3).

    Влияние табачного дыма на актив­ность гепатоцитов сохраняется до 12 мес после прекращения курения. У веге­тарианцев биотрансформация ЛС замедлена.

    У лиц пожилого возраста и детей до 6 мес активность микросомальных ферментов также может быть снижена.

  • Фармакоки нетика ♦ 73

  • При высоком содержании в пише белков и интенсивной физической нагрузке метаболизм ускоряется.

  • ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метабо­литов. Большинство ЛС выводятся из организма почками, кроме того, в выве­дении препаратов могут принимать участие легкие, грудное молоко, потовые железы, печень (с желчью выводятся хлорамфеникол, морфин, рифампипин, тетрациклин), слюнные железы.

  • Выведение ЛС почками происходит в результате:

    • пассивной реабсорбции в канальцах. Из клубочков первичная моча попа­дает в канальцы нефрона, где часть жидкости и растворенных в ней веществ может всасываться обратно в кровь. При этом клиренс ЛС меньше СКФ:

  • клубочковой фильтрации (в клубочках нефронов1каждую минуту фильт­руется из крови около 120 мл жидкости, содержащей ионы, продукты метабо­лизма и ЛС). Преимущественно путем клубочковой фильтрации из организма удаляются дигоксин, гентамицин, новокаинамид, метотрексат.

    Скорость клу-бочковой фильтрации (СКФ) определяют по величине клиренса креатинина.

    Клиренс препаратов, которые элиминируются из организма только благодаря клубочковой фильтрации, равен произведению СКФ на долю препарата, ко­торая находится в плазме в несвязанном виде(f):

  • Процесс реабсорбции зависит от величины рН первичной мочи и иониза­ции ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (аспи­рин) будут реадсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин);

  • активной секреции в почечных канальцах (например, пенициллин). При этом клиренс ЛС всегда больше СКФ:

  • Сведения о фармакокинетических параметрах ЛС дают возможность опре­делить адекватные пути введения ЛС, режим дозирования, а также внести коррективы для больных с нарушением экскреции ЛС (почечная и печеноч­ная недостаточность).

  • 5Mj ■* Клиническая фармакология и фармакотерапия •> Глава 5

  • Насыщающая доза. Для многих ЛС известна терапевтическая концентра­ция в крови, обеспечивающая, с одной стороны, постоянство и должный уро­вень фармакологического действия, а с другой — отсутствие нежелательных эффектов.

    Например, в результате клинических исследований стало известно, что терапевтическая концентрация дигоксина составляет 15 мкг/кг, а теофил-лина – 10-15 мкг/мл.

    В концентрации < 10 мкг/кг теофиллин не оказывает терапевтического действия (расширение бронхов), а при концентрации > 15 мкг/кг отмечается нежелательное действие в виде увеличения числа сер­дечных сокращений, повышения потребности миокарда в кислороде, могут возникнуть нарушения сердечного ритма, а также тошнота и рвота.

  • Поддерживающая доза. Так как определенная часть препарата постоянно выводится из организма, для поддержания концентрации требуются его по­вторные введения.

    Если период полуэлиминации равен 40 ч (дигоксин), то поддерживающая доза будет равна 0,45 мг (т.е.

    0,5 насыщающей дозы) каждые 40 ч или (чтобы обеспечить более постоянный уровень концентрации в крови) (0,45 мг • 24 ч)/40 ч = 0,27 мг каждые 24 ч.

  • В другом примере насыщающая доза теофиллина оказалась равной 200 мг, а Т1/2для этого ЛС равен 6 ч (от 3 до 9 ч). Следовательно, каждые 6 ч больной должен дополнительно получить примерно 100 мг теофиллина.

    Однако Т1/2 теофиллина неодинаков для всех больных, например у детей он равен 3,5 ч, у курильщиков — 5,5 ч (индукция никотином цитохрома Р450 в печени).

    Заболе­вания печени и почек, а также прием эритромицина увеличивают Т1/2до 20 ч, поэтому в каждом случае потребуется коррекция поддерживающей дозы.

  • Дозы ЛС п р и почечной недостаточности. Как уже было сказано, заболева­ния почек с их функциональной недостаточностью существенно влияют на фармакокинетику ЛС. Более того, повышение концентрации некоторых ЛС у больных с хронической почечной недостаточностью может привести к усиле­нию их действия и появлению нежелательных эффектов.

  • Универсальным показателем СКФ является клиренс креатинина. Для ЛС, выделение которых происходит в основном благодаря клубочковой фильтра­ции, между клиренсом ЛС и клиренсом креатинина существует прямо про­порциональная зависимость:

  • где к — константа пропорциональности, С1сг— клиренс креатинина.

  • Таким образом, количество выделяемого ЛС в процентах общей дозы ЛС за единицу времени равно:

  • Выделение ЛС (%) = выделение ЛС через почки (%) + выделение ЛС дру­гими путями (%) или выделение Л С (%) = k-(Gcr) + выделение ЛС другими путями (%).

  • Пример расчета: гентамицин (антибиотик с выраженным токсическим дей­ствием на почки) выводится практически только путем клубочковой фильтра­ции, и лишь 2% его количества удаляется из организма, минуя почки.

    Кон­станта пропорциональности клиренса креатинина и клиренса гентамицина составляет 0,3.

    Как должна измениться доза гентамицина у больного с хрони­ческой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 20 мл/мин)?

  • Фарчакокюштнка

  • Источник: https://studfile.net/preview/5016972/page:16/

Medic-studio
Добавить комментарий