ИНГИБИТОРЫ ТИМИДИЛАТ-СИНТЕТАЗЫ: RALTITREXED (РАЛТИТРЕКСИД) Фармакологическое действие.

Томудекс (Ралтитрексид) | ГАРАНТ

ИНГИБИТОРЫ ТИМИДИЛАТ-СИНТЕТАЗЫ: RALTITREXED (РАЛТИТРЕКСИД) Фармакологическое действие.

Торговое название: Томудекс (Tomudex)

Международное название: Ралтитрексид& (Raltitrexed)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство – антиметаболит

Фармакологическая группа по АТХ: L01BA03. Ралтитрексид

Фармакологическое действие: ингибитор тимидилат-синтетазы, фолиевой кислоты синтеза ингибитор, противоопухолевое, цитостатическое

Состав:

1 флакон содержит

Активное вещество: ралтитрексид 2,0 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 203,0 мг, натрия гидрофосфат додекагидрат 2,0 мг (что соответствует 1,5 мг натрия гидрофосфата гептагидрата), натрия гидроксид q.s. для доведения pH.

Описание:

Лиофилизат от белого до белого с кремовым оттенком цвета.

Фармакодинамика:

Ралтитрексид представляет собой аналог фолиевой кислоты и относится к классу антиметаболитов. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтазы (ТС) – ключевого фермента синтеза тимидинтрифосфата, нуклеотида необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки.

Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглутамированию посредством фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутамирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а так же его токсичность, в связи с задержкой ралтитрексида в нормальных тканях.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения в дозе 3 мг/м2 кривая “концентрация-время” имеет 3-х фазный характер: максимальная концентрация, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации.

При этом максимальная концентрация в плазме составляет 656 нг/мл, площадь под кривой “концентрация-время” – 1856 нг/ч/мл, объем распределения при равновесной концентрации – 548 нг/мл.

Максимальная концентрация ралтитрексида в плазме возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в три недели клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек не отмечалось.

Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизмененном виде (приблизительно 40-50%). 15% ралтитрексида выделяется с каловыми массами. Плазменный клиренс ралтитрексида составляет 51,6 мл/мин; почечный клиренс – 25,1 мл/мин.

Период полувыведения для второй фазы равняется 1,79 ч, для терминальной фазы – 198 часов.

Предполагается, что часть введенной дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно, в виде полиглутамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста. Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась. Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Легкие и умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

Показания к применению:

Паллиативное лечение распространенного колоректального рака при непереносимости режимов химиотерапии, включающих фторурацил/кальция фолинат, или невозможности их проведения.

Противопоказания:

-повышенная чувствительность к ралтитрексиду и другим компонентам препарата;

-тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 25 мл/мин);

-тяжелые нарушения функции печени;

-беременность и период кормления грудью

Режим дозирования:

Томудекс вводится внутривенно в виде 15-минутной инфузии.

Взрослые, Рекомендуемая доза препарата Томудекс – 3 мг/м2 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м2 может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

-уменьшение дозы на 25% – при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистых оболочек).

-уменьшение дозы на 50% – при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистых оболочек).

-прекращение лечения – в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистых оболочек) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью -гематологической токсичности

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пожилые.

Режим дозирования и введение, как для взрослых. У пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Дети.

Томудекс не рекомендуется применять у детей, так как его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

Нарушение функции почек.

Перед первым и последующими введениями препарата необходимо определять или рассчитывать по формуле клиренс креатинина. При клиренсе креатинина меньше или равно 65 мл/мин, дозу препарата Томудекс необходимо снизить, в соответствии с ниже представленными рекомендациями.

Корректировка дозы при почечной недостаточности.

КлиренскреатининаДоза (% от 3,0мг/м2)Интервал введения
больше 65мл/минполная доза(100%)каждые 3 недели
55-65 мл/мин75%каждые 4 недели
25-54 мл/мин50%каждые 4 недели
меньше 25мл/минлечение следуетотменитьлечение следуетотменить

Нарушение функции печени.

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушение функции печени корректировка дозы не требуется. Однако лечение у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора. Томудекс растворяется водой для инъекций до концентрации 0,5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед внутривенной инфузией.

Другие препараты не должны смешиваться с препаратом Томудекс в одном флаконе. Растворенный препарат следует хранить при температуре 2- 8град.С не более 24 часов.

Инфузию препарата Томудекс рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.

Разведенный раствор препарата Томудекс должен быть полностью использован в течение 24 часов или уничтожен.

Нет необходимости защищать от света растворенный и разведенный препарат.

Нельзя хранить частично использованные флаконы или растворенный препарат для последующего применения.

Побочные действия:

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой ротовой полости, диспепсические расстройства, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и/или тромбоцитопении), увеличение активности “печеночных” трансаминаз (АЛТ и ACT), гипербилирубинемия и повышение активности щелочной фосфатазы.

Наиболее часто возникают тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ).

Диарея, которая может возникнуть в любое время терапии препаратом Томудекс, наблюдается в 36% случаев и также обычно носит легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ).

Однако, возможно развитие тяжелой диареи, особенно выраженной при сочетании с гематотоксичностью (в частности с лейкопенией).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения препарата Томудекс.

Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении 4 степени тяжести по шкале ВОЗ, которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Метаболические нарушения и нарушения питания: снижение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия.

Со стороны нервной системы: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны кожи и кожных придатков: сыпь, иногда сопровождающаяся зудом, десквамация эпидермиса, алопеция, повышенная потливость.

Со стороны органов чувств: изменение вкуса, конъюнктивит.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром, боль в животе, головная боль, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичных инфекций, поверхностная флегмона и сепсис.

Передозировка:

Ожидаемые симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.

Лечение. Антидот к ралтитрексиду с доказанной клинической эффективностью не известен.

Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия препарата Томудекс при применении кальция фолината, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м2 внутривенно каждые 6 часов до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно применяться поддерживающее и симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Кальция фолинат, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность препарата Томудекс, в связи с чем, эти препараты не должны применяться непосредственно перед введением или во время введения препарата Томудекс.

Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Особые указания:

Лечение препаратом Томудекс должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Пациенты, получающие терапию препаратом Томудекс, должны тщательно наблюдаться с целью раннего выявления признаков возможных токсических и нежелательных эффектов. При применении препарата Томудекс необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением фторурацила могут также оказаться нечувствительными к действию препарата Томудекс.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности “печеночных” трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов > 4000/мкл, число нейтрофилов > 2000/мкл, число тромбоцитов > 100000/мкл.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

При появлении признаков желудочно-кишечной токсичности необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистых оболочек) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение препаратом Томудекс следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя внутривенное введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно внутривенное введение кальция фолината в дозе 25 мг/м2 каждые 6 часов до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение препарата Томудекс у таких пациентов не рекомендуется.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Томудекс и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Томудекс относится к классу цитотоксических препаратов и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам.

При контакте препарата с кожей её немедленно следует тщательно промыть водой. При попадании препарата в глаза их следует промывать чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

В связи с тем, что при терапии препаратом Томудекс могут возникать астения и недомогание, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре ниже 25град. С. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 24.11.2017

Источник: https://base.garant.ru/51511603/

Ралтитрексед (Raltitrexed) – инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противопоказания, побочные действия

ИНГИБИТОРЫ ТИМИДИЛАТ-СИНТЕТАЗЫ: RALTITREXED (РАЛТИТРЕКСИД) Фармакологическое действие.

“Ралтитрексед (Raltitrexed)” применяется в лечении и/или профилактике следующих заболеваний (нозологическая классификация – МКБ-10):

Фарм.группа:

  • Антиметаболиты.
  • Брутто-формула: C21-H22-N4-O6-S Код CAS: 112887-68-0

    Описание

    Характеристика: Порошок бледно-желтого цвета. Растворим в воде.

    Фармакологическое действие

    Фармакология: Фармакологическое действие – противоопухолевое. Антиметаболит, оказывает цитостатическое действие. Прямой и специфический ингибитор тимидилатсинтетазы (ТС) — ключевого фермента в синтезе тимидинтрифосфата, необходимого для образования цепи ДНК. Ингибирование ТС приводит к фрагментации молекулы ДНК, что вызывает гибель клетки.

    Транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов, экстенсивно подвергается полиглутатимированию посредством фермента фолилполиглутаматсинтетазы до полиглутамата, который удерживается в клетке и является мощным ингибитором ТС.

    Полиглутатимирование ралтитрекседа усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, а также способствует усилению токсичности из-за задержки препарата в нормальных тканях.

    После в/в введения в дозе 3 мг/м2 кривая «концентрация-время» имеет 3 фазы: пик концентрации, определяемый в конце введения, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации; С_max — 656 нг/мл; AUC — 1841 нг ч/мл; плазменный Cl — 53,1 мл/мин, почечный Cl — 25,1 мл/мин; объем распределения в равновесном состоянии — 468 л.

    Т_1/2 для второй фазы — 1,72 ч, Т_1/2 для терминальной фазы — 168 ч. Связывание с белками плазмы — 93%. Выводится в основном почками в неизмененном виде, значительная часть введенной дозы задерживается в тканях в виде полиглутамата. При использовании в терапевтических дозах (каждые 3 нед) кумуляции не зафиксировано. Нарушение функции почек (Cl креатинина — 25-65 мл/мин) приводит к увеличению Т_1/2 примерно на 50%.

    Показания к применению

    Применение: Распространенный рак толстой кишки (1-я линия химиотерапии).

    Противопоказания

    Противопоказания: Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции почек, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

    Ограничения к применению: Не рекомендуется применение у больных с выраженным нарушением функции печени, клинической желтухой или заболеваниями печени в стадии декомпенсации (исследования не проводились).

    Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

    Побочные действия

    Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение вкусовых ощущений, астения, конъюнктивит, гипертонус мышц, судороги мышц. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

    Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия; менее часто — боль в животе; редко — мукозиты (воспаление слизистых, стоматит), диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ. Со стороны кожных покровов: сыпь, иногда в сочетании с зудом, облысение, потливость.

    Прочие: артралгия, лихорадка, гриппоподобный синдром, обострение хронической инфекции и сепсис на фоне нейтропении, целлюлит, дегидратация, периферические отеки, уменьшение массы тела, нарушение фертильности. Взаимодействие: Кальция фолинат, фолиевая кислота и витаминные препараты, ее содержащие, снижают эффект.

    Передозировка: Симптомы: развитие токсичности IV степени (шкала ВОЗ) со стороны ЖКТ (диарея или воспаление слизистой) или сочетание токсичности III степени (шкала ВОЗ) со стороны ЖКТ с гематологической токсичностью IV степени требуют прекращения лечения.

    Лечение: в случае развития токсичности необходимо начать стандартную поддерживающую терапию: в/в гидратацию, стимуляторы миелопоэза. На основе клинического опыта использования других антифолатов рекомендуется введение фолиевой кислоты в дозе 25 мг/м2 каждые 6 ч до снятия симптомов. Антидот с доказанной клинической эффективностью неизвестен.

    Дозировка и способ применения

    Способ применения и дозы: В/в капельно (в течение не менее 15 мин), обычно применяют в дозе 3 мг/м2 (во флакон, содержащий 2 мг вещества, добавляют 4 мл воды для инъекций, рассчитывают необходимую дозу, дополнительно разбавляют 50-250 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы). Повторное введение — каждые 3 нед при отсутствии токсического эффекта.

    При Cl креатинина 25-54 мл/мин дозу уменьшают на 50%, при Cl креатинина 55-65 мл/мин — на 25%, интервал между введениями увеличивают до 4 нед. Уменьшение дозы на 25% проводят при развитии у пациентов на фоне лечения нейтропении или тромбоцитопении III степени (шкала ВОЗ), или диареи или мукозита II степени (шкала ВОЗ).

    Уменьшение дозы на 50% — при развитии гематологической токсичности IV степени (шкала ВОЗ) или гастроинтестинальной токсичности III степени (шкала ВОЗ). Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата проводят в этой уменьшенной дозе. Увеличение дозы выше 3 мг/м2 не рекомендуется, т.к. оно может быть связано с угрожающей жизни токсичностью.

    Меры предосторожности: Ралтитрексед необходимо назначать при постоянном мониторинге состава периферической крови, включая определение числа тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, уровня креатинина в сыворотке крови. Перед введением препарата число лейкоцитов крови должно быть выше 4·109/л, нейтрофилов — выше 2·109/л, тромбоцитов — выше 100·109/л.

    В случае токсичности (диарея, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, нейтропения, тромбоцитопения) следующее введение препарата переносят до ее полного регрессирования. Рекомендуется постоянный контроль активности трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови.

    С осторожностью применяют у пациентов при слабовыраженных или умеренных нарушениях функции печени, с угнетением функции костного мозга, после проведенной ранее лучевой терапии, у больных, находящихся в тяжелом состоянии, а также у людей пожилого возраста.

    В период применения препарата и не менее чем в течение 6 мес после его отмены больные детородного возраста должны использовать противозачаточные средства. Необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

    Особые указания: Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения фторурацилом могут оказаться нечувствительными к действию препарата. Применение ралтитрекседа должно проводиться при участии или под наблюдением врача, имеющего опыт цитотоксической химиотерапии и лечения токсических реакций.

    Приготовление раствора для инъекций должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой, рабочая поверхность должна покрываться одноразовой адсорбирующей бумагой с пластиковой основой) с использованием защитной одежды (одноразовых хирургических перчаток, защитных очков). В период беременности медперсонал к работе не допускается.

    При попадании на кожу, в глаза следует немедленно смыть проточной водой; промывать глаза, разомкнув веки, не менее 10 мин (обязательно последующее наблюдение офтальмолога).

    Пролитый раствор тщательно удаляют с использованием стандартных процедур. Неразбавленный раствор должен быть полностью использован или утилизирован соответствующим образом через 24 ч после растворения сухого препарата в воде для инъекции. Остатки препарата уничтожают в соответствии с требованиями к обращению с цитотоксическими веществами.

    Источник: https://gipocrat.ru/farmacied_d0_2.phtml

    Ингибиторы тимидилат-синтетазы

    ИНГИБИТОРЫ ТИМИДИЛАТ-СИНТЕТАЗЫ: RALTITREXED (РАЛТИТРЕКСИД) Фармакологическое действие.

    RALTITREXED (РАЛТИТРЕКСИД)

    Фармакологическое действие. Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы. В результате ингибирования тимидилатсинтетазы происходит фрагментация ДНК и гибель клетки.

    Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем экстенсивно подвергается полиглютатимированию под влиянием фермента фотил-полиглютаматсинтетазы до полиглютамата, который удерживается в клетке и является гораздо более мощным ингибитором тимидилатсинтетазы.

    Этим обусловлено возможное повышение противоопухолевой активности ралтрексида, но с другой стороны полиглютатимирование ралтитрексида может способствовать усилению токсичности вследствие задержки полиглютамата в нормальных тканях.

    Показания. Паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

    Режим дозирования. Вводят в/в в разовой дозе 3 мг/м2 площади поверхности тела. Частота введения при отсутствии признаков токсического действия составляет 1 раз в 3 недели.

    При наличии проявлений токсического действия, а также у пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

    Побочное действие.

    Тошнота, диарея, рвота, анорексия, изъязвления в полости рта, диспепсия, запоры, повышение активности АЛТ и ACT, повышение уровня ЩФ, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, астения, головная боль, гипертонус и судороги мышц, нарушения вкусовых ощущений, конъюнктивиты; иногда алопеция и повышенное потоотделение в сочетании с зудом; артралгии, лихорадка, гриппоподобный синдром, боли в животе; возможно присоединение инфекции, целлюлит и сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

    Противопоказания. Выраженные нарушения функции печени, беременность, лактация (грудное вскармливание).

    Особые указания. Ралтитрексид применяют под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

    С осторожностью применяют у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функций печени.

    С особой осторожностью применяют у пациентов с миелодепрессией, плохим общим состоянием или после лучевой терапии.

    При применении ралтитрексида у пациентов пожилого возраста следует иметь в виду возможность повышения риска развития токсического действия, особенно со стороны ЖКТ. Перед началом терапии ралтитрексидом следует исключить наличие беременности.

    Если один из партнеров получает ралтитрексид, то следует избегать зачатия в период лечения и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

    Эффективность и безопасность применения ралтитрексида у детей не изучена. После введения ралтитрексида возможно снижение способности к управлению автотранспортом и скорости психомоторных реакций. При использовании ралтитрексида необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими средствами.

    Непосредственно перед или во время введения ралтитрексида не следует вводить фолиевую кислоту и витаминные препараты, содержащие ее, так как они могут вмешиваться в механизм действия ралтитрексида.

    Опыт комбинированного применения ралтитрексида с другими цитотоксическими препаратами отсутствует.

    РЕТИНОИДЫ

    TRETINOIN (ТРЕТИНОИН)

    Фармакологическоедействие. Принадлежит к группе ретиноидов, структурно близких к витамину А и включающих природные и синтетические аналоги, является естественным метаболитом ретинола.

    При приеме внутрь подавляет дифференциацию и рост клона измененных клеток крови, включая миелолейкозные клетки человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе, вероятно, обусловлен повреждениями, вызванными связью третиноина с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты.

    Местно применяется для лечения угрей. Усиливает пролиферацию клеток в сосочковом слое кожи, снижает адгезию клеток, участвующих в образовании вульгарных угрей. При обработке открытых угрей препарат способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления.

    При обработке закрытых угрей способствует их переходу в открытые угри или папулы, которые затем заживают без рубцевания после удаления кератиновой пробки. Предотвращает образование новых угрей.

    Показания.Для приема внутрь – острый промиелоцитарный лейкоз (для индукции ремисии) как у пациентов, не получавших ранее терапии, так и при рецидивах или рефрактерности к проводимой стандартной терапии (дауномицином или цитарабином). Для местного применения – вульгарные угри (в т.ч.

    с образованием комедонов, папул, пустул), сливные угри. Болезнь Фавра – Ракушо (узелковый кистозный эластоз кожи с комедонами). Режим дозирования.Для приема внутрь рекомендуемая суточная доза составляет 45 мг/м2 поверхности тела, кратность приема – 2 раза для всех пациентов, включая лиц пожилого и детского возраста.

    Лечение продолжают в течение 30-90 дней до достижения полной ремиссии . Затем назначают стандартный курс химиотерапии цитостатиками, который закрепляет достигнутую ремиссию. Местно – 1 раз/сут в соответствии с инструкцией по применению. Продолжительность лечения от 6-14 недель до 3-х месяцев.

    В профилактических целях можно применять 1-3 раза в неделю в течение длительного времени после теплой ванны.

    Побочное действие.

    Примерно у 25% пациентов при приеме препарата внутрь описано развитие “синдрома ретиноевой кислоты” (“retinoic acid syndrome”), который включает лихорадку, диспноэ, одышку, острый дыхательный дистресс, легочный инфильтрат, гиперлейкоцитоз, артериальную гипотонию, плевральный выпот, почечную и печеночную недостаточность, возможно также поражение других органов и систем. Если этот синдром не лечить, возможен летальный исход.

    Отмечаются также ксеродермия, сухость во рту, хейлит, сыпь, отеки, тошнота, рвота, боль в костях. Возможно повышение концентрации триглицеридов плазмы, холестерола, активности трансаминаз.

    Реже – эритема, зуд, повышенное потоотделение, целлюлит, алопеция, сухость слизистых, эксфолиативный дерматит, ксерофтальмия; боли в животе, диарея, запор, буллезный стоматит; нарушения ритма сердца, кашель, плевральный выпот, отек слизистой носа, одышка, фарингиты, хрипы в легких, стридорозное дыхание; головокружения, нарушения сознания, повышение внутричерепного давления, тревожность, депрессия; нарушения зрения и слуха; лихорадка, озноб, изменения веса, боли в мышцах и костях, в грудной клетке и в спине; повышенная кровоточивость, присоединение инфекций (в т.ч. пневмонии, септицемии), общая слабость и сонливость. В зависимости от клинической ситуации, эти явления могут вызвать необходимость полной отмены или временного прекращения терапии. При местном применении возможны покраснение, чувство жжения, шелушение кожи в месте нанесения препарата; в редких случаях – отечность, образование волдырей или корки. Фотосенсибилизация.

    Противопоказания.Повышенная чувствительность к препарату. Беременность (препарат тератогенен). Для наружного применения – острые воспалительные (в т. ч. экзематозные) поражения кожи; раны, ожоги.

    Особые указания.Внутрь третиноин может назначать только врач, имеющий опыт лечения гематологических/онкологических заболеваний.

    Для предотвращения “синдрома ретиноевой кислоты” при значительном увеличении количества лейкоцитов или появлении других признаков этого синдрома назначают полную химиотерапию в адекватных дозах.

    Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции по крайней мере за 1 месяц до начала лечения, во время терапии и 1 месяц после отмены препарата. Лечение назначают на 2-3-й день нормального менструального цикла.

    За 2 недели до начала лечения отсутствие беременности должно быть подтверждено лабораторными тестами. Подобные тесты следует проводить 1 раз в месяц. При необходимости назначения препарата внутрь в период лактации, кормление грудью следует прекратить.

    При наружном применении препарата следует избегать попадания в глаза, рот, на слизистые оболочки; в случае попадания – немедленно смыть водой. При проведении лечения рекомендуется избегать пребывания на солнце.

    При загорелой коже можно начать лечение после ослабления загара.

    Нельзя применять одновременно с препаратами, вызывающими десквамацию кожи, а также с косметическими и гигиеническими средствами, вызывающими сухость и раздражение кожи.

    Источник: https://megaobuchalka.ru/12/2406.html

    Ралтитрексид. Описание лекарственного вещества

    ИНГИБИТОРЫ ТИМИДИЛАТ-СИНТЕТАЗЫ: RALTITREXED (РАЛТИТРЕКСИД) Фармакологическое действие.

    Ралтитрексид

    Международное наименование лекарственного вещества:Ралтитрексид (Raltitrexed)

    Перечень препаратов, содержащих действующее вещество Ралтитрексид, приведен после описания.

    Фармакологическое действие:

    Противоопухолевое средство, антиметаболит, прямой и специфический ингибитор тимидилатсинтетазы (ТС) – ключевого фермента в синтезе de novo тимидинтрифосфата – нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Оказывает цитостатическое действие.

    Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки.

    Транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов, посредством фермента фолилполиглутаматсинтетазы экстенсивно подвергается полиглутатимированию до полиглутамата, который удерживается в клетке и является мощным ингибитором ТС.

    Полиглутамирование ралтитрекседа усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что повышает противоопухолевый эффект препарата, но также способствует усилению его токсичности из-за задержки в нормальных тканях.

    Фармакокинетика:

    После в/в введения в дозе 3 мг/кв.м кривая AUC имеет 3 фазы: Cmax (656 нг/мл), определяемая в конце введения, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. AUC – 1841 нг/мл/ч; плазменный клиренс препарата – 53.1 мл/мин; почечный клиренс – 25.

    1 мл/мин; объем распределения при равновесном состоянии – 468 л; T1/2 для второй фазы – 1.72 ч; T1/2 для терминальной фазы – 168 ч. Связь с белками плазмы – 93%. Выявлена линейная зависимость Cmax от дозы. Не кумулирует. Метаболизируется посредством внутриклеточного полиглутатимирования.

    Выводится почками (50%) в неизмененном виде, значительная часть введенной дозы задерживается в тканях в виде полиглутамата; 15% выделяется с каловыми массами. При ХПН (КК 25-65 мл/мин) плазменный клиренс снижается на 50%.

    При легком и умеренном нарушении функции печени плазменный клиренс снижается менее чем на 25%.

    Показания:

    Противопоказания:Гиперчувствительность, почечная недостаточность (КК менее 25 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность (желтуха, цирроз печени), беременность, период лактации.C осторожностью. Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), детский возраст.
    Побочные действия:Со стороны пищеварительной системы: нарушение вкусовых ощущений, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запоры, стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, повышение активности “печеночных” трансаминаз и ЩФ, боль в животе. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Со стороны нервной системы: астения, головная боль, Со стороны опорно-двигательного аппарата: гипертонус мышц, судороги, артралгия. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд. Прочие: конъюнктивит, алопеция, повышенное потоотделение, лихорадка, гриппоподобный синдром, обострение хронической инфекции, флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки, нарушение фертильности.Передозировка. Симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений. Лечение: фолиевая кислота – по 25 мг/кв.м каждые 6 ч, стандартная поддерживающая терапия – в/в гидратация, стимуляторы миелопоэза до разрешения симптомов.
    Взаимодействие:Фолиевая кислота и витаминные ЛС, ее содержащие, ослабляют эффект. Фармацевтически несовместим с растворами др. ЛС. Изучение безопасности применения ралтитрекседа на фоне приема НПВП или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.
    Особые указания:Во время лечения необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности “печеночных” трансаминаз, концентрации билирубина, креатинина плазмы. Перед введением препарата число лейкоцитов крови должно быть выше 4 тыс./мкл, число нейтрофилов – выше 2 тыс./мкл, тромбоцитов – выше 100 тыс./мкл. При плохой переносимости следующее введение переносят до регрессирования признаков токсического действия (диарея, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, нейтропения, тромбоцитопения – должны полностью разрешиться). Уменьшение дозы на 25% проводят для пациентов с III ст. (здесь и далее – по шкале ВОЗ) нейтропении или тромбоцитопении, или со 2 ст. диареи или воспаления слизистой оболочки. Уменьшение дозы на 50% – для пациентов с IV ст. нейтропении или тромбоцитопении, или с III ст. желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки). Лечение должно быть прекращено в случае развития IV ст. токсичности со стороны ЖКТ (диарея или воспаление слизистой оболочки), или в случае сочетания III ст. токсичности со стороны ЖКТ с IV ст. гематологической токсичности. В случае развития токсичности необходимо начать стандартную поддерживающую терапию: в/в гидратацию, стимуляторы миелопоэза, фолиевую кислоту – в/в, по 25 мг/кв.м каждые 6 ч, до разрешения симптомов. Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения 5-фторурацилом могут оказаться нечувствительными к действию препарата. Если один из половых партнеров получает препарат, следует тщательно соблюдать меры по контрацепции во время терапии и в течение 6 мес после прекращения лечения. Ввиду цитотоксичности препарат должен разводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте, беременные женщины не должны контактировать с цитотоксичными веществами. Разведение проводят в специальных шкафах с вытяжкой, рабочая поверхность должна покрываться одноразовой адсорбирующей бумагой с пластиковой основой. Необходима защитная одежда (одноразовые хирургические перчатки, защитные очки). При попадении на кожу, в глаза – немедленно смыть водой, промывать глаза, разомкнув веки, не менее 10 мин. Необходимо последующее медицинское наблюдение офтальмолога. Пролитый раствор тщательно удаляют с использованием стандартных процедур. Неразбавленный раствор должен быть полностью использован или утилизирован через 24 ч после разведения сухого препарата водой для инъекций. Отходы сжигают в соответствии с требованиями к обращению с цитотоксичными веществами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
    Препараты, содержащие действующее вещество Ралтитрексид:

    Информация, приведенная в данном разделе, предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов и не должна использоваться для самолечения. Информация приведена для ознакомления и не может рассматриваться в качестве официальной.

    Источник: https://www.webapteka.ru/drugbase/inn2825.html

    Ралтитрексид (Raltitrexed)

    ИНГИБИТОРЫ ТИМИДИЛАТ-СИНТЕТАЗЫ: RALTITREXED (РАЛТИТРЕКСИД) Фармакологическое действие.
    РалтитрексидRaltitrexidum (род. Raltitrexidi)

    N-[5-[[(3,4-Дигидро-2-метил-4-оксо-6-хиназолинил)метил]метиламино]-2-теноил]-L- глутаминовая кислота

    C21H22N4O6S

  • C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
  • 112887-68-0

    Порошок бледно-желтого цвета. Растворим в воде.

    Фармакологическое действие – противоопухолевое.

    Антиметаболит, оказывает цитостатическое действие. Прямой и специфический ингибитор тимидилатсинтетазы (ТС) — ключевого фермента в синтезе тимидинтрифосфата, необходимого для образования цепи ДНК.

    Ингибирование ТС приводит к фрагментации молекулы ДНК, что вызывает гибель клетки.

    Транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов, экстенсивно подвергается полиглутатимированию посредством фермента фолилполиглутаматсинтетазы до полиглутамата, который удерживается в клетке и является мощным ингибитором ТС.

    Полиглутатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, а также способствует усилению токсичности из-за задержки препарата в нормальных тканях.

    После в/в введения в дозе 3 мг/м2 кривая «концентрация-время» имеет 3 фазы: пик концентрации, определяемый в конце введения, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации; Сmax — 656 нг/мл; AUC — 1841 нг ч/мл; плазменный Cl — 53,1 мл/мин, почечный Cl — 25,1 мл/мин; объем распределения в равновесном состоянии — 468 л.

    Т1/2 для второй фазы — 1,72 ч, Т1/2 для терминальной фазы — 168 ч. Связывание с белками плазмы — 93%. Выводится в основном почками в неизмененном виде, значительная часть введенной дозы задерживается в тканях в виде полиглутамата. При использовании в терапевтических дозах (каждые 3 нед) кумуляции не зафиксировано.

    Нарушение функции почек (Cl креатинина — 25–65 мл/мин) приводит к увеличению Т1/2 примерно на 50%.

    Распространенный рак толстой кишки (1-я линия химиотерапии).

    Гиперчувствительность, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 25 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность (клиническая желтуха, цирроз печени), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

    Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

    Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение вкусовых ощущений, астения, конъюнктивит, гипертонус мышц, судороги мышц.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

    Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия; менее часто — боль в животе; редко — мукозиты (воспаление слизистых, стоматит), диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

    Со стороны кожных покровов: сыпь, иногда в сочетании с зудом, облысение, потливость.

    Прочие: артралгия, лихорадка, гриппоподобный синдром, обострение хронической инфекции и сепсис на фоне нейтропении, целлюлит, дегидратация, периферические отеки, уменьшение массы тела, нарушение фертильности.

    Кальция фолинат, фолиевая кислота и витаминные препараты, ее содержащие, снижают эффект.

    Симптомы: развитие токсичности IV степени (шкала ВОЗ) со стороны ЖКТ (диарея или воспаление слизистой) или сочетание токсичности III степени (шкала ВОЗ) со стороны ЖКТ с гематологической токсичностью IV степени требуют прекращения лечения.

    Лечение: в случае развития токсичности необходимо начать стандартную поддерживающую терапию: в/в гидратацию, стимуляторы миелопоэза.

    На основе клинического опыта использования других антифолатов рекомендуется введение фолиевой кислоты в дозе 25 мг/м2 каждые 6 ч до снятия симптомов. Антидот с доказанной клинической эффективностью неизвестен.

    В/в.

    Ралтитрексид необходимо назначать при постоянном мониторинге состава периферической крови, включая определение числа тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, уровня креатинина в сыворотке крови.

    Перед введением препарата число лейкоцитов крови должно быть выше 4·109/л, нейтрофилов — выше 2·109/л, тромбоцитов — выше 100·109/л.

    В случае токсичности (диарея, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, нейтропения, тромбоцитопения) следующее введение препарата переносят до ее полного регрессирования. Рекомендуется постоянный контроль активности трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови.

    С осторожностью применяют у пациентов при слабовыраженных или умеренных нарушениях функции печени, с угнетением функции костного мозга, после проведенной ранее лучевой терапии, у больных, находящихся в тяжелом состоянии, а также у людей пожилого возраста.

    В период применения препарата и не менее чем в течение 6 мес после его отмены больные детородного возраста должны использовать противозачаточные средства.

    Необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

    Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения фторурацилом могут оказаться нечувствительными к действию препарата.

    Применение ралтитрексида должно проводиться при участии или под наблюдением врача, имеющего опыт цитотоксической химиотерапии и лечения токсических реакций.

    Приготовление раствора для инъекций должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой, рабочая поверхность должна покрываться одноразовой адсорбирующей бумагой с пластиковой основой) с использованием защитной одежды (одноразовых хирургических перчаток, защитных очков). В период беременности медперсонал к работе не допускается.

    При попадании на кожу, в глаза следует немедленно смыть проточной водой; промывать глаза, разомкнув веки, не менее 10 мин (обязательно последующее наблюдение офтальмолога).

    Пролитый раствор тщательно удаляют с использованием стандартных процедур. Неразбавленный раствор должен быть полностью использован или утилизирован соответствующим образом через 24 ч после растворения сухого препарата в воде для инъекции. Остатки препарата уничтожают в соответствии с требованиями к обращению с цитотоксическими веществами.

    Перейти

    НазваниеЗначение Индекса Вышковского ®
    Томудекс0.0007

    Источник: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2340.htm

    Medic-studio
    Добавить комментарий