Глава 1. Классификация видов профилактики наследственных болезней.

Генетические заболевания: 11 видов наследственных болезней, 7 видов исследований и лечение

Глава 1. Классификация видов профилактики наследственных болезней.

Наследственные заболевания человека являются очень важной проблемой в современном мире. Каждый год генетические заболевания выявляются всё чаще и чаще.

На данный момент насчитывается около шести тысяч разновидностей наследственных болезней. Они возникают из–за того, что происходят количественные или качественные изменения генетического материала.

Всемирная организация здравоохранения в данное время насчитывает у 6% детского населения генетическую патологию.

Генетические заболевания (наследственные заболевания) – это заболевания, возникающие в связи с изменением генетического материала.

Коротко о строении генома человека

Молекула ДНК содержит информацию о каждом из нас. Она выглядит как очень длинная цепочка из аминокислот. И эти аминокислоты уникально чередуются в ней.

Фрагмент участка ДНК называется геном. Каждый ген содержит в себе информацию про один или несколько признаков в организме. Именно она передаётся от родителей к ребёнку, к примеру, цвет глаз, волос, рост и т.д. И если возникают повреждения или нарушения в их работе, появляются генетические болезни, которые передаются по наследству. И это является основным механизмом наследственности.

ДНК содержит 46 хромосом или 23 пары, одна из них – половая хромосома. Роль хромосом заключается в осуществлении контроля над активностью генов, копировании их, а также осуществлении репарации (то есть восстановление в случаях возникновения повреждения). После того как произошло оплодотворение, каждая пара хромосом содержит одну хромосому от папы, а другую от мамы.

При этом один ген доминантный, а другой – рецессивный (подавляемый). То есть, если у матери ген, который отвечает за цвет глаз, будет доминантным, то наследование этого признака у малыша произойдёт от неё, а не от отца.

Почему развиваются генетические заболевания?

Возникновение генетических болезней происходит тогда, когда происходит мутация или «ошибки» (то есть нарушается механизм хранения и передачи генетического материала). При повреждении гена эта информация будет передаваться следующему поколению так же, как и материал, не подвергшийся мутации.

В случае рецессивного патологического гена проявление его в последующих поколениях может и не произойти, но эти люди являются его переносчиками. Проявление доминантного гена может не произойти в тех случаях, когда здоровый ген так же является доминантным.

Положения «формальной» генетики были сформулированы в середине XX века, хотя основой их была гениальная работа Грегера Менделя, опубликованная ещё в 1965 году, в связи с чем формальную генетику часто называют менделевской.

Какие бывают генетические заболевания?

Медицинская генетика с самого начала использовала законы Менделя в ежедневной практике врачей-генетиков, для которых настольной книгой была и есть «Менделевская наследственность у человека».

По медицинским данным у 5% рожениц есть вероятность рождения ребёнка с генетической патологией.

К одним из самых распространённых генетических болезней относят возникновение:

  • дальтонизма – 850 — 860 случаев на 10000 рождённых детей;
  • синдрома Клайнфельтера – 15 – 20 случаев на 10000 рождённых детей;
  • расщепления позвоночника – 11 – 20 случаев на 10000 рождённых детей;
  • синдрома Дауна – 10 – 13 случаев на 10000 рождённых детей;
  • синдрома Тёрнера (приводящий к половому инфантилизму) – 7 – 8 на 10000 рождённых детей;
  • фенилкетонурии – 3 – 3,8 случаев на 10000 рождённых детей;
  • нейрофиброматоза –  2 – 3 случая на 10000 рождённых детей;
  • муковисцидоза – 2 – 5 случаев на 10000 рождённых детей;
  • гемофилии – 1 – 1,5 на 10000 рождённых детей.

Наследственные болезни человека чаще всего диагностируются ещё в детстве. У каждой патологии есть свои диагностические критерии, являющиеся уникальными для каждого заболевания. При помощи современных методов исследований можно выявить изменения в развитии малыша и определить наследственные заболевания ещё внутриутробно.

Наследственные болезни включают:

  • хромосомные синдромы, которые представляют группу патологических состояний, в основе которых лежат геномные (изменение количества хромосом) или хромосомные (изменение структуры хромосом) мутации. Примером хромосомных синдромов являются: синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса и т.д.

При возникновении многих хромосомных нарушений, например, удвоений или утроений, плод погибает, так как эти изменения являются несовместимыми с жизнью. В большинстве случаев, гибель зародышей происходит ещё внутриутробно, а если малыш родился, то он живёт всего несколько дней;

  • геномные мутации, или количественное изменение хромосомного набора, могут быть двух видов:
  1. Полиплодия – увеличение количества хромосом, равное гаплоидному набору хромосом, то есть, представлен 22 аутосомами и одной половой хромосомой (n=23).
  2. Анеуплодия – увеличивается или уменьшается количество хромосом в наборе, не кратное гаплоидному набору. Примером геномных мутаций является синдром Шерешевского — Тёрнера, синдром Клайнфельтера.

Геномные болезни, такие как синдром Шершевского — Тёрнера и синдром Клайнфельтера, характеризуются недоразвитием половых хромосом и нарушением психики;

  • хромосомные мутации – это структурные перестройки одной, двух или больше хромосом, которые могут касаться всей хромосомы или её части. Согласно данным цитогенетики структурные перестройки хромосом классифицируются по принципу линейной последовательности расположения генов: делеции (при недостатке фрагмента хромосомы), инверсии (повороте фрагмента хромосомы на 180°); инсерции (при вставке фрагмента хромосомы), транслокации (когда происходит обмен сегментами между двумя и больше хромосомами); кольцевые хромосомы (при возникновении разрыва в обоих плечах хромосомы, в результате чего происходит потеря ацентрических фрагментов и образуется кольцо из той части хромосомы, где находится центромера), изохромосомы (центромера хромосомы разделяется не вдоль, а поперёк; одно из плеч хромосомы теряется, второе удваивается). Примерами заболеваний с хромосомными мутациями являются: синдром «кошачьего крика», болезнь Вольфа — Хиршхорна, болезнь Прадера — Вилли;
  • моногенные заболевания являются патологическими состояниями, которые наследуются согласно менделевским законам и связаны с мутацией в одном гене. По типу наследования они бывают: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантны, Х-сцепленные рецессивные, Y-сцепленные. По клинике заболевания моногенные болезни подразделяются на изолированные врождённые пороки развития, синдромы множественных врождённых пороков развития и ферментопатии (наследственные нарушения обмена веществ – аминокислот, углеводов, липидов и т.д.). Примером аутосомно-доминантного типа наследования являются: синдром Марфана, болезнь Реклингхаузена, болезнь Олбрайта и др. К аутосомно-рецессивному типу наследования относят: фенилкетонурию, галактоземию, ихтиоз, прогерию и т.д. К наследственным заболеваниям, сцепленным с полом, относят: гемофилию, фосфат-диабет, мышечную дистрофию Дюшена и т.д.;
  • мультифакториальные заболевания, к ним относят генетически гетерогенную группу болезней, которые возникают из-за взаимодействия унаследованной склонности к развитию патологического состояния и неблагоприятного действия окружающей или внутренней среды. Примерами мультифакториальных заболеваний являются: атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, псориаз, шизофрения, бронхиальная астма и т.д.;
  • митохондриальные болезни являются патологическими состояниями, которые вызваны мутациями в ДНК митохондрий, и имеют исключительно материнский тип наследования. К ярко выраженным наследственным заболеваниям, обусловленным генными мутациями, относятся синдромы: Барта, Пирсона, Кернса — Сейра и т.д.

Основные характеристики разных типов наследования

Аутосомно-доминантный тип наследованияАутосомно-рецессивный тип наследования
1. Генетические заболевания у детей чаще всего возникают в каждом поколении родословной.1. Родители у больного ребёнка обычно здоровы.
2. Соотношение больных и здоровых приближено 1 : 1.2. Чем больше детей в семье, тем больше вероятность рождения в ней более одного больного ребёнка.
3. У здоровых детей от больных родителей рождаются здоровыми все дети.3. Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребёнка являются кровными родственниками.
4. Девочки и мальчики болеют в одинаковом количестве.4. Если отец и мать больны, тогда все дети рождаются больными
5. Мужской и женский пол одинаково часто передают заболевания своим детям – как мальчикам, так и девочкам.5. Когда один родитель болен, а второй здоров – рождаются здоровые дети (если здоровый родитель не является гетерозиготой).
6. Чем больше болезнь влияет на длительность жизни и репродукцию, тем чаще встречаются спорадические случаи (новая мутация).6. Когда один родитель болен, а второй является носителем – 50% детей рождаются больными, что имитирует доминантный тип наследования.
X-сцепленное доминантное наследованиеX-сцепленное рецессивное наследование
1. Болеют мужчины и женщины, но женщины в два раза чаще.1. Болеют только мальчики.
2. Больные женщины в среднем передают патологический ген 50% сыновей и 50% дочерей.2. Около 2/3 случаев являются следствием передачи патологического гена от матери-носителя, 1/3 – результат новых мутаций.
3. Больной мужчина передаёт патологический ген всем дочерям и не передаёт сыновьям, потому что последние получают от отца Y-хромосому.3. В унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по материнской линии.
4. Женщины чаще болеют не так тяжело, как мужчины.4. Новые мутации являются спорадическими или изолированными случаями.
5. Здоровые мужчины не передают заболевание.
 Y-сцепленный тип наследованияМитохондриальная наследственность
1. Признак передаётся от отца всем мальчикам.1. Заболевание передаётся только от больных матерей всем дочкам и сыновьям.
2. Болеют и мальчики, и девочки.
3. Больные мужчины не передают болезнь ни дочкам, ни сыновьям.

Критерии для дальнейшего обследования ребёнка на генетическую патологию

Основанием для направления в медико-генетические лечебно-профилактические заведения разного уровня является наличие:

  • врождённых пороков развития, более трёх стигм дизэмбриогенеза;
  • необычного запаха, вида, характера физиологических отправлений;
  • нетипичных для национальности черт лица;
  • задержки или опережения в физическом, умственном и половом развитии;
  • преждевременного старения;
  • необычного поведения, в том числе и аутоагрессии;
  • трудностей в обучении в целом или по отдельным предметам;
  • типичных для генетических заболеваний симптомов;
  • необычных реакций на действие отдельных факторов, в том числе и медикаментов;
  • хронического, прогредиентного характера хода болезни, при этом отсутствует или ненадлежащий эффект от должного стандарта лечения;
  • бесплодия и привычных невынашиваний беременности;
  • мёртворождений неопределённой этиологии;
  • первичной аменореи.

А также, если в семьях есть пациенты, имеющие:

  • подтверждённые случаи генетических болезней;
  • врождённые пороки развития как множественные, так и изолированные;
  • повторные случаи одного и того же заболевания, в том числе онкологических болезней любой локализации;
  • случаи бесплодия;
  • кровнородственные браки.

В иностранных источниках есть сведения о том, что генетики проводят экспериментальные работы с целью редактирования генома, чтобы побороть некоторые болезни. К примеру, в журнале «Nature» были упомянуты сведения о проведении подобных работ для излечения ВИЧ-инфекции.

Диагностика генетических заболеваний

Генетические заболевания человека диагностируются при помощи специальных методов исследования:

  1. Клинико-диагностического (метода родословной). Суть его сводится к выявлению родственных связей и прослеживанию определённых признаков или болезней среди близких и далёких, прямых и непрямых родственников пациента. Технически он состоит из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа.
  2. Молекулярно-цитогенетического метода (производят идентификацию определённой хромосомы и наличия или локализации гена/генов в определённой хромосоме).
  3. Молекулярно-генетического метода. При помощи этого метода выявляют наличие ДНК определённого организма в материале для анализа и идентификация ДНК, выявление мутаций в генах.

В данное время считается, что молекулярно-цитогенетический метод – это самый достоверный и точный способ диагностики наследственных болезней. Его применяют, чтобы выявить моногенные болезни и мутации.

  1. Биохимического метода. С его помощью определяют количественные и качественные метаболические нарушения в организме.
  2. Дерматоглифического метода. С его помощью определяется особенность рисунка папиллярных линий ладоней и пальцев.
  3. Синдромологического метода. Часто генетические симптомы могут совпадать с другими непатологическими болезнями. При помощи генетика и специальных программ на компьютере из всех симптомов отбираются только конкретно указывающие на наследственное заболевание.
  4. Ультразвукового исследования (УЗИ). При помощи УЗИ органов малого таза выявляются заболевания в женской репродуктивной системе. Наследственные болезни в 59% обусловливают самопроизвольные выкидыши первого триместра беременности. Организм беременной как бы избавляет её от нежизнеспособного эмбриона. А также при помощи этого метода родители могут внутриутробно выявить врождённые заболевания у их ребёнка.

Пренатальное диагностирование генетических болезней

Так как эта проблема является очень актуальной, диагностирование генетических заболеваний является очень важным, особенно на ранних сроках беременности. Поэтому для выявления врождённой болезни диагностику начинают проводить ещё внутриутробно. Раннее выявление этих нарушений позволяет своевременно начать лечение, а иногда даже провести внутриутробное оперативное вмешательство.

Все беременные должны проходить пренатальную диагностику! Примерно одну тысячу генетических заболеваний можно диагностировать внутриутробно.

К основным методам пренатальной диагностики относят: ультразвуковое исследование плода, проведение генетического анализа амниотической жидкости или крови из пуповины, а также сыворотки крови мамы, биопсию ворсин хориона, кордоцентез и т.д. Насколько необходимо проведение тех или иных методов исследования, решается акушером-гинекологом.

Из-за достижений, которых медицина добилась на сегодняшний день, мы можем обследовать ребёнка на генетические болезни! Родители будущего малыша становятся осведомлёнными о вероятном возникновении того или иного заболевания.

Медицина постоянно работает над вопросом аномалии генов и хромосом, но, к сожалению, всё лечение направлено на подавление симптомов генетических болезней. Ребёнок не может полностью излечиться от этой болезни. Подбор терапии зависит от патологии для снижения проявления выраженности симптомов. В большинстве случаев терапию осуществляют следующими методами:

  • увеличением числа поступления коферментов, например, витаминов;
  • диетотерапией. Является важным пунктом для избавления от множества осложнений, связанных с генетическими заболеваниями. Если нарушается диета, состояние ребёнка резко ухудшается. Примером такой болезни является фенилкетонурия, когда из питания необходимо полностью исключить продукты, содержащие фенилаланин. При несоблюдении этого правила может возникнуть тяжёлая идиотия, поэтому диетотерапия является важным моментом в лечении фенилкетонурии;
  • потреблением веществ, отсутствующих в организме малыша из-за генетического заболевания. Примером является такое заболевание, как орацидурия. Лечение осуществляют путём назначения цидиловой кислоты;
  • если у ребёнка нарушен обмен веществ, тогда нужно вовремя вывести токсины из организма. Например, при болезни Вильсона — Коновалова в организме накапливается медь, и этот процесс можно купировать, если ребёнку назначить д-пеницилламин. При гемоглабинопатии в организме малыша накапливается железо, а лечение осуществляют путём назначения десферала;
  • назначением ингибиторов. С их помощью снижается чрезмерная ферментативная активность;
  • трансплантируют органы, участки тканей, клеток, содержащие нормальный генетический материал.

Профилактика генетических заболеваний у детей

Выделяют 4 метода профилактики генетических заболеваний, они осуществляются путём:

  1. Генетического нормирования и исключения мутагенов. Необходимо вести строгую оценку мутагенной опасности, то есть необходимо исключить действие неблагоприятной экологической обстановки, запретить приём токсических для будущего малыша медикаментов (при планировании беременности), а также пищевые добавки и необоснованные рентгенологические обследования.
  2. Планирования семьи, отказа от близкородственных браков или от рождения ребёнка (если высокий риск генетического заболевания).

Очень важна своевременная медико-генетическая консультация будущих родителей.

  1. Дородовой диагностики при помощи различных физиологических методов (они направлены на то, чтобы предупредить семейную пару о вероятности рождения больного ребёнка).
  2. Коррекции генетических заболеваний. В большинстве случаев применяется при болезнях обмена веществ. Осуществляется путём назначения диетотерапии, медикаментозной терапии и хирургического вмешательства.

Заболевания, имеющие доминантный тип наследования или сцепленный с полом, относительно просто прогнозируются. Но данные группы генетических болезней не являются многочисленными.

Чаще всего возникают полигенные и мультифакториальные заболевания, которые развиваются не только из-за отягощённой наследственности, но и из-за действия экзогенных факторов.

Когда оценивается степень генетической отягощённости, необходимо учитывать вероятность возникновения наследственной патологии в семье в соотношении с тем, как часто она возникает в популяции.

Понижается вероятность рождения ребёнка с генетическим заболеванием, если степень родства снижена. Увеличивается риск появления патологии в том случае, когда в семье двое и больше больных детей или есть больные, у кого тяжёлое течение болезни.

Поэтому, несмотря на то, что осуществляется плодотворная профилактика и снижается частота рождения детей, имеющих генетические дефекты, показатель детской смертности остаётся достаточно высоким (от 20  — 25%). Успешных результатов можно добиться только при осуществлении правильной диагностики и лечения.

Заключение

При грамотном планировании беременности можно избежать появления в семье малыша с генетической патологией. Родители, у которых есть вероятность рождения больного ребёнка, обязательно должны быть консультированы врачом-генетиком.

А он, основываясь на данных медицинских исследований, семейного анамнеза (данных о генетических болезнях у родственников, абортах, выкидышах, мёртворождениях и т.д.), сможет рассчитать вероятность рождения малыша с генетической патологией.

Бывают случаи, что пары с высокими шансами рождения больного ребёнка расходятся и рожают абсолютно здоровых детей с другими партнёрами. Поэтому самая важная задача медицинской генетики — это своевременная профилактика генетических болезней!

Оценка статьи

Мы приложили много усилий, чтобы Вы смогли прочитать эту статью, и будем рады Вашему отзыву в виде оценки. Автору будет приятно видеть, что Вам был интересен этот материал. Спасибо!

(9 5,00 из 5)
Загрузка…

Если Вам понравилась статья, поделитесь ею с друзьями!

Вам будет интересно

Источник: https://UstamiVrachey.ru/genetika/geneticheskie-zabolevaniya

Глава 7 профилактика наследственной патологии

Глава 1. Классификация видов профилактики наследственных болезней.

Исходяиз профилактической точки зрения, всюнаследственную патологию можно разделитьна три категории:

1) вновь возникающиемутации,

2) унаследованныеот предыдущих поколений

3)болезни с наследственной предрасположенностью.

Различаюттри вида профилактики наследственнойпатологии. Под первичной профилактикойпонимают такие действия, которые должныпредупредить зачатие больного ребенка.Реализуется первичная профилактикапланированием деторождения и улучшениемсреды обитания человека.

Планированиедеторождения включает три основныепозиции:

1.Оптимальный репродуктивный возраст,который для женщин составляет 21-35 лет.

2.Отказ от деторождения в случае высокогориска наследственной и врожденнойпатологии, при отсуствии надежныхметодов дородовой диагностики, лечения,адаптации и реабилитации больных.

3.Отказ от деторождения в браках с кровнымиродственниками и между двумя гетерозиготныминосителями патологического гена.

Вторичнаяпрофилактика осуществляется путемпрерывания беременности в случае высокойвероятности заболевания плода илипренатально диагностированной болезни.Прерывание можно делать только вустановленные сроки и с согласия женщины.

Основанием для элиминации эмбриона илиплода является наследственная болезнь.

Прерывание беременности – решение явноне самое лучшее, хотя в настоящее времяоно является единственным практическипригодным при большинстве тяжелых исмертельныз генетических дефектов.

Подтретичной профилактикой понимаюткоррекцию проявления патологическихгенотипов. Третичная профилактикаприменяется как при наследственныхболезнях, так и особенно часто приболезнях с наследственнойпредрасположенностью. С ее помощьюможно добиться полной нормализации илиснижения выраженности патологическогопроцесса.

Современнойосновой профилактики наследственнойпатологии являются теоретическиеразработки в области генетики человекаи медицины. В генетическом плане можновыделить 5 подходов к профилактикенаследственной патологии:

  • управление экспрессией генов,
  • элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией,
  • генная инженерия на уровне зародышевых клеток
  • планирование семьи.

Вэкспериментах середины 20-х годов былиобнаружены явления пенетрантности иэкспрессивности, которые вскоре сталипредметом изучения «медицинскойгенетики».

По мере накопления информациио патогенезе наследственных заболеваний,появилась возможность разрабатыватьметоды их фенотипической коррекции,т.е. управлять пенетрантностью иэкспрессивностью.

Клиническим примеромуправления экспрессией генов являетсяпредупреждение последствий фенилкетонурии,галактоземии и врожденного гипотиреоза.Коррекция проявления патологическихгенов может начинаться с эмбриональнойстадии развития.

Закладываютсяосновы периконцепционной и перинатальнойпрофилактики наследственных заболеваний.Указанный период охватывает несколькомесяцев до зачатия и заканчиваетсяродами.

Так, гипофенилаланиновая диетадля матери во время беременностиуменьшает проявления фенилкетонуриив постнатальном периоде у ребенка.

Замечено, что врожденные аномалиинервной трубки реже встречаются уженщин, употреблявших достаточноеколичество витаминов.

Механизмыэлиминации эмбрионов и плодов снаследственной патологией отрабатывалисьэволюционно. У человека этот процессвыражен в виде спонтанных абортов ипреждевременных родов. Таким образом,медико-генетический подход к профилактикепутем элиминации эмбрионов заменяетспонтанный аборт как природное явление.

Профилактиканаследственной болезни может бытьполной и эффективной, если в зиготубудет встроен ген, по функции заменяющиймутантный ген. Предпосылки для коррекциигенов в зародышевых клетках уже созданы.Это и расшифровка генома и разработкаметодов включения генов в геном человекаи развитие методов направленногохимического мутагенеза.

Привысоком (более 20%) риске рождения больногоребенка и отсуствии возможностейпренатальной диагностики рекомендуетсяотказ от деторождения. Такая рекомендациядожна быть дана после квалифицированноймедико-генетической консультации, когданет методов пренатальной диагностикиили для семьи неприемлимо прерываниебеременности.

Кровнородственныебраки повышают вероятность рожденияребенка с наследственной болезнью,поэтому отказ от кровнородственныхбраков может рассматриваться как методпрофилактики наследственной патологии.В популяции с высокой частотой какой-либоболезни, в которых проводится диагностиканосительства возможен отказ от браковгетерозиготных носителей.

Источник: https://studfile.net/preview/2766364/page:41/

Глава 1. Наследственные болезни, классификации,

Глава 1. Классификация видов профилактики наследственных болезней.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Л.П. НИКИТИНА, А.Ц. ГОМБОЕВА,

Н.В. СОЛОВЬЕВА

ПАТОХИМИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ЧИТА-2008

УДК 612.015

Никитина Л.П., Гомбоева А.Ц., Соловьева Н.В. Патохимия наслед-ственных болезней: Учебное пособие. – Чита, 2008. – 134 с.

Учебное пособие составлено в соответствии с учебной программой по биологической химии для студентов медицинских вузов.

В настоящем пособии излагаются биохимические механизмы повреж-дений обменных процессов и клинический аспект патологических состояний.

Предназначена для студентов лечебного, педиатрического факультетов медицинских вузов.

Рецензенты:заведующая кафедрой госпитальной педиатрии ЧГМА, профес-сор, д.м.н. И.Н. Гаймоленко,

доцент кафедры педиатрии лечебного и стоматологического факультетов ЧГМА, к.м.н. Н.М. Щербак.

Коллектив авторов, 2008

ЧГМА, 2008

ОГЛАВЛЕНИЕ  
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 1. Наследственные болезни, классификация, номенклатура, причины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 2. Генетический аппарат митохондрий, патология . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена . . . . . . . . . . . . .
3.1. Моносахаридозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2. Непереносимость дисахаридов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3. Молекулярная патология полисахаридов . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.1. Гликогенозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.2. Мукополисахаридозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.3. Гликопротеинозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 4. Генные болезни липидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1. Патология метаболизма холестерина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2. Тезаурисмозы липидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.1. Сфинголипидозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.2. Болезнь Рефсума . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.3. Болезни накопления холестерина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии. . . . . . .
Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена. . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Аминоацидопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1.1. Патология синтеза мочевины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина. . . .
5.1.3. Гистидинемия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана. . . . . . . . . . . .
5.1.5. Патологические варианты в преобразовании серосодер-жащих аминокислот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов . . . . . . . . . . .
5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3.1. Порфирии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии . . . . . . . . . . . . . . .
5.4. Наследственные дефекты протеинов крови . . . . . . . . . . . . . . . .
5.4.1. Белки плазмы крови после мутаций . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.4.2. Гемоглобинопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных ве-ществ после генных мутаций. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2. Наследственные болезни эндокринной системы . . . . . . . . . . . . .
6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптонах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 7. Наследственные болезни различных систем организма . . . . . . .
7.1. Миопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.2. Генная патология соединительной ткани . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.3. Наследственные нейропатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов. . . . . . . . .
8.1. Болезни пероксисом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8.2. Лизосомные болезни накопления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8.3. Генные дефекты рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 9. Принципы диагностики, профилактики, лечения наследствен-ных болезней . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Справочник использованных терминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Приложение. Биохимические показатели крови здоровых младенцев . . . . .
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Список сокращений

АРЗ – антирадикальная защита

АТФ – аденозинтрифосфат

АФК – активная форма кислорода

ВЖК – высшие жирные кислоты

ГАГ – гликозаминогликан(ы)

ГПЛ – гиперлипопротеинемия

ГТФ – гуанозинтрифосфат

ДГ – дегидрогеназа

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФА – диоксифенилаланин

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПМР – задержка психомоторного развития

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КА – катехоламин(ы)

КоА – коэнзим ацилирования

ЛБН – лизосомные болезни накопления

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛП – липопротеин(ы)

ЛПЛ – липопротеинлипаза

ЛПНП – липопротеин(ы) низкой плотности

ЛПОНП – липопротеин(ы) очень низкой плотности

ЛХАТ – лецитинхолестеринацилтрансфераза

МВ – муковисцидоз

мДНК – митохондриальная ДНК

МПС – мукополисахарид(ы)

НАД+ -никотинамидадениндинуклеотид окисленный

ПВК – пировиноградная кислота

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РНК – рибонуклеиновая кислота

РЭС – ретикулоэндотелиальная система

СОД – супероксиддисмутаза

СРО – свободнорадикальное окисление

ТАГ – триацилглицерол

ТГФК – тетрагидрофолиевая кислота

ТТГ – тиротропный гормон

УДФГ – уридиндифосфоглюкуронат

УМФ – уридинмонофосфат

УТФ – уридинтрифосфат

УФО – ультрафиолетовое облучение

ФАФС – фосфоаденозилфосфосульфат

ФЛ – фосфолипид(ы)

ФП – фосфопиридоксаль

ФХ – фосфатидилхолин

ХМ – хиломикрон(ы)

ХС – холестерин

ЦНС – центральная нервная система

ЦСЖ – церебрально-спинномозговая жидкость

ЦТК – цикл трикарбоновых кислот

ЦТФ – цитидинтрифосфат

ЭТЦ – электронно-транспортная цепь

ЭХС – эфиры холестерина

IQ – коэффициент интеллектуальности

«Без физиологии и химии врач будет бесцельно барахтаться

на одном месте и никогда не сможет создать сколько-нибудь

правильную концепцию болезни»

Уильям Ослер, 1895

ПРЕДИСЛОВИЕ

Настоящее учебное пособие создано на кафедре биологической химии с курсом клинической биохимии. Целью данного издания является углубление знаний по одному из разделов медицинской биохимии – генетической патологии.

Государственный образовательный стандарт предусматривает изучение данных вопросов. У студентов 2-го курса формируются исходные сведения о биохимических функциях жизненно важных соединений и регуляции отдельных звеньев метаболизма. Студенты старших курсов углубляют свои знания по молекулярным основам процессов жизнедеятельности.

Биохимия и особенно молекулярная биология относятся к тем отраслям естественных наук, в которых накопление новых данных происходит особенно быстро. Поэтому оперативное создание руководств по этим дисциплинам имеет принципиально важное значение.

К настоящему времени показано, что большинство недугов связано с поломками в молекуле ДНК, приводящими к нарушениям функционирования метаболических путей.

К сожалению, при постановке диагноза и проведении терапевтических мероприятий врачи не всегда уделяют должное внимание основным причинам, лежащим в основе возникновения болезни.

Это происходит, по-видимому, вследствие недостаточной связи в изучении биохимии и последующих клинических дисциплин. Данное учебное пособие постарается восполнить этот пробел.

В работе изложены современные представления о биохимических нарушениях при ряде патологических состояний и болезнях. Большое внимание уделено повреждениям метаболизма липидов, аминокислот, углеводов, БАВ, минерального обмена.

Освещены основные подходы к диагностике и лечению этой группы заболеваний, перспективные направления их совершенствования.

Использование достижений современной патобиохимии не только позволит врачам установить причинно-следственные связи в возникновении тех или иных страданий, но вооружит их знаниями для совершенствования методов лабораторной диагностики и оценки эффективности терапевтических мероприятий.

Аспиранты, научные сотрудники и преподаватели самых разных биологических и медицинских специальностей также могут использовать настоящее издание в качестве учебного и справочного материала.

Учебное пособие составлено сотрудниками кафедры биохимии ЧГМА: профессором Л.П.Никитиной и доцентами к.б.н. А.Ц.Гомбоевой и к.м.н. Н.В.Соловьевой.

Введение

Как заметил в 19-ом веке один философ-мыслитель: «Жизнь есть способ существования белковых тел, главным и существенным моментом которого является обмен веществ». Отсюда все повреждения в структуре протеинов имеют особое значение в развитии патологических состояний.

Порядок аминокислот в белках строго запрограммирован в генах.

Если в них под действием каких-либо факторов (мутагенов) меняется последовательность нуклеотидов, то это может 1) изменить порядок аминокислот в цепи полипептида, что скажется на его функционировании; 2) возникнуть вместо смыслового кодона бессмысленный, что приведет к прерыванию генеза; или 3) не сказаться на аминокислотной последовательности в протеине вследствие вырожденности кода и поэтому обнаружиться случайно.

В зависимости от степени выраженности и протяженности повреждений генетического материала различают хромосомные и генные заболевания. В основе первых лежат аномалии в количестве и структуре хромосом (дупликации, делеции, транслокации и т.д.). Выделяют геномные, когда клетки содержат необычное число этих органоидов (триплоидии), моно-, трисомии (синдромы Дауна, Клейнфельтера и т.д.).

В настоящем пособии представлена характеристика только генных заболеваний; к ним относят патологические состояния, причинами которых являются повреждения в гене (моногенные). При полигенных нарушениях наследуется лишь предрасположенность, например, к сахарному диабету, ожирению, атеросклерозу, различным формам рака.

К настоящему времени накоплен огромный материал по биохимической характеристике многих наследственных болезней, из которой видно, что лица, ими страдающие, могут попасть в поле зрения клиницистов различных профилей, перед которыми встанет трудная задача постановки диагноза и успешного лечения.

Следовательно, использование достижений медицинской генетики позволит вначале студенту, а позднее врачу понимать механизмы индивидуального течения недуга и выбирать соответствующие методы терапии.

На основе медико-генетических знаний будущий медик приобретет навыки диагностики, умение направлять пациентов, членов их семей на медико-генетическое консультирование для прогноза наследственной патологии.

Глава 1. Наследственные болезни, классификации,

Номенклатура, причины

В настоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%.

Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности.

По данным ученых, в развитых странах генные мутации обусловливают: 80% умственной отсталости, 70% врожденной слепоты, 50% врожденной глухоты, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 20-30% младенческой смертности (рис. 1, 2, 3).

Сведения, накопленные о генах человека, позволяют выделить группы по функциям их продуктов:

1) ферменты; 2) модуляторы функ-ций протеинов; 3) рецепторы;

4) белки внутриклеточного матрикса;

5) подобные структуры внеклеточ-ного матрикса; 6) трансмембранные переносчики; 7) протеины мембранных каналов; 8) гормоны; 9) экстраклеточные переносчики; 10) иммуноглобулины; 11) факторы, регулирующие транскрипцию (рис. 1, 2, 3).

Наибольшее число составляют транскриптоны, кодирующие энзимы (больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием.

Среди факторов провоцирующих повреждения в генетическом материале, можно выделить:

1) физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);

2) химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители, цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);

3) биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).

Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать воз-никновение дефектов в разных генах, локали-зованных в митохонд-риальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.

По влиянию на орга-низм среди генных мутаций выделяют:

а) летальные – прово-цируют внутриутробную гибель плода или смерть в младенчестве;

б) полулетальные – снижают жизнеспособность индивидуума, обусловливая раннюю смерть;

в) нейтральные – существенно не влияют на продолжительность жизни;

д) благоприятные – обеспечивают организму новые полезные свойства.

По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фрагмента ДНК; инверсии – поворот на 180° участка ДНК размерами от двух нуклеотидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга – ошибки в вычленении интронов.

Множественность метаболических путей, функций белков в организме, некоторая ограниченность наших представлений о них затрудняют разработку обоснованных классификаций и номенклатуры ДНК. В зависимости от протяженности ее повреждений различают генные, хромосомные заболевания.

Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследуются. Дефекты генов могут быть одиночные (моногенные) или множественные (полигенные), для которых характерна наследственная предраспо-ложенность (атеросклероз, сахарный диабет, гиперто-ническая болезнь, варианты злокачественных новообразо-ваний).

Отличительными осо-бенностями точечных моноген-ных мутаций являются:

1) они приводят к изменениям генетической информации;

2) могут передаваться от поколения к поколению (наследственные болезни). Их частота варьирует в широком диапазоне (табл.1).

Несмотря на описание многочисленных подобных патологий, до сих пор отсутствуют обоснованно разработанные их номенклатура и класссификация. Первые из открытых наследственных бо-лезней называли по имени или авторов (синдром Жильбера), или

Таблица 1

Источник: https://megaobuchalka.ru/1/2619.html

Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины

Глава 1. Классификация видов профилактики наследственных болезней.

В настоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%.

Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет, растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности.

По данным ученых, в развитых странах генные мутации обусловливают: 80% умственной отсталости, 70% врожденной слепоты, 50% врожденной глухоты, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 20-30% младенческой смертности.

Сведения, накопленные о генах человека, позволяют выделить группы по функциям их продуктов: 1) ферменты; 2) модуляторы функций протеинов; 3) рецепторы; 4) белки внутриклеточного матрикса; 5) подобные структуры внеклеточного матрикса; 6) трансмембранные переносчики; 7) протеины мембранных каналов; 8) гормоны; 9) экстраклеточные переносчики; 10) иммуноглобулины; 11) факторы, регулирующие транскрипцию. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием. Наибольшее

число составляют транскриптоны, кодирующие энзимы (больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше.

Среди факторов провоцирующих повреждение в генетическом материале, можно выделить:

1) физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);

2) химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители, цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);

3) биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).

Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать возникновение дефектов в разных генах, локализованных в митохондриальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.

По влиянию на организм среди генных мутаций выделяют:

1) летальные – провоцируют внутриутробную гибель плода или смерть в младенчестве;

2) полулетальные – снижает жизнеспособность индивидуума, обусловливая раннюю смерть;

3) нейтральные – существенно не влияют на продолжительность жизни;

4) благоприятные – обеспечивает организму новые полезные свойства;

По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фраг-мента ДНК; инверсии – поворот на 180° участка ДНК разме-рами от двух нуклео-тидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга – ошибки в вычлене-нии. Множественность метаболических путей, функций белков в организме интронов, некоторая ограничен-ность наших представ-лений о них затруд-няют разработку обос-нованных классифика-ций и номенклатуры ДНК. В зависимости

от протяженности ее повреждений разли-чают генные, хромо-сомные заболевания. Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследу-ются.

Дефекты генов могут быть одиноч-ные (моногенные) или множественные (поли-генные), для которых характерна наслед-ственная предраспо-ложенность (атеро-склероз, сахарный диабет, гипертоничес-кая болезнь, варианты злокачественных но-вообразований).

Отли-чительными особен-ностями точечных мо-ногенных мутаций являются: 1) они при-водят к изменениям генетической инфор-мации; 2) могут передаваться от поколения к поколению (наследственные болезни). Их частота варьирует в широком диапозоне (табл.1).

Таблица 1

Частота некоторых генных болезней

Заболевание Частота
Синдром Мартина-Белла 0,5 : 1000
Муковисцидоз 1 : 2000
Миодистрофия Дюшенна 1 : 3000-3500 ( у мужчин)
Синдром Марфана 1 : 5000
Адреногенитальный синдром 1 : 10000
Нейрофиброматоз Реклингаузена 1 : 3000-5000
Синдром Элерса-Данло 1 : 5000
Фенилкетонурия 1 : 10000
Гемофилия А 1 : 10000
Недостаточность a-антитрипсина 1 : 3000-20000
Синдром Луи-Барр 1 : 30000-50000
Галактоземия 1 : 35000-50000
Альбинизм 1 : 40000
Недостаточность глюкозо-6-фосфат ДГ 1 : 4-20 ( у мужчин некоторых популяций)
Алкаптонурия 1 : 100000
Гомоцистинурия 1 : 150000

Несмотря на описание многочисленных подобных патологий, до сих пор отсутствуют обоснованно разработанные их номенклатура и классификация.

Первые из открытых наследственных болезней называли по имени или авторов (синдром Жильбера), или больного (синдром Хартнупа), или по основному симптому (альбинизм, синдром ²голубых пеленок²).

Когда научились регистрировать основные звенья патогенеза, то появились следующие термины: если обнаруживалось увеличение концентрации ключевого вещества в крови, то к его названию добавляли –емия (галактоземия), если в моче –урия (фруктозурия, фенилкетонурия).

Когда основным биохимическим признаком служит накопление соединения в клетках, то в его термине появляется суффикс –оз (тирозиноз, холестериноз, ганглиозидоз). В последние годы стали указывать точное место повреждения – недостаточность аденозиндезаминазы, непереносимость дисахаридаз, недостаточность глюкозо-6-фосфат ДГ.

Как известно из менделевской генетики, разные аллели могут проявляться в следующих вариантах: доминантном, рецессивном, кодоминантном. Чаще регистрируется первых два вида. Отсюда, в зависимости от генетического принципа классификации (типа наследования) выделяют несколько групп моногенных болезней.

Аутосомно-доминантные – дефектный ген расположен в одной из 22 пар аутосом, для недуга недостаточно унаследовать мутагенный аллель одного из родителей (нейрофиброматоз Реклингаузена, гемохроматоз, ахондроплазия, семейная гиперхолестеринемия, синдромы Марфана, Элерса-Дидло и др.). Для большинства подобных повреждений характерна такая клиника, которая не наносит серьезного ущерба здоровью человека и часто не влияет на его способность иметь потомство (Рис. 4).

Рис. 4. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования болезни

(синдром Марфана).

Характерными признаками данного типа являются:

– заболевание передается из поколения в поколение регулярно без пропусков (в родословной прослеживается по вертикали);

– риск рождения больного ребенка (при наличии патологии у одного из родителей) составляет 50%;

– здоровые индивиды имеют здоровых потомков;

– у больного ребенка обязательно болен хотя бы один из родителей;

– от двух больных родителей могут рождаться гомозиготы; болезнь у таких детей протекает тяжелее, чем у гетерозигот;

– оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Аутосомно-рецессивные проявляются только у гомозигот. Известно более 1600 подобных болезней (галактоземия, муковисцидоз, болезнь Тей-Сакса, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром и др.).

Наиболее типичные признаки (рис. 5):

– родители больного здоровы, но аналогичное заболевание регистрируется у родственников (передается в родословной по горизонтали) (в одном поколении);

– если больны оба родителя, то все дети будут поражены;

– у больного родителя рождаются здоровые дети;

– мальчики и девочки заболевают одинаково часто;

– риск рождения больного ребенка составляет 25% (соотношение больных и здоровых 1:4);

– кровнородственные браки увеличивают вероятность рождения больных в семье.

Рис. 5. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования болезни

(синдром Тея-Сакса).

Х-сцепленные рецессивные – в своей основе имеют дефект гена, локализованного в половой Х-хромосоме (синдром Леша-Найхана, недостаточность глюкозо-6-фосфатДГ, синдром Барта). Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготой, т.е. фенотипически здорова; страдают только мужчины.

Ключевые компоненты данного типа (рис. 6):

– заболевание развивается у мужчин по материнской линии;

– у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери;

– сыновья никогда не наследуют недуг отца;

– у больного отца все дочери здоровы, но являются гетерозиготными

носителями мутантного гена;

Рис. 6. Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования болезни

(витамин Д-резистентный рахит). Обозначения те же, что и к рис.4.

– если женщина – гетерозиготный носитель, то половина ее сыновей больны, все дочери здоровы, причем половина из них гетерозиготы.

Х-сцепленные доминантные обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготой, а мужчина – гомозигота.

Признаками, характерными для подобной патологии, являются (рис.4):

– поражаются и мужчины, и женщины, но последних два раза больше;

– у больного обязательно страдает один из родителей;

– у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;

– у больной матери равновероятно рождение больных и дочерей, и сыновей;

– у здоровых родителей все дети здоровы;

– в среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины.

У-сцепленный тип наследования. Длительное время полагали, что У-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без генов).

Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать в этой структуре ряд генов, отвечающих за сперматогенез, контролирующих рост тела, конечностей, зубов, определяющих оволосенение ушной раковины. Дефектный признак передается всем мальчикам.

Естественно, все патологические мутации, затрагивающие сперматонгенез наследоваться не могут, т.к. индивиды стерильны.

Среди описанных мутантных генов на аутосомно-доминантный характер наследования приходится 2/3, около 25% – на аутосомно-рецессивный, 6% дефектных транскриптонов локализованы в Х-хромосоме, 0,8% в У-хромосоме. Выявлено 59 поврежденных генов в митохондриальной ДНК (митохондриальный тип наследования).

Клинический принцип классификации генных болезней основывается на поражение той или иной системы либо органа. Согласно его положениям выделяют генные болезни соединительной ткани (мукополисахаридозы, болезнь Марфана и др.), ЖКТ (непереносимость дисахаридов, гиповитаминоз В12 из-за нарушения всасывания витамина и др.

), почек (витамин-Д-резистентный рахит, цистинурия и др.), печени (синдромы Криглера-Найяра, Жильбера и др.) или клеток крови: эритроцитов (недостаточность глюкозо-6-фосфатДГ), лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы). Сюда же можно отчасти тезаурисмозы (болезни накопления различных веществ в органоидах клеток).

В связи с нарушением активности лизосомальных ферментов (лизосомные болезни) в клетках или межклеточном веществе накапливаются недеградированные биополимеры: гликозаминогликаны (мукополисахаридозы); а если подобное повреждение локализуется в гепатоцитах или миоцитах, где подавляется активность энзимов, разрушающих гликоген, развиваются гликогенозы.

Другие внутриклеточные структуры – пероксисомы – также могут являться точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях возникают так называемые пероксисомные болезни. Описано около 20 нозологических форм. Клинически они проявляются в виде множественных врожденных пороков развития (катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.

). Различают три типа подобных патологий: 1) генерализованные с измененным числом пероксисом (синдром Целлвегера, церебро-гепаторенальный синдром); 2) с неизмененным числом органоидов и повреждением единстввенной биохимической функции (болезнь Рефсума – накопление фитановой кислоты из-за недостаточности синтеза плазмалогенов в пероксисомах клеток разных органов).

Мембраны как структуры клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Например, отсутствие на поверхности плазмолеммы, специфических рецепторов, связывающих липопротеиды низкой плотности, приводят к семейной гиперхолестеринемии, одна из форм витамин-Д-резистентного рахита обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекальцеферола.

Однако более часто используется классификация, учитывающая характер повреждений первичного звена в метаболизме. По такому принципу различают:

– болезни обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гистидинемия, фенилкетонурия идр.);

– болезни обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, фруктозурия и др.);

– болезни обмена липидов (ганглиозиды, цереброзиды, сульфатидозы, наследственная гиперхолестериемия и др.);

– болезни обмена пуринов и пиримидинов (синдром Леша-Найхана, недостаточность аденозиндезаминазы оротацидурия и др.);

-болезни обмена порфиринов (порфирии);

– болезни обмена билирубина (синдромы Криглера-Найяра, Ротора, Жильбера и др.);

– болезни метаболизма витаминов (витамин-Д-резистентный рахит, пеллагрические поражения при дефиците витамина В6 и др.);

– болезни минерального обмена (синдром Менкеса, болезнь Вильсона-Коновалова и др.);

– болезни компонентов крови: форменных элементов (гемоглобинозы, талассемии и др.) или белков плазмы (анальбуминемия).

В последние годы среди причин наследственных болезней стали указывать изменения в структуре гена. Как известно, мицеллы ДНК обладают способностью к устранению повреждений нуклеотидной последовательности (репарации).

С помощью нуклеаз измененные фрагменты вычленяются (рестрикция), затем соответствующая полимераза достраивает участок цепи, а ДНК-лигаза связывает его с основной нитью.

Но появились факты, свидетельствующие о том, что нарушения процессов восстановления участков ДНК в клетках человека могут быть причиной возникновения ряда заболеваний, приводящих к тяжелой инвалидности или гибели. Появился даже термин «болезни репарации». Среди них выделяют три группы:

1) три формы пигментной ксеродермии; у носителей этой патологии под действием обычного солнечного света возникают сначала красные пятна, которые постепенно переходят в незарастающие коросты, часто трансформирующиеся в раковые опухоли. В 1968 году Д. Кливер нашел причину этой коварной болезни – дефекты разных репарирующих систем;

2) синдром ломкости хромосом, или синдромы спонтанной хромосомной нестабильности:

а) синдром Блума, характеризующаяся светобоязнью, повышенной чувствительности кожи к УФО;

б) синдром Луи-Барр проявляется нарушением походки, телеангиоэктазиями (локальным и чрезмерным расширением капилляров и мелких сосудов);

в) анемии Фанкони характерен низкий рост, микроцефалия, деформация скелета, глухота, панцитопения, лейкопения, эритроцитопения, также признаки малокровия: одышка, слабость, бледность, тахикардия;

3) болезни преждевременного старения (прогерии): а) синдром Вернера начинается в подростковом возрасте эндокринными нарушениями (сахарным диабетом, гипогонадизмом), присоединяются трофические язвы, склеродермия, для больных характерны маленькие стопы, кисти, старческий вид; к 2005 году диагностицировано 180 случаев. Причина дефекта гена, кодирующего белок, который участвует в процессе репарации ДНК. Первые симптомы появляются на 2-3 годах жизни в виде повышения фоточувствительности кожи, позднее присоединяется отставание в росте (карликовость), массе тела, нарушения походки, возникают контрактуры в суставах, не пропорционально увеличиваются уши, конечности, стопы, кисти, снижается интеллект, развивается преждевременное старение. Смерть наступает в 20-30 лет от осложнений атеросклероза (гиперхолестеринемии, накопление ЛПНП).

В диагностике подобных заболеваний выясняют способность лимфоцитов к репарации или их чувствительность к действию физических мутагенов (УФО, g-лучей). Полученные результаты приобретают выраженную актуальность для таких больных, т.к.

для них особенно опасны экологически вредные воздействия, неадекватное питание с дефицитом витаминов А, Е, С, обусловливающим недостаточность антиоксидантной защиты.

Все это необходимо учитывать при проведении диагностических и лечебных мероприятий (жесткое дозирование рентгеновского облучения, физио- и химиотерапии) лицам, страдающими болезнями репарации.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/4_70919_shemi-soedineniya-transformatorov-napryazheniya.html

Medic-studio
Добавить комментарий