Главные медиаторы ответа острой фазы: Интерлейкин-1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин,

Главные медиаторы ответа острой фазы. интерлейкин-1. ил-1 представляет собой многофункциональный цитокин, впервые обнаруженный как продукт лейкоцитов

Главные медиаторы ответа острой фазы: Интерлейкин-1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин,

⇐ ПредыдущаяСтр 38 из 71Следующая ⇒

Интерлейкин-1. ИЛ-1 представляет собой многофункциональный цитокин, впервые обнаруженный как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-1a (ИЛ-1a), интерлейкина-1b (ИЛ-1b) и антагониста рецептора для ИЛ-1.

Две известные формы ИЛ-1 (a и b) – продукты раздельных генов. Они отличаются аминокислотной последовательностью, но имеют трехмерную структуру. Они взаимодействуют с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность.

секреторная форма ИЛ-1 – ИЛ-1b возникает после расщепления соответствующего предшественника с помощью специфической внутриклеточной протеазы, названной ИЛ-1-конвертирующим ферментом.

ИЛ-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиоциты, нейтрофилы, В-лимфоциты, натуральные киллеры, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 обладают некоторые опухолевые клетки.

Синтез ИЛ-1 может быть вызван разными факторами: микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности, антигенами немикробного происхождения, органическими и неорганическими соединениями неантигенной природы таким, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты, цитокинами (ФНОa, ИЛ-6), активными компонентами комплемента (С5а), нейрогормонами (вещество Р), гликопротеинами табака, ионизирующим излучением, гипоксией, гипероксией, перегреванием и другими.

Биологические эффекты ИЛ-1. ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, активируемые при его повреждении. Прежде всего, ИЛ-1 является медиатором воспаления, развивающегося на месте повреждения. Когда связанная с повреждением продукция ИЛ-1 возрастает, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ.

ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, усиливает продукцию ими ИЛ-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Это приводит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами он активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазматические клетки.

ИЛ-1 обладает выраженным действием на ЦНС. Образуясь на периферии, ИЛ-1 проникает в ткань мозга в крайне малых дозах только через сосудистую зону области третьего желудочка, где нет гематоэнцефалического барьера.

Некоторая часть ИЛ-1 синтезируется нервными элементами ЦНС и эндотелиоцитами сосудов мозга.

Источниками ИЛ-1 (почти исключительно ИЛ-1b) являются структуры гипоталамуса и гиппокампа, которые участвуют в формировании реакции стресса и координации функции нервной и эндокринной систем.

Синтез ИЛ-1b в мозге увеличивается через несколько часов после парентерального введения эндотоксина.

Усиление продукции ИЛ-1 также происходит после приступа судорог или локального повреждения мозга (в последнем случае источником образования ИЛ-1 помимо нейроглии и нейронов могут быть макрофаги, проникшие сюда из кровеносного русла).

При воспалительных процессах мозга (менингиты, энцефалиты) значительные количества ИЛ-1 обнаруживаются в спинномозговой жидкости. Наличие в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, анорексию, адинамию, депрессию, изменение функции эндокринной системы.

ИЛ-1 активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, в первую очередь, через стимуляцию секреции кортикотропинрилизинг-фактора гипоталамусом, который повышает синтез и выброс гипофизом АКТГ, в результате чего в крови растет содержание кортизола.

Аналогично усиливается выброс рилизинг-фактора для тиреотропного гормона, который стимулирует синтез тиреотропного гормона и тироксина. Увеличивается выброс вазопрессина.

Одним из важных последствий изменения функций эндокринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы.

На стволовые полипотентные клетки костного мозга ИЛ-1 в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза действует как гемопоэтин, что ведет к тромбоцитозу и нейтрофильному лейкоцитозу со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего, ИЛ-6 и ФНОa.

Свое биологическое действие на клетку-мишень ИЛ-1 реализует через рецепторы на цитоплазматической мембране. Имеется две разновидности интерлейкиновых рецепторов.

Активация одно из них обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки.

Уже спустя 10-15 мин после взаимодействия с рецептором в клетке активируются многие протеинкиназы, переносятся в ядро транскрипционные факторы, что позволяет клетке начать транскрипцию генов, индуцируемых ИЛ-1.

Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участие циклооксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущей к образованию простагландинов. Применение блокаторов циклооксигеназы (например, аспирина, индометацина) подавляет вызванную ИЛ-1 лихорадку, анорексию и другие эффекты.

В организме существует сложная система регуляции потенциально повреждающего действия ИЛ-1.

В крови здорового человека и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые представляют собой фрагменты цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 первого и второго типов.

Оба растворимых рецептора связывают избыток свободного ИЛ-1, предупреждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами.

Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 является естественный антагонист рецептора ИЛ-1 – третий член семейства ИЛ-1. Он синтезируется многими клетками, в том числе и теми клетками, которые продуцируют ИЛ-1, хотя главными источниками синтеза антагониста рецептора для ИЛ-1 являются, скорее всего, гепатоциты.

Он специфически связывается с цитоплазматическими рецепторами для ИЛ-1, блокируя тем самым действие самого ИЛ-1 на его клетки мишени.

Взаимодействие самого ИЛ-1 с антагонистом рецептора не является сигналом для каких либо внутриклеточных процессов, а его введение в кровь здоровым людям не оказывает заметного влияния на их организм: ни количество лейкоцитов, ни биохимические показатели не изменяются, не реагируют на него и железы внутренней секреции.

Вместе с тем, этот антагонист интерлейкинового рецептора эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 патологические процессы – лихорадку, гипотензию, синтез белков острой фазы печенью, симптомы септического шока.

Должное соотношение между продукцией ИЛ-1 и антагониста его рецептора во время болезни регулируется определенными цитокинами. Так, ИЛ-6 и ФНОa стимулируют продукцию ИЛ-1, а ИЛ-4, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-b усиливают секрецию антагонистов ИЛ-1 и одновременно снижают секрецию ИЛ-1.

Хотя в организме существуют механизмы «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при некоторых условиях он синтезируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превысить первоначальное повреждение. В таких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни.

Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1b обнаруживается при септическом шоке – клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром характеризуется выраженной гипотензией, лихорадкой, лейкоцитозом.

Многие проявления септического шока можно воспроизвести у животных инъекцией ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывает положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных и больных септическим шоком людей.

При ревматоидном артрите синовиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления.

В синовиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита – лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сустав ИЛ-1.

Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, гибели В-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Есть данные, свидетельствующие о прогрессировании под влиянием ИЛ-1 миелолейкоза.

ИЛ-1 – один из главных медиаторов острого повреждения легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массированной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают высокое содержание ИЛ-1.

Интерлейкин-6.Многофункциональный цитокин ИН-6 впервые идентифицирован как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

ИЛ-6 синтезируется макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами, эпителиальными клетками, моноцитами, Т-клетками, кератоцитами кожи, клетками эндокринных желез, глиальными элементами и нейронами отдельных областей мозга.

Главным стимулятором синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНОa. ИЛ-1 секретируют также многие линии опухолевых клеток (остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток, опухолевые ткани продуцируют ИЛ-6 постоянно и в отсутствии всякой внешней стимуляции.

Реализация действия ИЛ-6 осуществляется через специфические рецепторы для ИЛ-6, наибольшее количество которых обнаруживается на гепатоцитах, почему до 80% всего вводимого меченого ИЛ-6 фиксируется клетками печени. Синтез рецепторов для ИЛ-6 осуществляется под влиянием самих молекул ИЛ-6.

Рецепторы для ИЛ-6 имеются также на Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, активированных митогеном, фибробластах, моноцитах и др. Их находят также на мембранах клеток некоторых опухолей (гистиоцитомы, миеломы, астроцитомы и т.п.). Помимо фиксированных рецепторов имеется и растворимая форма интерлейкинового рецептора.

растворимого рецептора для ИЛ-6 в крови значительно возрастает при аутоиммунных болезнях и плазмоцитомах, что может вызвать нежелательные последствия.

Биологическая роль ИЛ-6. ИЛ-6 – главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами.

ИЛ-6 активирует ось «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза.

Подобно ИЛ-1 он опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

ИЛ-6 необходим для конечной дифференцировки активированных В-лимфоцитов в плазматические клетки. Он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, усиливает продукцию ИЛ-2 зрелыми Т-клетками.

ИЛ-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов, он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для полипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов.

Кроме того, ИЛ-6 действует как фактор роста для некоторых неопластически трансформированных В-лимфоцитов, в том числе В-клеток человека, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр.

Он может быть аутокринным фактором роста для клеток миеломы человека, клеток лимфомы, плазмоцитомы, гибридомы.

Роль ИЛ-6 в болезнях. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способствует повреждению тканей.

Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. ИЛ-6 способствует воспалительному повреждению суставов при ревматоидном артрите.

Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих кость.

Важную роль играет ИЛ-6 в патогенезе множественной миеломы – опухоли, образованной неопластически трансформированными плазматическими клетками. ИЛ-6 – главный фактор поддержания пролиферации злокачественных плазмобластов.

ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим маркером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пикограмм/мл), то при травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз выше этого уровня.

Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быстро, примерно через 1,5-4 часа после повреждения. ИЛ-6 уменьшается параллельно со снижением температуры и затуханием сопутствующего повреждению воспаления. Степень повышения уровня ИЛ-6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения.

Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы.

Фактор некроза опухолей. ФНО – третий ключевой гормон ООФ.

Он впервые был обнаружен как агент, появляющийся в сыворотке крови животных и человека во время бактериальных инфекций, способный убивать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз опухолевого трансплантата in vivo. Он же оказался ответственным за развитие кахексии при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название – кахектин.

ФНОa (кахектин) представляет собой один из 10 известных членов семейства лигандов, активирующих близкие по структуре рецепторы.

К этому семейству принадлежит также родственный ему ФНОb – лимфотоксин, который взаимодействует с теми же рецепторами, что ФНОa, но кодируется другим геном.

Клетками-продуцентами ФНОa являются макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры, гранулоциты, астроциты и тучные клетки.

Синтез ФНОa индуцируется бактериальными токсинами (липополисаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген-антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором).

Биологическая роль ФНОa.ФНОa обладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается, прежде всего, в местах его высвобождения.

Он активирует лейкоциты, экспрессирует молекулы адгезии на мембранах эндотелиоцитов, способствуя миграции лейкоцитов из крови в межклеточный матрикс, стимулирует продукцию лейкоцитами активных метаболитов кислорода, секрецию провоспалительных цитокинов клетками воспалительной ткани, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, g-интерферон. Во время пролиферации ФНОa способствует размножению фибробластов, стимулирует ангиогенез.

ФНОa действует как иммунорегулятор: усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФНОa является одним из важнейших факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной активностью.

Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опухолей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro.

ФНОa участвует в гемопоэзе, защищает полипотентные стволовые клетки от сублетальных доз облучения и специфических токсинов клеточного типа, возможно, путем снижения митотической активности.

В то время как все перечисленные эффекты ФНОa направлены на восстановление нарушенного гомеостаза, избыточная его продукция вызывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНОa в крови.

В числе токсических эффектов, вызванным значительным увеличением ФНОa, следует назвать резкие нарушения гемодинамики, характеризующиеся снижением сократительной способностью миокарда, падением МОС, уменьшением венозного возврата. Высокие дозы ФНОa вызывают диффузное увеличение проницаемости капилляров.

Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНОa нарушает антикоагулянтные свойства эндотелия сосудов, что способствует развитию ДВС-синдрома.

Чрезмерная продукция ФНОa может вызвать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз канальцевого эпителия почек, кровоизлияния в надпочечники.

Меньшее, но более длительное увеличение содержания ФНОa вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и исчезновением запасов жира, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистентность к инсулину.

Как острые, так и хронические эффекты ФНОa являются следствием его прямого повреждающего действия на клетки мишени и действия других веществ, высвобождение которых ФНОa стимулирует.

Такое токсическое влияние высоких концентраций ФНОa связано во-первых, с его прямым цитотоксическим действие на многие клетки – сократительные кардиомиоциты, миоциты гладкой мускулатуры сосудов, эндотелиоциты, и, во-вторых, с высвобождением таких БАВ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, g-интерферон, фактор активации тромбоцитов, эйкозаноиды. Возникновение лихорадки и анорексии связано с прямым действием ФНОa на нейроны гипоталамуса. Прямое действие ФНОa на клетки жировой ткани вызывает угнетение ферментов липогенеза, в частности, липопротеинлипазы, что приводит к постепенному исчезновению жировой ткани. Действие ФНОa на мышцы вызывает инсулиновую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенциала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и воды внутрь миоцита и уменьшению воды во внеклеточном пространстве – дегидратации тканей.

Существует два типа рецепторов для ФНОa, которые присутствуют на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Оба рецептора – трансмембранные белки, имеющие сходные внеклеточные домены, связывающиеся с ФНОa, и различные внутриклеточные домены, отвечающие за передачу сигнала.

Цитотоксическое действие ФНОa усиливается в присутствии ингибиторов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют белки, нейтрализующие или сопротивляющиеся цитотоксическому действию ФНОa. Высокая цитотоксичность ФНОa для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков.

Один из рецепторов для ФНОa связан со специальными белками, участвующими в передаче сигнала к естественной запрограммированной смерти (апоптозу) клетки.

В сыворотке и моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обнаружены фрагменты обоих типов рецепторов, известные как ФНО-a-связывающие белки. этих белков в крови существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНОa.

Белки связываются с ФНОa во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНОa с цитоплазматическими рецепторами и предупреждая цитотоксическое действие ФНОa на клетки.

Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-a-связывающих белков, как правило, на несколько порядков превышает молярную концентрацию ФНОa, этого недостаточно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНОa при септическом шоке и менингите.

Роль ФНОa в болезнях. Чрезмерная продукция ФНОa является важнейшим звеном патогенеза септического шока. ФНОa в сыворотке прямо связано с вероятностью летального исхода при шоке.

Блокада образования или предупреждение действия ФНОa на клетки, например, посредством анти-ФНО-a-антител оказывает благоприятное действие при экспериментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей.

Предполагают участие ФНОa в развитии раковой кахексии и кахексии при хронических инфекционных болезнях. ФНОa может быть ключевым медиатором в реакциях отторжения трансплантата и в болезнях трансплантат против хозяина.

Он играет важную роль в повреждении мозга при менингитах, патогенезе ревматоидного артрита, формировании респираторного дистресс-синдрома и патогенезе других болезней.

⇐ Предыдущая33343536373839404142Следующая ⇒

Date: 2015-07-22; view: 196; Нарушение авторских прав

Источник: https://mydocx.ru/3-21034.html

Главные медиаторы ответа острой фазы

Главные медиаторы ответа острой фазы: Интерлейкин-1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин,

Интерлейкин-1. ИЛ-1 представляетсобой многофункциональный цитокин,впервые обнаруженный как продуктлейкоцитов, вызывающий лихорадку привведении животным. ИЛ-1 относится ксемейству, состоящему из трех структурнородственных пептидов: интерлейкина-1(ИЛ-1), интерлейкина-1(ИЛ-1) и антагонистарецептора для ИЛ-1.

Две известные формы ИЛ-1 (и) – продуктыраздельных генов. Они отличаютсяаминокислотной последовательностью,но имеют трехмерную структуру. Онивзаимодействуют с одним и тем жерецептором, обнаруживая сходнуюбиологическую активность.

секреторная форма ИЛ-1 – ИЛ-1возникает после расщепления соответствующегопредшественника с помощью специфическойвнутриклеточной протеазы, названнойИЛ-1-конвертирующим ферментом.

ИЛ-1продуцируют многие клетки: моноциты,макрофаги, эндотелиоциты, нейтрофилы,В-лимфоциты, натуральные киллеры,фибробласты, дендритные клетки кожи,мезангиальные клетки почек, клеткиглии, нейроны. Способностью секретироватьИЛ-1 обладают некоторые опухолевыеклетки.

Синтез ИЛ-1 может быть вызван разнымифакторами: микроорганизмами и продуктамиих жизнедеятельности, антигенаминемикробного происхождения, органическимии неорганическими соединенияминеантигенной природы таким, как соликремния, желчных кислот, мочевой кислоты,цитокинами (ФНО,ИЛ-6), активными компонентами комплемента(С5а), нейрогормонами (веществоР), гликопротеинами табака, ионизирующимизлучением, гипоксией, гипероксией,перегреванием и другими.

Биологические эффекты ИЛ-1. ИЛ-1опосредует различные защитные процессыв организме, активируемые при егоповреждении. Прежде всего, ИЛ-1 являетсямедиатором воспаления, развивающегосяна месте повреждения. Когда связаннаяс повреждением продукция ИЛ-1 возрастает,он вызывает многие системные реакции,что делает его важнейшим медиаторомООФ.

ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Онактивирует Т-клетки, усиливает продукциюими ИЛ-2, индуцирует экспрессию рецепторовдля ИЛ-2 на активированных антигеномТ-клетках. Это приводит к быстромуразрастанию соответствующего клонаТ-клеток. Совместно с другими цитокинамион активирует и В-клетки, способствуяих пролиферации и дифференцировке впродуцирующие антитела плазматическиеклетки.

ИЛ-1 обладает выраженным действием наЦНС. Образуясь на периферии, ИЛ-1 проникаетв ткань мозга в крайне малых дозах толькочерез сосудистую зону области третьегожелудочка, где нет гематоэнцефалическогобарьера.

Некоторая часть ИЛ-1 синтезируетсянервными элементами ЦНС и эндотелиоцитамисосудов мозга.

Источниками ИЛ-1 (почтиисключительно ИЛ-1)являются структуры гипоталамуса игиппокампа, которые участвуют вформировании реакции стресса и координациифункции нервной и эндокринной систем.

Синтез ИЛ-1в мозгеувеличивается через несколько часовпосле парентерального введенияэндотоксина.

Усиление продукции ИЛ-1также происходит после приступа судорогили локального повреждения мозга (впоследнем случае источником образованияИЛ-1 помимо нейроглии и нейронов могутбыть макрофаги, проникшие сюда изкровеносного русла).

При воспалительныхпроцессах мозга (менингиты, энцефалиты)значительные количества ИЛ-1 обнаруживаютсяв спинномозговой жидкости. Наличие вмозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость,анорексию, адинамию, депрессию, изменениефункции эндокринной системы.

ИЛ-1 активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковуюсистему, в первую очередь, через стимуляциюсекреции кортикотропинрилизинг-факторагипоталамусом, который повышает синтези выброс гипофизом АКТГ, в результатечего в крови растет содержание кортизола.

Аналогично усиливается выбросрилизинг-фактора для тиреотропногогормона, который стимулирует синтезтиреотропного гормона и тироксина.Увеличивается выброс вазопрессина.

Одним из важных последствий измененияфункций эндокринной системы под влияниемИЛ-1 является предупреждение избыточнойактивации иммунной системы.

На стволовые полипотентные клеткикостного мозга ИЛ-1 в присутствии ИЛ-3 идругих факторов гемопоэза действуеткак гемопоэтин, что ведет к тромбоцитозуи нейтрофильному лейкоцитозу со сдвигомлейкоцитарной формулы влево. ИЛ-1стимулирует секрецию других цитокинов,участвующих в ООФ, прежде всего, ИЛ-6 иФНО.

Свое биологическое действие наклетку-мишень ИЛ-1 реализует черезрецепторы на цитоплазматическоймембране. Имеется две разновидностиинтерлейкиновых рецепторов.

Активацияодно из них обеспечивает передачусигнала внутрь клетки.

Уже спустя 10-15мин после взаимодействия с рецепторомв клетке активируются многие протеинкиназы,переносятся в ядро транскрипционныефакторы, что позволяет клетке начатьтранскрипцию генов, индуцируемых ИЛ-1.

Значительная часть эффектов ИЛ-1реализуется с участие циклооксигеназы,которая катализирует метаболизмарахидоновой кислоты, ведущей кобразованию простагландинов. Применениеблокаторов циклооксигеназы (например,аспирина, индометацина) подавляетвызванную ИЛ-1 лихорадку, анорексию идругие эффекты.

В организме существует сложная системарегуляции потенциально повреждающегодействия ИЛ-1. В крови здорового человекаи больных людей циркулируют растворимыерецепторы ИЛ-1, которые представляютсобой фрагменты цитоплазматическихрецепторов ИЛ-1 первого и второго типов.Оба растворимых рецептора связываютизбыток свободного ИЛ-1, предупреждаятем самым его взаимодействие с мембраннымирецепторами.

Другим важным элементом системы регуляциидействия ИЛ-1 является естественныйантагонист рецептора ИЛ-1 – третий членсемейства ИЛ-1. Он синтезируется многимиклетками, в том числе и теми клетками,которые продуцируют ИЛ-1, хотя главнымиисточниками синтеза антагонистарецептора для ИЛ-1 являются, скореевсего, гепатоциты.

Он специфическисвязывается с цитоплазматическимирецепторами для ИЛ-1, блокируя тем самымдействие самого ИЛ-1 на его клетки мишени.

Взаимодействие самого ИЛ-1 с антагонистомрецептора не является сигналом длякаких либо внутриклеточных процессов,а его введение в кровь здоровым людямне оказывает заметного влияния на ихорганизм: ни количество лейкоцитов, нибиохимические показатели не изменяются,не реагируют на него и железы внутреннейсекреции.

Вместе с тем, этот антагонистинтерлейкинового рецептора эффективноподавляет многие вызываемые ИЛ-1патологические процессы – лихорадку,гипотензию, синтез белков острой фазыпеченью, симптомы септического шока.

Должное соотношение между продукциейИЛ-1 и антагониста его рецептора во времяболезни регулируется определеннымицитокинами. Так, ИЛ-6 и ФНОстимулируют продукцию ИЛ-1, а ИЛ-4, ИЛ-10и трансформирующий фактор роста-усиливают секрецию антагонистов ИЛ-1 иодновременно снижают секрецию ИЛ-1.

Хотя в организме существуют механизмы«сдерживания» провоспалительнойактивности ИЛ-1, при некоторых условияхон синтезируется в чрезмерных количествах,что вызывает разрушение тканей, степенькоторого может превысить первоначальноеповреждение. В таких случаях продукцияИЛ-1 становится фактором, определяющимвсе дальнейшее течение болезни.

Значительное увеличение сывороточногоИЛ-1обнаруживаетсяпри септическом шоке – клиническомсиндроме, возникающем при тяжелыхбактериальных инфекциях. Синдромхарактеризуется выраженной гипотензией,лихорадкой, лейкоцитозом.

Многиепроявления септического шока можновоспроизвести у животных инъекциейИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1оказывает положительный эффект приэкспериментальном септическом шоке уживотных и больных септическим шокомлюдей.

При ревматоидном артрите синовиальнаяоболочка инфильтрирована макрофагами,лимфоцитами и другими клеткамихронического воспаления.

В синовиальнойжидкости суставов обнаруживается ИЛ-1,и многие симптомы ревматоидного артрита– лейкоцитарная инфильтрация синовиальнойоболочки, распад хряща и ремоделированиекостей вокруг сустава могут бытьвоспроизведены в эксперименте наживотных введением им в сустав ИЛ-1.

Имеются веские доказательства участияИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительныхболезнях кишечника, почек, гибелиВ-клеток островков Лангергансаподжелудочной железы при инсулинзависимомсахарном диабете, в развитии атеросклерозаи в патогенезе многих других болезней.Есть данные, свидетельствующие опрогрессировании под влиянием ИЛ-1миелолейкоза.

ИЛ-1 – один из главных медиаторов острогоповреждения легких, возникающего приостром респираторном дистресс-синдромевзрослых, который проявляется резкимотеком легких и массированной инфильтрациейлегочной ткани нейтрофилами. В бронхиальномлаваже обнаруживают высокое содержаниеИЛ-1.

Интерлейкин-6. Многофункциональныйцитокин ИН-6 впервые идентифицированкак секретируемый Т-клетками фактор,вызывающий конечную дифференцировкуВ-клеток в плазматические клетки,продуцирующие антитела.

ИЛ-6 синтезируетсямакрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами,эпителиальными клетками, моноцитами,Т-клетками, кератоцитами кожи, клеткамиэндокринных желез, глиальными элементамии нейронами отдельных областей мозга.

Главным стимулятором синтеза ИЛ-6являются вирусы, бактерии, эндотоксины,липополисахариды, грибы, провоспалительныецитокины ИЛ-1 и ФНО.ИЛ-1 секретируют также многие линииопухолевых клеток (остеосаркомы,карциномы мочевого пузыря, шейки матки,миксомы, глиобластомы). В отличие отнормальных клеток, опухолевые тканипродуцируют ИЛ-6 постоянно и в отсутствиивсякой внешней стимуляции.

Реализация действия ИЛ-6 осуществляетсячерез специфические рецепторы для ИЛ-6,наибольшее количество которыхобнаруживается на гепатоцитах, почемудо 80% всего вводимого меченого ИЛ-6фиксируется клетками печени. Синтезрецепторов для ИЛ-6 осуществляется подвлиянием самих молекул ИЛ-6.

Рецепторыдля ИЛ-6 имеются также на Т-лимфоцитах,В-лимфоцитах, активированных митогеном,фибробластах, моноцитах и др. Их находяттакже на мембранах клеток некоторыхопухолей (гистиоцитомы, миеломы,астроцитомы и т.п.). Помимо фиксированныхрецепторов имеется и растворимая формаинтерлейкинового рецептора.

растворимого рецептора для ИЛ-6 в кровизначительно возрастает при аутоиммунныхболезнях и плазмоцитомах, что можетвызвать нежелательные последствия.

Биологическая роль ИЛ-6. ИЛ-6 – главныйстимулятор синтеза и секреции белковострой фазы гепатоцитами.

ИЛ-6 активируетось «гипоталамус-гипофиз-надпочечники»,вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающегофактора нейронами гипоталамуса и прямовоздействуя на клетки передней долигипофиза.

Подобно ИЛ-1 он опосредуетлихорадочный ответ на эндотоксин,стимулирует пролиферацию лейкоцитовв костном мозге.

ИЛ-6 необходим для конечной дифференцировкиактивированных В-лимфоцитов вплазматические клетки. Он усиливаетпродукцию некоторых классов иммуноглобулиновзрелыми плазматическими клетками,стимулирует пролиферацию и дифференцировкуТ-лимфоцитов, усиливает продукцию ИЛ-2зрелыми Т-клетками.

ИЛ-6 относится к семейству гемопоэтическихцитокинов, он обладает свойствамифактора роста и дифференцировки дляполипотентных стволовых клеток,стимулирует рост гранулоцитов имакрофагов.

Кроме того, ИЛ-6 действуеткак фактор роста для некоторыхнеопластически трансформированныхВ-лимфоцитов, в том числе В-клетокчеловека, трансформированных вирусомЭпштейна-Барр.

Он может быть аутокриннымфактором роста для клеток миеломычеловека, клеток лимфомы, плазмоцитомы,гибридомы.

Роль ИЛ-6 в болезнях. Хотя первичнаяроль ИЛ-6 состоит в активации процессоввосстановления нарушенного гомеостаза,его избыточная продукция способствуетповреждению тканей.

Так, существуетпрямая корреляция между степеньюувеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунногоответа. ИЛ-6 способствует воспалительномуповреждению суставов при ревматоидномартрите.

Длительное повышение уровняИЛ-6 в крови может быть причиной активацииостеокластов, разрушающих кость.

Важную роль играет ИЛ-6 в патогенеземножественной миеломы – опухоли,образованной неопластическитрансформированными плазматическимиклетками. ИЛ-6 – главный фактор поддержанияпролиферации злокачественныхплазмобластов.

ИЛ-6 представляется чувствительным,хотя и неспецифическим маркером болезней.Если в сыворотке здорового человекаего содержание ниже пределов определяемости(1 пикограмм/мл), то при травмах, опухолях,инфекциях оно возрастает в сотни развыше этого уровня.

Вызванный повреждениемподъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходиточень быстро, примерно через 1,5-4 часапосле повреждения. ИЛ-6уменьшается параллельно со снижениемтемпературы и затуханием сопутствующегоповреждению воспаления. Степень повышенияуровня ИЛ-6 в сыворотке зависит от тяжестиповреждения.

Поэтому определениесодержания ИЛ-6 в сыворотке позволяетзначительно более точно судить о динамикеответа острой фазы, чем изменения белковострой фазы.

Фактор некроза опухолей. ФНО –третий ключевой гормон ООФ.

Он впервыебыл обнаружен как агент, появляющийсяв сыворотке крови животных и человекаво время бактериальных инфекций,способный убивать опухолевые клеткиinvitroивызывать геморрагический некрозопухолевого трансплантатаinvivo. Он же оказалсяответственным за развитие кахексии притяжелых хронических болезнях, что далоему второе название – кахектин.

ФНО(кахектин)представляет собой один из 10 известныхчленов семейства лигандов, активирующихблизкие по структуре рецепторы.

К этомусемейству принадлежит также родственныйему ФНО– лимфотоксин,который взаимодействует с теми жерецепторами, что ФНО,но кодируется другим геном.

Клетками-продуцентами ФНОявляются макрофаги, Т-лимфоциты,В-лимфоциты, натуральные киллеры,гранулоциты, астроциты и тучные клетки.

Синтез ФНОиндуцируетсябактериальными токсинами (липополисаридами,энтеротоксином), вирусами, микобактериями,грибами, паразитами, активированнымикомпонентами комплемента, комплексамиантиген-антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6,гранулоцитарно-моноцитарнымколониестимулирующим фактором).

Биологическая роль ФНО.ФНОобладаетмощным провоспалительным действием,которое обнаруживается, прежде всего,в местах его высвобождения.

Он активируетлейкоциты, экспрессирует молекулыадгезии на мембранах эндотелиоцитов,способствуя миграции лейкоцитов изкрови в межклеточный матрикс, стимулируетпродукцию лейкоцитами активныхметаболитов кислорода, секрециюпровоспалительных цитокинов клеткамивоспалительной ткани, включая ИЛ-1, ИЛ-6,ИЛ-8,-интерферон.Во время пролиферации ФНОспособствует размножению фибробластов,стимулирует ангиогенез.

ФНОдействует какиммунорегулятор: усиливает пролиферациюТ-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировкуВ-лимфоцитов, стимулирует рост натуральныхкиллеров, усиливает их цитотоксичность.ФНОявляется однимиз важнейших факторов защиты отвнутриклеточных патогенов, обладаетпротивовирусной активностью.

Он замедляетрост или вызывает геморрагическийнекроз опухолейinvivo,цитотоксичен для многих линий опухолевыхклетокinvitro.

ФНОучаствует вгемопоэзе, защищает полипотентныестволовые клетки от сублетальных дозоблучения и специфических токсиновклеточного типа, возможно, путем снижениямитотической активности.

В то время как все перечисленные эффектыФНОнаправлены навосстановление нарушенного гомеостаза,избыточная его продукция вызываетсистемные токсические эффекты, характеркоторых зависит от степени и длительностиподъема ФНОв крови.

В числе токсических эффектов, вызваннымзначительным увеличением ФНО,следует назвать резкие нарушениягемодинамики, характеризующиесяснижением сократительной способностьюмиокарда, падением МОС, уменьшениемвенозного возврата. Высокие дозы ФНОвызывают диффузное увеличениепроницаемости капилляров.

Расстройствагемодинамики вызывают шок и недостаточностьфункций многих органов. Избыток ФНОнарушает антикоагулянтные свойстваэндотелия сосудов, что способствуетразвитию ДВС-синдрома.

Чрезмернаяпродукция ФНОможетвызвать и другие угрожающие жизнирасстройства, включая острый респираторныйдистресс-синдром взрослых, множественныенекрозы в желудочно-кишечном тракте,некроз канальцевого эпителия почек,кровоизлияния в надпочечники.

Меньшее, но более длительное увеличениесодержания ФНОвызывает анорексию, лихорадку, кахексию,обусловленную усиленным катаболизмомбелка и исчезновением запасов жира,обезвоживание, синтез белков остройфазы в печени, резистентность к инсулину.

Как острые, так и хронические эффектыФНОявляютсяследствием его прямого повреждающегодействия на клетки мишени и действиядругих веществ, высвобождение которыхФНОстимулирует.

Такое токсическое влияние высокихконцентраций ФНОсвязано во-первых, с его прямымцитотоксическим действие на многиеклетки – сократительные кардиомиоциты,миоциты гладкой мускулатуры сосудов,эндотелиоциты, и, во-вторых, с высвобождениемтаких БАВ, как катехоламины, глюкагон,АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6,-интерферон,фактор активации тромбоцитов, эйкозаноиды.Возникновение лихорадки и анорексиисвязано с прямым действием ФНОна нейроны гипоталамуса. Прямое действиеФНОна клетки жировойткани вызывает угнетение ферментовлипогенеза, в частности, липопротеинлипазы,что приводит к постепенному исчезновениюжировой ткани. Действие ФНОна мышцы вызывает инсулиновуюрезистентность мышц, распад мышечногобелка, снижение потенциала мембранымышечных волокон, что способствуетпереходу натрия и воды внутрь миоцитаи уменьшению воды во внеклеточномпространстве – дегидратации тканей.

Существует два типа рецепторов дляФНО, которыеприсутствуют на всех типах клеток, заисключением эритроцитов. Оба рецептора– трансмембранные белки, имеющие сходныевнеклеточные домены, связывающиеся сФНО, и различныевнутриклеточные домены, отвечающие запередачу сигнала.

Цитотоксическое действие ФНОусиливается в присутствии ингибиторовбелкового синтеза. Полагают, что многиеклетки продуцируют белки, нейтрализующиеили сопротивляющиеся цитотоксическомудействию ФНО. Высокаяцитотоксичность ФНОдля опухолевых клеток может быть связанас тем, что опухолевые клетки не продуцируюттаких белков.

Один из рецепторов для ФНОсвязан со специальными белками,участвующими в передаче сигнала кестественной запрограммированнойсмерти (апоптозу) клетки.

В сыворотке и моче больных опухолями,СПИДом, сепсисом обнаружены фрагментыобоих типов рецепторов, известные какФНО--связывающиебелки. этих белков в кровисущественно возрастает в условияхизбыточной продукции ФНО.

Белки связываются с ФНОво внеклеточной жидкости, препятствуятем самым взаимодействию ФНОс цитоплазматическими рецепторами ипредупреждая цитотоксическое действиеФНОна клетки.

Несмотря на то, что молярная концентрацияФНО--связывающихбелков, как правило, на несколько порядковпревышает молярную концентрацию ФНО,этого недостаточно для того, чтобыпредотвратить токсический эффект ФНОпри септическом шоке и менингите.

Роль ФНОв болезнях. Чрезмерная продукция ФНОявляется важнейшим звеном патогенезасептического шока. ФНОв сыворотке прямо связано с вероятностьюлетального исхода при шоке.

Блокадаобразования или предупреждение действияФНОна клетки,например, посредством анти-ФНО--антителоказывает благоприятное действие приэкспериментальном септическом шоке уживотных и у больных септическим шокомлюдей. Предполагают участие ФНОв развитии раковой кахексии и кахексиипри хронических инфекционных болезнях.

ФНОможет бытьключевым медиатором в реакциях отторжениятрансплантата и в болезнях трансплантатпротив хозяина. Он играет важную рольв повреждении мозга при менингитах,патогенезе ревматоидного артрита,формировании респираторногодистресс-синдрома и патогенезе другихболезней.

Источник: https://studfile.net/preview/3099118/page:20/

2.2.5.2. Главные медиаторы ответа острой фазы: Интерлейкин-1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин,

Главные медиаторы ответа острой фазы: Интерлейкин-1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин,

Интерлейкин-1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-1-альфа (ИЛ-1-а); ин­терлейкина-1-бета (ИЛ-1-(3) иантагониста рецептора для ИЛ-1.

Две известные формы ИЛ-1 (а и (3) — продукты раздельных генов. Они различаются своей аминокислотной последовательностью, но име­ют сходную трехразмерную структуру. Взаимодействуют с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Глав­ной секреторной формой является ИЛ-1-р.

Интерлейкин-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-кпетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 облада­ют также некоторые опухолевые клетки.

Продукция ИЛ-1 может быть вызвана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности; антигены немикроб­ного происхождения; органические и неорганические соединения неан­тигенной природы, такие, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты; цитокины (например, ФНО-а, ИЛ-6); активные компоненты ком­племента (С5а); нейрогормоны (вещество Р); гликопротеины табака; уль­трафиолетовые лучи; гамма-лучи; такие состояния, как гипоксия или ги- пероксия, перегревание и другие.

ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, ак­тивируемые при его повреждении. Как уже указывалось, ИЛ-1 является одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с воспалением продукция ИЛ-1 возраста­ет, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ.

ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, уси­ливает продукцию ими интерлейкина-2; индуцирует экспрессию ре­цепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках.

Все это при­водит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток.

Совместно с другими цитокинами активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазма­тические клетки.

ИЛ-1 воздействует на центральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, адина­мию, снижение интереса к окружающему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы.

ИЛ-1 изменяет функцию эндокринной системы. Он активирует ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники, вызывает высвобождение гипо­таламусом аргинин-вазопрессина.

В то же время он ингибирует секре­цию пролактина, снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных гормонов.

Одним из важных последствий изменения функций эндокрин- нной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы.

ИЛ-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейт- рофильному лейкоцитозу со сдвигом влево и к увеличению содержания тромбоцитов в крови.

ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.

Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1Р): ИЛ- 1Р типа I и ИЛ-1Р типа II, внеклеточные домены которых сходны, а внут­риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки.

Связь ИЛ-1 с рецептором типа II не при­водит к передаче сигнала.

В результате ИЛ-1Р типа II действует как «ло­вушка» для ИЛ-1, предупреждая взаимодействие ИЛ-1 с чрезмерно боль­шим числом рецепторов типа I и вместе с этим чрезмерную активацию клеток-мишеней.

Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием цикло- оксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущий к образованию простагландинов. Применение блокаторов цик- лооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индометацина) подавляет вызываемую ИЛ-1 лихорадку, снижение аппетита, усиленную секрецию АКТГ и другие эффекты ИЛ-1.

В организме человека существует сложная система регуляции по­тенциально повреждающего действия И Л-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточными фрагментами цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 I и II типов. Оба растворимых рецептора связывают свободный ИЛ-1, преду­преждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами.

Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 яв­ляется естественный антагонист рецептора ИЛ-1. Естественный антаго­нист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 РА) — третий член семейства ИЛ-1. Размеры и структура его молекулы сходны с таковыми ИЛ-1.

Антагонист рецепто­ра ИЛ-1 продуцируют многие клетки, в том числе и те, что продуцируют ИЛ-1, хотя главными продуцентами естественного ИЛ-1 РА являются ско­рее всего гепатоциты, что позволяет считать его одним из белков острой фазы.

Антагонист рецептора ИЛ-1 связывается с клеточными рецептора­ми для ИЛ-1, блокируя тем самым действие ИЛ-1 на его клетки-мишени. При этом взаимодействие самого ИЛ-1 РА с рецептором не является сиг­налом для начала каких-либо внутриклеточных процессов, в связи с чем его называют чистым рецепторным антагонистом.

Введение антагонис­та рецептора ИЛ-1 эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 па­тологические процессы: лихорадку, сонливость, гипотензию, синтез бел­ков острой фазы в печени, симптомы септического шока in vivo.

Несмотря на существование указанных механизмов «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при ряде обстоятельств он проду­цируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превышать первоначальное повреждение.

В та­ких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1-(3 обнаруживается при септическом шоке — клиническом синдро­ме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях.

Синдром ха­рактеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличением содер­жания лейкоцитов в периферической крови. Многие симптомы септичес­кого шока можно воспроизвести у животных введением ИЛ-1.

Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывают положительный эффект при экс­периментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей.

При ревматоидном артрите — хроническом небактериальном вос­палении суставов — синовиальная оболочка инфильтрирована макрофа­гами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления.

В си­новиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита — лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сус­тав ИЛ-1.

Интерлейкин-1 — один из главных медиаторов острого поврежде­ния легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдро­ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают увеличенную концентрацию ИЛ-1.

Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели бета-клеток под­желудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в разви­тии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Представле­ны данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — многофункциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впервые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в продуци­рующие антитела плазматические клетки. По своей химической структу­ре это белок с молекулярной массой около 26 кД.

К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробла- сты, клетки сосудистого эндотелия, эпителиальные клетки, моноциты, Т- клетки, кератиноциты кожи, клетки эндокринных желез, глиальные клет­ки и нейроны дискретных областей мозга.

Главными стимуляторами синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФИО -а.

Интерлейкин-6 секретируют также многие линии опухо­левых клеток (клетки остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы).

В отличие от нормальных клеток опу­холевые клетки продуцируют ИЛ-6 постоянно без всякой внешней сти­муляции.

Интерлейкин-6 — главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. Кроме того, он активирует ось гипоталамус- гипофиз—надпочечники, вызывая секрецию кортикотропинвысвобожда- ющего фактора нейоонами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный

ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активи­рованных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифферен- цировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками.

Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для муль- типотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макро­фагов.

Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восста­новления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способ­ствует повреждению тканей.

Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. Интер- лейкин-6 способствует воспалительному повреждению суставов при рев­матоидном артрите.

Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань.

ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим мар­кером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пиког/мл), то при ряде заболеваний — травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз.

Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быст­ро (например, через 1,5—4 ч после начала хирургической операции). Уро­вень ИЛ-6 снижается параллельно снижению температуры и затуханию сопутствующего повреждению воспаления. Степень подъема уровня ИЛ- 6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения.

Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы.

Фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а) — третий ключевой гор­мон ответа острой фазы.

Впервые обнаружен как агент, способный унич­тожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз трансплантированных опухолей у мышей in vivo, появляющийся в сыво­ротке крови животных и человека во время бактериальных инфекций. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тя­желых хронических болезнях, что дало ему второе название — кахектин.

Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофа­ги, а кроме того, Т-клетки, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофи- лы, астроциты, тучные клетки.

Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген—антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).

Фактор некроза опухолей альфа обладает мощным провоспалитель- ным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его выс­вобождения.

Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосу­дов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внекле­точный матрикс; стимулирует продукцию лейкоцитами активных метабо­литов кислорода; стимулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, втом числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, интерферона-гамма. Во время заживления раны ФИО содействует про­лиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез.

Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, про­лиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность.

ФИО один из важных факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной актив­ностью.

Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опу­холей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro.

В то время как все перечисленные действия ФИО направлены на вос­становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его вы­зывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНО в крови.

В числе токсических эф­фектов, вызванных быстрым и значительным увеличением ФНО, следует в первую очередь назвать резкие нарушения гемодинамики, характери­зующиеся снижением сократимости миокарда, падением минутного объе­ма сердца, уменьшением венозного возврата. Высокие концентрации ФНО вызывают диффузное увеличение проницаемости капилляров.

Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНО нарушает антикоагулянтные свойства эн­дотелия сосудов, что способствует возникновению синдрома диссеми­нированного внутрисосудистого свертывания.

Гиперпродукция ФНО мо­жет вызывать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз эпителия почечных канальцев, кро­воизлияния в надпочечники.

Меньшее, но длительное увеличение концентрации ФНО вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболиз­мом белка и исчезновением жировых запасов, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистеность к инсулину.

Как острые, так и хронические эффекты ФНО являются следствием его прямого действия на клетки-мишени и действия других веществ, выс­вобождение которых ФНО стимулирует.

Так, острое токсическое действие высоких концентраций ФНО связано с его прямым цитотоксическим дей­ствием на многие клетки, включая клетки сократительного миокарда, глад­кие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндотелия, и с высвобождени­ем таких биологически активных веществ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, интерферона-гамма, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов. Возникновение лихорадки и анорексии свя­зано с прямым действием ФНО на нейроны гипоталамуса. Прямое дейст­вие ФНО на клетки жировой ткани вызывает угнетение липогенных фер­ментов, в частности липопротеинлипазы, приводя к постепенному исчез­новению жировой ткани. Действие ФНО на мышцы вызывает инсулино­вую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенци­ала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и воды внутрь миоцитов и уменьшению воды во внеклеточном пространст­ве, дегидратации тканей.

Существует два типа рецепторов для ФНО, которые присутствуют на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Рецепторы I типа име­ют молекулярную массу 55 кДа, молекулярная масса рецепторов II типа — 75 кДа.

Многие, и прежде всего цитотоксические, эффекты ФНО на раз­личные клетки опосредуются рецепторами I типа (Рц55) Участие рецеп­торов II типа (Рц75) в цитотоксичности, возможно, сводится к тому, что они связывают ФНО и «передают» его затем Рц55, которые и обеспечи­вают передачу сигнала.

Оба типа рецепторов разными способами уча­ствуют в реализации вызываемого ФНО клеточного апоптоза.

Цитотоксическое действие ФНО усиливается в присутствии ингиби­торов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют бел­ки, нейтрализующие или «сопротивляющиеся» цитотоксическому дей­ствию ФНО Высокая цитотоксичность ФНО для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков.

В сыворотке и в моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обна­ружены фрагменты внеклеточных доменов обоих типов рецепторов, из­вестные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в кро­ви существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО.

Белки связываются с ФНО во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНО с цитоплазматическими рецепторами и предупреж­дая цитотоксисческое действие ФНО на клетки.

Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-связывающих белков, как правило, на не­сколько порядков превышает молярную концентрацию ФНО, этого недо­статочно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНО при септическом шоке и менингите.

Источник: https://zakon.today/patofiziologiya_1138/2252-glavnyie-mediatoryi-otveta-ostroy-154574.html

Medic-studio
Добавить комментарий