Холинолитики как антидоты ФОС.: Как известно, вещества различно­го строения имеют неодинаковую

Холинолитики, как антидоты ФОС

Холинолитики как антидоты ФОС.: Как известно, вещества различно­го строения имеют неодинаковую

Холинолитики – вещества вызывающие временный, обратимый паралич холинорецепторов. Одни из них приводят к стойкой деполяризации постсинаптических мембран, другие – конкурируют за холинорецептор с АЦХ.

Между холинолитиками (Х) и АЦХ отмечается структурное сходство. Этим можно объяснить повышенное сродство холинолитиков к холинорецептарам и антагонистическое действие между Х и медиатором за связь с холинорецептором. Холинолитики, блокируя холинорецепторы, препятствуют действию на них АЦХ и ФОС, что определяет их эффективность при интоксикации.

Холинолитики подразделяются на центральные и периферические, наиболее сильными антидотами являются ЦХ. Однако эти препараты довольно трудно дозируются, их эффективность наиболее выражена при раннем применении. В связи с этим они включены в состав антидотов само– и взаимопомощи. Их отрицательное действие нивелируется другими препаратами входящими в состав этих антидотов.

В настоящее время в качестве антидота само– и взаимопомощи используется препарат афин, который вложен в аптечку индивидуальную, сумку медицинскую войсковую и ряд комплектов. В состав афина входят цетральные и М-, Н-холинолитики и фенамин, который входит в состав антидота для повышения тонуса симпатической нервной системы.

Афин применяют для экстремального лечения поражений ФОВ. При поражении легкой степени вводят 1 мл препарата, средней степени – 2 мл, при поражении тяжелой степени – 2 мл и через 10-15 минут после первого введения санитар вводит еще 1 мл афина. В течение 2 часов препарат может вводится повторно по 1 мл, но не более 5 мл, т.к.

при этом состояние пострадавшего может ухудшится.

На смену афину предложен новый препарат пеликсим (АЛ-85), который будет входить в состав сумки медицинской и комплектов по мере освоения его промышленностью. АЛ-85 значительно менее токсичен чем афин, его эффективность во много раз превосходит афин.

АЛ-85 может использоваться как для оказания само– и взаимопомощи, так и для экстренного лечения. В состав препарата входят также центральные М-, Н-холинолитики, холинолитик пролонгированного действия, реактиваторы ХЭ, нейролептик.

В связи с этим препарат оказывает выраженное центральное и периферическое холиноблокирующее действие, реактивирует ХЭ, обладает многими свойствами характерными для реактиваторов ХЭ.

При первых симптомах интоксикации АЛ-85 вводят в одной лечебной дозе (1 мл), при развитии бронхоспастического синдрома – 1-2 лечебных дозы, при судорогах – 2-4 лечебные дозы совместно с 1-2 мл 1% р-ра феназепама. Среднее количество пеликсима на курс лечения в течение первых суток – 10 мл.

В последующем для лечения отравлений используются М-холиноблокатор атропин. Он, как и другие холинолитики, обладает способностью блокировать МХРС как в ЦНС, так и на периферии.

На фоне гиперфункции холинергических структур при интоксикации ФОС, чувствительность холинорецепторов к атропину снижается.

Фармокопейная доза (1 мл) не способна противодействовать токсическим эффектам ФОС даже при легкой степени отравления. На фоне действия ФОС существенно сокращается и продолжительность действия атропина.

Так, например, действие 2 мг атропина, при тяжелом отравлении, снижается на протяжении 10 минут, выраженность эффекта незначительна.

Установлено, что нарушение функции Н-холинорецепторов и связанные с этим проявления интоксикации выражены в первые часы отравления. Поэтому потребность в назначении таких препаратов как афин и пелексим снижается.

В то же время симптоматика, обусловленная возбуждением периферических М-холинорецепторов, выражена длительное время (дни), что и предопределяет тактику использования атропина.

Дозы атропина вводимые пораженным ФОВ, на фоне таких препаратов как афин или пеликсим существенно меньше, чем при отравлении ФОИ, где такие препараты не применяются.

При отравлении ФОВ легкой степени атропин вводят в/м по 2 мг, повторные введения проводятся через каждые 30 минут до создания состояния легкой переатропинизации. Данное состояние поддерживается в течение 24 часов, на курс лечения используют до 10 мл 0,1% р-ра атропина (10 мг).

В случае отравления средней степени тяжести атропин вводят в дозе 4 мг в/м, повторные введения проводят через каждые 10-15 минут по 2 мг до ослабления симптомов отравления и создания состояния легкой переатропинизации. Данное состояние поддерживают в течение двух суток. На курс лечения используют до 40 мг атроприна.

При тяжелых отравлениях атропин вводят в/в в дозе 6-10 мг, введения повторяют каждые 5-8 минут в/м по 2 мг, до достижения симптомов легкой периатропинизации, которое поддерживают 2 и более суток. На курс лечения используют до 100 мг атропина.

По данным главного токсиколога МЗ РФ Е.А. Лужникова, при отравлении ФОИ дозировки атропина выглядят следующим образом.

При отравлениях легкой степени тяжести в течение первого часа вводят 2-3 мг атропина, последующая атропинизация – до 6 мг препарата в сутки. Легкая периатропинизация поддерживается до 3 суток. На курс лечения используют до 18 мг атропина.

В случае отравления средней степени тяжести первое введение атропина – 10 мг в/в, в течение первого часа до 25 мг в/в. Поддерживающая переатропинизация проводится 4 суток, до 50 мг в сутки. Общая доза атропина может достигать 200 мг.

При тяжелой степени отравления первоначальное введение до 20 мг в/в, затем в течение первого часа доза может достигать 30-50 мг в/в капельно. Поддерживающая переатропинизация проводится четверо и более суток, в/в капельно до 100-150 мг в сутки. Курсовая доза атропина может достигать 600 мг и более.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/10_298171_holinolitiki-kak-antidoti-fos.html

Основные направления разработки средств медицинской защиты от фосфорорганических отравляющих веществ (по С.Н. Голикову и соавт., 1972)

Холинолитики как антидоты ФОС.: Как известно, вещества различно­го строения имеют неодинаковую

Направление Препараты
Защита холинорецепторов Холинолитические (антихолинэргические) средства
Реактивация холинэстеразы Оксимы
Защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОС Обратимые ингибиторы холинэстеразы
Нейтрализация ФОС Оксимы; специфические антитела
Ускорение метаболизма ФОС Индукторы микросомальных ферментов
Возмещение холинэстеразы Препараты очищенной холинэстеразы
Подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина Производные дифенилгликолятов, гемихолиний

Холинолитики как антидоты ФОС. Как известно, вещества различного строения имеют неодинаковую способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Поэтому все холинолитики подразделяются на центральные (проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др.) и периферические (непроникающие через ГЭБ). Неодинаково и сродство веществ с различным строением к рецепторам разных типов. По этому показателю антихолинэргические препараты разделяют на М-холинолитики (атропин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексоний, мекамиламин и др.).

Холинолитики (антихолинэргические средства) являются физиологическими антагонистами ФОС в действии на холинэргические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от гиперактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синаптической щели.

Как указывалось ранее, ингибирование ацетилхолинэстеразы, развивающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению нейромедиатора в холинэргических синапсах всех типов: центральных и периферических, мускарин- и никотинчувствительных.

Поэтому при интоксикации ФОС с целью защиты изучалась антидотная активность холинолитиков разных типов (С.В. Аничков, С.Н. Голиков, М.Я. Михельсон, Н.В. Саватеев и др.).

В результате многолетних исследований удалось установить ряд закономерностей:

1. Ни один из представителей различных групп холинолитиков не является полным антагонистом ФОС, так как, блокируя лишь определенный тип рецепторов, устраняет эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа.

2. Чувствительность отравленных к холинолитикам резко снижается и для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные.

3. Продолжительность действия холинолитиков в организме (блокада М-, и Н-холинорецепторов) не велика, а на фоне тяжелой интоксикации ФОС еще более сокращается и, как правило, в среднем составляет не более 1-3 часов. Это указывает на необходимость повторного назначения холинолитиков при отравлениях.

4. Наибольший защитный эффект удается получить при раннем использовании комплекса холинолитиков, связывающихся как с центральными, так и периферическими, М- и Н-холинорецепторами.

Однако, в то время как симптоматика, обусловленная возбуждением М-холинорецепторов, сохраняется длительное время (дни), нарушения, связанные с активацией Н-холинорецепторов отмечаются сравнительно непродолжительное время (часы).

Поэтому по мере развития токсического процесса эффективность Н-холинолитиков быстро снижаться, а потребность в их назначении исчезает.

5. При раннем назначении отравленным препаратов отдельных групп наибольшая антидотная активность выявляется у центральных холинолитиков (амизил, скополамин, циклодол и т.д.). Однако активность этих средств на периферии выражена менее отчетливо.

Поскольку всегда существует необходимость повторного введения препаратов, для устранения, в том числе и периферических эффектов, возникает опасность их побочного действия на центральную нервную систему.

Поэтому при создании профилактических противоядий предпочтение отдают центральным холинолитикам, а лечебных – препаратам периферического действия.

Выявленные закономерности позволили разработать тактику использования холинолитиков при поражениях ФОС. В состав профилактических средств и средств само- и взаимопомощи, назначаемых при появлении первых признаках интоксикации, они входят в качестве важнейших компонентов соответствующих рецептур (см. ниже), а для целей лечения пораженных используются в виде самостоятельных препаратов.

В течение длительного времени препаратом выбора для лечения отравленных ФОС является атропин. Этот препарат был предложен уже через несколько недель после окончания 2-й Мировой Войны и захвата арсеналов химического оружия немецкой армии.

Будучи М-холинолитиком преимущественно периферического действия, атропин устраняет такие проявления интоксикации как бронхоспазм, бронхорея, брадикардия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация и т.д.

Однако атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС, и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбуждением нейронов симпатических ганглиев (нарушения гемодинамики и т.д.), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулатуры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.

Доза и схема назначения атропина отравленным определяется по клиническим показаниям.

Для устранения проявлений местного действия ФОС на орган зрения (спазм аккомодации) несколько капель 0,1% раствора препарата вносят в конъюнктивальный мешок.

При легкой интоксикации вещество вводят внутримышечно в дозе 2 мг. При необходимости (сохранение или рецидив симптоматики) инъекции повторяют каждые 30 минут до появления признаков легкой переатропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, учащение пульса).

При отравлении средней степени тяжести внутримышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 минут по 2 мг вещества до полного прекращения симптоматики и появления признаков легкой атропинизации (см. выше). Иногда пострадавшие нуждаются в ведении вещества в течение 2 суток.

Тяжело пораженному ФОС желательно внутривенно (или внутримышечно) ввести 4 – 6 мг атропина, а затем через каждые 5 – 10 минут повторять инъекцию в дозе 2 мг. По существующим данным в течение первых суток может потребоваться до 100 мг и более атропина.

Необходимость введения атропина в больших дозах делает чрезвычайно опасным случайное (ошибочное) его назначение не отравленным людям (неправильный диагноз, паника и т.д.).

В таких случаях развиваются признаки отравления антидотом: покраснение кожных покровов, сухость во рту, жажда, мидриаз, ухудшение зрения вблизи (паралич аккомодации), тахикардия, головокружение, нарушение ориентации, галлюцинации.

Плохая переносимость препарата здоровым человеком делает невозможным его использование как средства индивидуальной защиты, выдаваемого бойцу на руки.

Еще одна опасность связана с введением атропина тяжело пораженным в поздние сроки на фоне выраженной гипоксии.

В этом случае возрастающая чувствительность миокарда к симпатомиметическим влияниям может стать причиной смертельной фибрилляции желудочков сердца при блокаде атропином окончаний блуждающего нерва.

Для предупреждения этого осложнения введению препарата должны предшествовать мероприятия по устранению гипоксии.

Антидотными свойствами помимо атропина обладают и многие другие холинолитики, особенно, как указывалось, с выраженным действием на центральную нервную систему. Перечень холинолитических средств, рекомендуемых для лечения отравлений ФОС, представлен в таблице 49.

Таблица 49.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:

Источник: https://zdamsam.ru/a31633.html

Основные направления разработки средств медицинской защиты от фосфорорганических отравляющих веществ (по с. Н. Голикову и соавт., 1972)

Холинолитики как антидоты ФОС.: Как известно, вещества различно­го строения имеют неодинаковую

Направление

Препараты

Защита холинорецепторов

Холинолитические (антихолинергические) средства

Реактивация холинэстеразы

Оксимы

Защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОС

Обратимые ингибиторы холинэстеразы

Нейтрализация ФОС

Оксимы; специфические антитела

Ускорение метаболизма ФОС

Индукторы микросомальных ферментов

Возмещение холинэстеразы

Препараты очищенной холинэстеразы

Подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина

Производные дифенилгликолятов, гемихолиний

Холинолитики как антидоты ФОС. Как известно, вещества различно­го строения имеют неодинаковую способность проникать через гемато-энцефалический барьер. Поэтому все холинолитики подразделяются на центральные (проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др.

) и пери­ферические (непроникающие через ГЭБ). Неодинаково и сродство ве­ществ с различным строением к рецепторам разных типов. По этому по­казателю антихолинергические препараты разделяют на М-холинолити­ки (атропин, скополамин, метацин и др.

) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексоний, мекамиламин и др.).

Холинолитики (антихолинергические средства) являются физиологи­ческими антагонистами ФОС в действии на холинергические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от ги­перактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синапти-ческой щели.

Как указывалось ранее, ингибирование ацетилхолинэстеразы, разви­вающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению нейромедиато­ра в холинергических синапсах всех типов: центральных и перифериче­ских, мускарин- и никотинчувствительных.

Поэтому при интоксикации ФОС с целью защиты изучалась антидотная активность холинолитиков разных Типов (С. В. Аничков, С. Н. Голиков, М. Я. Михельсон, Н. В. Са-ватеев и др.).

В результате многолетних исследований удалось установить ряд закономерностей:

  1. Ни один из представителей различных групп холинолитиков не яв­ляется полным антагонистом ФОС, так как, блокируя лишь определен­ный тип рецепторов, устраняет эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа.

  2. Чувствительность отравленных к холинолитикам резко снижается и для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные. t

  3. Продолжительность действия холинолитиков в организме (блокада М- и Н-холинорецепторов) не велика, а на фоне тяжелой интоксикации ФОС еще более сокращается и, как правило, в среднем составляет не бо­лее 1—3 ч. Это указывает на необходимость повторного назначения холи­нолитиков при отравлениях.

  4. Наибольший защитный эффект удается получить при раннем испо­льзовании комплекса холинолитиков, связывающихся как с центральны­ми, так и периферическими М- и Н-холинорецепторами.

    Однако в то время как симптоматика, обусловленная возбуждением М-холинорецеп-торов, сохраняется длительное время (дни), нарушения, связанные с ак­тивацией Н-холинорецепторов, отмечаются сравнительно непродолжи­тельное время (часы).

    Поэтому по мере развития токсического процесса эффективность Н-холинолитиков быстро снижается и потребность в их назначении исчезает.

  5. При раннем назначении отравленным препаратов отдельных групп наибольшая антидотная активность выявляется у центральных холиноли­тиков (амизил, скополамин, циклодол и т. д.). Однако активность этих средств на периферии выражена менее отчетливо.

    Поскольку всегда су­ществует необходимость повторного введения препаратов, в том числе и для устранения периферических эффектов, возникает опасность их по­бочного действия на центральную нервную систему.

    Поэтому при созда­нии профилактических противоядий предпочтение отдают центральным холинолитикам, а лечебных — препаратам периферического действия.

Выявленные закономерности позволили разработать тактику исполь­зования холинолитиков при поражениях ФОС. В состав профилактиче­ских средств и средств само- и взаимопомощи, назначаемых при появле­нии первых признаках интоксикации, они входят в качестве важнейших компонентов соответствующих рецептур (см. ниже), а для целей лечения пораженных используются в виде самостоятельных препаратов.

В течение длительного времени препаратом выбора для лечения отравленных ФОС является атропин. Этот препарат был предложен уже через несколько недель после окончания Второй мировой войны и захва­та арсеналов химического оружия немецкой армии.

Будучи М-холиноли-тиком преимущественно периферического действия, атропин устраняет такие проявления интоксикации, как бронхоспазм, бронхорея, брадикар­дия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация и т. д.

Однако атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбужде­нием нейронов симпатических ганглиев (нарушения гемодинамики и т. д.), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулату­ры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.

Доза и схема назначения атропина отравленным определяются по клиническим показаниям.

Для устранения проявлений местного действия ФОС на орган зрения (спазма аккомодации) несколько капель 0,1% раствора препарата вносят в конъюнктивальный мешок.

При легкой интоксикации вещество вводят внутримышечно в дозе 2 мг. При необходимости (сохранение или рецидив симптоматики) инъ­екции повторяют каждые 30 мин до появления признаков легкой переат-ропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение са­ливации, расширение зрачка, учащение пульса).

При отравлении средней степени тяжести внутримышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 мин по 2 мг вещества до полного пре­кращения симптоматики и появления признаков легкой атропинизации (см. выше). Иногда пострадавшие нуждаются в ведении вещества в тече­ние 2 сут.

Тяжело пораженному ФОС желательно внутривенно (или внутримы­шечно) ввести 4—6 мг атропина, а затем через каждые 5-10 мин повто­рять инъекцию в дозе 2 мг. По существующим данным, в течение первых суток может потребоваться до 100 мг и более атропина.

Необходимость введения атропина в больших дозах делает чрезвычай­но опасным случайное (ошибочное) его назначение неотравленным лю­дям (неправильный диагноз, паника и т. д.).

В таких случаях развиваются признаки отравления антидотом: покраснение кожных покровов, сухость во рту, жажда, мидриаз, ухудшение зрения вблизи (паралич аккомодации), тахикардия, головокружение, нарушение ориентации, галлюцинации.

Плохая переносимость препарата здоровым человеком делает невозмож­ным его использование как средства индивидуальной защиты, выдавае­мого бойцу на руки.

Еще одна опасность связана с введением атропина тяжелопоражен-ным в поздние сроки на фоне выраженной гипоксии. В этом случае воз­растающая чувствительность миокарда к симпатомиметическим влияни­

ям может стать причиной смертельной фибрилляции желудочков сердца при блокаде атропином окончаний блуждающего нерва. Для предупреж­дения этого осложнения введению препарата должны предшествовать мероприятия по устранению гипоксии.

Антидотными свойствами помимо атропина обладают и многие дру­гие холинолитики, особенно, как указывалось, с выраженным действием на центральную нервную систему. Перечень холинолитических средств, рекомендуемых для лечения отравлений ФОС, представлен в табл. 49.

тивации. Фармакологические препараты, способные ускорять этот про­цесс, называются реактиваторами холинэстеразы и являются биохимиче­скими антагонистами ФОС.

Первым веществом, для которого была пока­зана реактивирующая способность, был гидроксиламин (Виллсон, 1951), затем последовали производные гидроксамовой кислоты и, наконец, в качестве средств оказания помощи пораженным, были предложены ок­симы, менее токсичные и более активные вещества, содержащие в моле­куле оксимную группировку (-HC=N-OH). К числу наиболее известных реактиваторов холинэстеразы относятся пралидоксим (2-ПАМ), дипи-роксим (ТМБ-4), токсогонин (LuH-б) (рис. 48).

СН—NOH СН—NOH СН—NOH СН—NOH

Помимо классических холинолитиков, выраженным центральным и периферическим антихолинергическим действием обладают препараты и других фармакологических групп: некоторые нейролептики, антидепрес­санты, главным образом производные тиоксантена (хлорпротиксен и др.) и фенотиазина (аминазин, фторацизин и др.). Фторацизин является ком­понентом профилактических антидотов ФОВ (П-6, П-10М).

Некоторые миорелаксанты (Н-холинолитики), например мекамила-мин, потенцируют профилактическую эффективность рецептур, включа­ющих М-холинолитики и обратимые ингибиторы холинэстеразы.

Реактиваторы холинэстеразы. Восстановление каталитической актив­ности холинэстеразы, угнетенной ФОС, определяется как процесс реак-

СН3

2-ПАМ

Биохимический механизм процесса реактивации холинэстеразы (Е) схематично представлен на рис. 49.

О

l/Ri

R—СН—N—ОН +

.R-i Е

R—СН—N—О— + I

U К2 ОН

Рис. 49. Дефосфорилирование холинэстеразы с помощью оксима

В результате нуклеофильной атаки оксимной группы на фосфорили-рованный энзим разрывается ковалентная связь между атомом фосфора ФОС с кислородом серина активного центра холинэстеразы и образуются новое соединение — фосфорилированный оксим и свободный энзим.

Реактивация ингибированных холинэстераз как invitro, так и invivoхарактеризуется двумя показателями: скоростью, т. е.

количеством вос­становленного энзима в единицу времени, и уровнем реактивации — максимальным количеством дефосфорилированного фермента, которое можно получить обрабатывая фосфорилированную холинэстеразу реак-тиватором.

Эти характеристики зависят от структуры ФОС, строения ре-активатора и времени, прошедшего с момента взаимодействия ФОС с ак­тивным центром холинэстеразы. Например, скорость реактивации холи­нэстеразы эритроцитов человека, ингибированной зарином, под влияни­ем 2-ПАМ в 10 раз выше, чем холинэстеразы, угнетенной ДФФ.

Феномен может быть следствием влияния стерических (пространственно-струк­турных) факторов. Так, при реактивации холинэстеразы, ингибированной веществами с сильно разветвленными алкильными радикалами (ДФФ), затрудняется образование связи между атомом фосфора и кислородом оксимной группы, без чего невозможна реактивация.

Из известных реактиваторов наивысшей активностью обладают биспи-ридиниевые соединения (содержат два пиридиновых кольца в молекуле): ТМБ-4, токсогонин и др. Слабой реактивирующей и антидотной активно­стью, несмотря на способность проникать через ГЭБ, обладают реактива-торы, не содержащие в молекуле пиридиновых радикалов с четвертичным азотом: диацетиламиноксим (ДАМ-оксим), изонитрозин и др.

Как указывалось ранее, холинэстеразы, ингибированные ФОС, с те­чением времени приобретают устойчивость к воздействию реактивато­ров. Это явление получило название «старения» фосфорилхолинэстераз.

Поэтому на реактивационный эффект при действии оксимов можно рас­считывать только при условии их применения в первую (обратимую) фазу торможения, продолжительность которой, в зависимости от строения действующих ФОС, будет значительно различаться (минуты — часы).

Наиболее устойчивой к реактиваторам является быстро «стареющая» хо-линэстераза, ингибированная зоманом.

Помимо дефосфорилирования холинэстеразы и восстановления ее активности, реактиваторы способны деблокировать (десенсибилизиро­вать) холинорецепторы и восстанавливать их функцию, разрушать ФОС при непосредственном взаимодействии.

Деблокирующее действие реактиваторов достаточно подробно изуче­но на мионевральных синапсах. Так, показано, что с помощью 2-ПАМ, ТМБ-4 удается устранять блок проведения на нервно-мышечном препа­рате диафрагмы крысы, вызванный зоманом или метилфторфосфорилхо-лином. Этот факт нельзя объяснить реактивацией холинэстеразы, так как яды образуют с ферментом практически нереактивируемый комплекс.

Десенсибилизирующее действие оксимов проявляется способностью снижать возникающую при действии ФОС повышенную чувствитель­ность Н-холинорецепторов (центральной нервной системы, вегетатив­ных ганглиев) к холиномиметикам, не гидролизуемым холинэстеразой. Полагают, что и деблокирующее и десенсибилизирующее действие окси­мов на Н-холинорецепторы осуществляется за счет расщепления комп­лекса ФОС — холинорецептор.

Некоторые оксимы (2-ПАМ, ТМБ-4) обладают Н-холинолитической активностью (курареподобным действием), что также играет роль в их способности устранять нервно-мышечный блок.

Один из механизмов защитного действия реактиваторов связан с пря­мой нейтрализацией (разрушением) яда, циркулирующего в крови. Суть явления состоит в том, что оксимы образуют связь с атомом фосфора, за­мещая при этом подвижную группу в молекуле ФОС.

При этом образует­ся комплекс яда с оксимом, который, распадаясь, дает уже неактивное соединение. Однако в некоторых случаях скорость распада продукта взаимодействия ФОС — оксим мала. При этом в организме накапливает­ся вещество, обладающее порой высокой токсичностью.

Поэтому в прак­тике оказания помощи отравленным следует избегать введения неоправ­данно большого количества оксимов.

В последнее время появились сообщения о способности реактивато­ров холинэстеразы восстанавливать активность карбоксилэстеразы крови и тканей, что важно, поскольку при отравлении ФОС этот фермент игра­ет существенную роль в детоксикации ядов.

Под влиянием реактиваторов холинэстеразы ускоряется восстановле­ние сознания у пораженных, ослабляется выраженность бронхоспазма, спазма кишечника, ослабляются или прекращаются фибриллярные мы­шечные подергивания, предупреждается развитие мышечной слабости, нормализуется функция нервно-мышечных синапсов и восстанавливает­ся деятельность дыхательной мускулатуры, что в свою очередь приводит к ослаблению гипоксии.

Изложенные представления о механизмах антидотного действия ок­симов определяют тактику их применения.

Необходимостью раннего введения обусловлено включение реактива-тора холинэстеразы в состав антидота само- и взаимопомощи АЛ-85 (см. ниже). В качестве лечебных антидотов реактиваторы применяют при отравлениях средней степени тяжести и тяжелых поражениях ФОС.

В опытах на животных показано, что минимальной действующей концентрацией пралидоксима (2-ПАМ) в крови является 4 мг/мл. Внут­ривенное введение препарата со скоростью 500 мг/ч обеспечивает под­держание концентрации в плазме крови 15 мг/мл.

Для достижения дейст­вующей концентрации препаратов в крови и тканях человека и поддер­жания ее на этом уровне в течение необходимого времени (около 1,5 ч) рекомендуют повторно, с интервалом 20 мин вводить внутривенно (или внутримышечно) 500-2000 мг пралидоксима (2-ПАМ) или 150-250 мг дипироксима (ТМБ-4).

При необходимости инъекции можно повторить спустя 4-6 ч после первого введения. Возможно внутривенное капельное введение препаратов в указанных дозах со скоростью: 2-ПАМ — 100 мг/мин, ТМБ-4 — 25 мг/мин.

Более высокие дозы оксимов или более ча­стое и длительное их применение не только не оправдано, но может при­вести к осложнениям, обусловленным способностью образовывать с ФОС стойкие токсичные комплексы, миорелаксирующим действием ок­симов.

При лечении острых отравлений ФОС реактиваторы холинэстеразы применяются в сочетании с холинолитическими веществами. В экспери­менте установлено, что при применении атропина или других холиноли­тиков (например амизила, пентафена) вместе с оксимами наблюдается

эффект потенцирования. Это выражалось в увеличении антидотной мощ­ности противоядий и в ускорении восстановления нарушенных функций.

На снабжении армии США принят реактиватор холинэстеразы пра-лидоксим (2-ПАМ). При чрезвычайных ситуациях на руки бойцу выдают 3 автоинъектора с пралидоксимом, каждый содержит 600 мг оксима. Пре­параты рекомендуют вводить при появлении первых признаков пораже­ния. Отечественной наукой разработан эффективный, отличающийся высокой реактивационной способностью биспиридиноксим — карбо-ксим.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы. В 1946 г.

Костер показал, что предварительное введение физостигмина (алкалоид растительного про­исхождения) существенно повышает резистентность эксперименталь­ных животных к ДФФ, а Келле в том же году связал этот эффект со спо­собностью алкалоида защищать активный центр АХЭ от действия яда.

Этим было положено начало изучения еще одной группы биохимиче­ских антагонистов ФОС — обратимых ингибиторов холинэстеразы. Эти вещества, как правило, являются производными карбаминовой кислоты (NH2COOH) и потому нередко называются карбаматами (рис. 50).

пиридостигмин физостигмин

Рис. 50. Структуры некоторых обратимых ингибиторов холинэстеразы

В настоящее время установлено, что профилактическое введение об­ратимых ингибиторов, как проникающих (физостигмин, галантамин, аминостигмин), так и непроникающих (пиридостигмин) через ГЭБ, обеспечивает защиту экспериментальных животных от высокотоксич­ных ФОС. Наибольшей активностью обладают проникающие через ГЭБ третичные карбаматы (физостигмин, галантамин, аминостигмин и др.).

Структурно эти вещества напоминают естественный субстрат энзи­ма — ацетилхолин, однако как катионная, так и кислотная часть молеку­лы ингибитора имеют большую массу, чем соответствующие фрагменты молекулы субстрата.

За счет этого осуществляется относительно прочная фиксация веществ на активном центре фермента (карбамилирование ак­тивного центра), что и лежит в основе его ингибирования.

Поскольку комплекс фермент — ингибитор достаточно быстро спонтанно разруша­ется (как правило, в течение 6 ч), карбаматы называют конкурентными, обратимыми ингибиторами холинэстеразы. Обратимость в действии кар-баматов на фермент отличает их от ФОС.

Профилактический эффект при воздействии ФОВ наблюдается при введении обратимых ингибиторов в дозах, вызывающих угнетение холи­нэстеразы на 40% и более.

В этих условиях ФОС, попавшее в организм, в значительно меньшей степени угнетает активность холинэстеразы, по­скольку активные центры энзима в момент воздействия яда защищены карбаматом и накапливающимся в синаптической щели ацетилхолином.

В дальнейшем ФОС быстро разрушается в организме, а карбамат покида­ет активный центр холинэстеразы, активность которой восстанавливает­ся. При этом подъем уровня ацетилхолина в тканях защищенного не столь выражен и значительно менее продолжителен.

Так, на фоне тяже­лой интоксикации зоманом повышенное содержание ацетилхолина в мозге крыс отмечается в течение 5-6 ч. При профилактическом введении физостигмина нормализация уровня ацетилхолина происходит в течение 30 мин.

Человек бессимптомно переносит карбамилирование 20-30% ацетил-холинэстеразы. Поэтому для предотвращения развития неблагоприятных эффектов, связанных с угнетением холинэстеразы обратимым ингибито­ром, и защиты холинорецепторов в состав профилактических антидотов дополнительно вводят холинолитики.

В США препаратом выбора является четвертичный карбамат, не про­никающий через ГЭБ — пиридостигмин. Препарат выпускается в таблет­ках по 30 мг вещества в каждой. Продолжительность защитного дейст­вия — 6—8 ч. •

В состав отечественных профилактических антидотов входит амино­стигмин, вещество проникающее через ГЭБ и, следовательно, защищаю­щее не только периферические, но и центральные холинергические си­напсы.

Индукторы микросомальных ферментов.

Поскольку ФОВ метаболизи-руют в организме при участии микросомальных ферментов с образовани­ем нетоксичных продуктов, в 60-е годы прошлого века была высказана идея о возможности использовать для целей профилактики вещества, ак­тивирующие эту группу энзимов — индукторы микросомальных фермен­тов (Рыболовлев Р. С, Линючев М. Н. и др.).

Препаратом выбора долгое время считался бензонал (производное барбитуровой кислоты), не обла­дающий снотворным действием и потому не снижающий военно-про­фессиональную работоспособность.

Вещество рекомендовали к приему в течение 3 сут, после чего примерно на неделю резистентность организма к действию ФОВ (по данным на экспериментальных животных) возрас­тала в 1,5 и более раз. В настоящее время к этой группе средств профи­лактики отношение достаточно настороженное, поскольку при чрезвы­чайных ситуациях причиной поражения человека чаще могут стать не ФОС, а другие вещества, некоторые из которых усиливают свою токсич­ность в организме в процессе метаболизма.

Другие этиотропные средства. Препараты с иными механизмами анта­гонизма с ФОС (см. табл. 48) при их изучении показали слабую эффек­тивность или плохую переносимость и потому не нашли применения в военно-медицинской практике.

Наиболее продуктивно изучалась воз­можность создания средств иммунной профилактики поражения ФОВ на основе получения антител к ним.

Теоретически такой подход может быть использован применительно к любому токсиканту, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (токсикант или его фрагмент, связанный с высокомолекулярной иммуногенной группой).

В настоящее время в эксперименте показана возможность создания анти­дотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорор­ганических соединений (зомана, малатиона, фосфакола и др.). Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использо­вания антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профи­лактики интоксикаций (см. гл. 6. «Антидоты. Общие принципы оказания неотложной помощи отравленным»).

Симптоматические и патогенетические средства, применяемые с це­лью медицинской защиты при поражении ФОС.

Необходимость приме­нения средств симптоматической и патогенетической терапии для целей медицинской защиты от ФОС определяется прежде всего тем обстоятель­ством, что среди противоядий не существует «абсолютного» антагониста этих ядов в действии на биологические системы.

Кроме того, средства медицинской защиты и лечебные антидоты оказываются эффективными лишь при своевременном (раннем) введении.

Появление симптоматики свидетельствует о развитии патологического процесса, и в этих условиях устранение пускового звена (нормализация состояния холинореактивных структур) совсем не означает устранение проявлений, которые могут, быть следствием вторичных патохимических и патофизиологических процессов.

Наиболее ранимой в этом плане является функция ЦНС.

Спасти жизнь пострадавшему оказывается проще, чем сохранить его про­фессиональную работоспособность, так как перевозбуждение холинерги-ческих механизмов быстро перерастает в полимедиаторную патологию за счет тесного структурно-функционального взаимодействия различных нейромедиаторных систем мозга. Поэтому при поражении ФОС в высо­ких дозах клиническая картина интоксикации может развиться несмотря на своевременное применение этиотропных средств защиты. Во всех этих случаях необходимо использовать значительно больший арсенал средств и методов терапии, с помощью которых только и удается оказать помощь пострадавшему: спасти жизнь, сохранить здоровье. Группы препаратов, используемые для указанных целей, представлены в табл. 50.

Из препаратов, представленных в табл. 50, в качестве средств меди­цинской защиты могут быть рекомендованы противосудорожные средст­ва из группы производных бензОдиазепина, в частности диазепам (10 мг препарата, желательно ввести внутривенно).

Как указывалось ранее, при отравлении ФОС возбуждение холинергических структур в центральной нервной системе является лишь пусковым моментом в механизме разви­тия судорог. В последующем этот процесс в значительной степени теряет свою специфичность.

Поэтому при продолжающихся судорогах, которые не удалось купировать введением холинолитиков, следует использовать фармакологические средства, повышающие тонус тормозных нейроме­диаторных систем мозга, в частности ГМАК-ергической.

Бензодиазепи­нам как средствам медицинской защиты предпочтение отдают в силу их высокой противосудорожной активности, большой терапевтической ши­роты, удобства применения при массовом потоке пораженных (препара­ты могут быть изготовлены в форме шприцев-тюбиков).

Необходимо иметь в виду, что устранение судорожного синдрома не защищает жизнь пострадавшего. В эксперименте показано, что на фоне диазепама ФОС в смертельной дозе вызывает гибель животных при полном отсутствии су­дорог.

Таблица 50

Источник: https://studfile.net/preview/5242967/page:77/

Medic-studio
Добавить комментарий