Канцерогенные вирусы и вирусная теория опухолевого роста

Патологическая анатомия: Теории развития опухолей

Канцерогенные вирусы и вирусная теория опухолевого роста

Патологическая анатомия
Конспект лекций. Минск: Международный государственный экологический университет имени А. Д. Сахарова, 2009.

7.2. Теории развития опухолей

В настоящее время существуют две основных теории возникновения новообразований – это теория моноклонального происхождения и теория “опухолевого поля”.

Согласно теории моноклонального происхождения, первоначальный канцерогенный агент (фактор вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки, при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование.

Моноклональное происхождение новообразований было доказано на примере опухолей из B-лимфоцитов (B-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют иммуноглобулины одного класса, а также на некоторых других типах опухолей.

Доказано также, что по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений (“многократные толчки”; см. ниже).

Теория “опухолевого поля”: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток. Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля.

Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника.

Образование опухолевого поля может быть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, которые ведут к развитию опухоли (“многократные толчки”; см. ниже). Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике.

Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия второго подобного новообразования.

В молочных железах, например, развитие рака в одной из них является фактором риска возникновения рака в противоположной (по статистике риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболевае'ecостью раком молочной железы).

Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и “опухолевого поля” в настоящее время предложен ряд других концепций.

Теория генетических мутаций. Нарушения в геноме, обусловленные наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, могут вызывать неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены.

Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепресии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-регулирующие гены, или прото-онкогены. Эти гены кодируют ряд факторов роста и рецепторов для факторов роста. Активация — это функциональные изменения, при которых нарушается нормальный механизм регулирования роста в онкогенезе.

Активация может происходить несколькими способами: мутация прото-онкогенов; транслокация в более активную часть генома, где регулирующие влияния активируют прото-онкогены; вставка онкогенного вируса в активную часть генома; амплификация (продуцирования многократных копий прото-онкогенов); вставка вирусных онкогенов; дерепрессия (потеря супрессорного контроля).

Возникающий функционально активированный ген назывется “активированный онкоген” (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно), или просто как клеточный онкоген (c-onc).

Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток. Таким образом на молекулярном уровне неоплазия представляет собой нарушение функции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорных генов опухолей).

Теория вирусных онкогенов.

Некоторые РНК-вирусы содержат последовательности нуклеиновых кислот, которые являются комплементарными к прото-онкогену и могут (при действии обратной транскриптазы) синтезировать вирусную последовательность ДНК, которая является по существу идентичной.

Эти последовательности названы вирусными онкогенами (v-onc). Многие, возможно все, онкогенные РНК-ретровирусы содержат такие последовательности и они найдены в соответствующих новообразованиях.

В настоящее время предполагается, что онкогенные РНК-вирусы приобретают v-onc последовательности путем вставки клеточного онкогена из клетки животного или человека с помощью механизма, подобного участвующему в рекомбинации. Онкогенные ДНК-вирусы также содержат последовательности, которые функционируют как онкогены и встраиваются непосредственно в геном клетки.

Эпигенетическая теория. Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены.

Различные уровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами.

Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием некоторых химических веществ, которые не оказывают никакого эффекта на генетической аппарат клетки.

Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается, способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов.

Теория отказа иммунного надзора. Согласно этой теории неопластические изменения довольно часто происходят в клетках организма. В результате повреждения ДНК неопластические клетки синтезируют новые молекулы (неоантигены, опухолевые антигены; см. рис. 2).

Иммунная система организма распознает эти неоантигены как “чужие”, что приводит к активации цитотоксического иммунного ответа, который уничтожает неопластические клетки. Клинически обнаруживаемые новообразования возникают только в том случае, если они не распознаются и не разрушаются иммунной системой.

Доказательством этой теории является то, что большая частота возникновения опухолей наблюдается при иммунодефицитах и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после пересадки органов.

Объяснением того, что рак в основном является болезнью пожилых, может быть то, что в старости наблюдается прогрессивное снижение иммунной реактивности на фоне увеличения частоты неопластических изменений, возникающих из-за дефектов репарации ДНК, которые наблюдаются при старении.

Против данной теории говорят следующие факты: у мышей с недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается; у людей с иммунодефицитами развиваются главным образом лимфомы, а не полный спектр различных опухолей; у людей с удаленным тимусом частота возникновения опухолей не увеличивается; хотя многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и иммунный ответ на них развивается в достаточной мере, но этот ответ часто оказывается неэффективным.

Источник: http://www.ritual-service.ru/books/b1/8_2.php

Теории патогенеза опухолевого роста. Этапы канцерогенеза. Механизмы формирования атипизма опухолей

Канцерогенные вирусы и вирусная теория опухолевого роста

ТЕОРИИ, ОБЪЯСНЯЮЩИЕМЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

1.Мутационная теория (Г. Бовери),согласно которой в основе трансформациинормальной клетки в опухолевую лежитмутация.

2.Эпигеномная теория (К. Гейдельберг ссоавт.).В соответствии с данной теориейтрансформация нормальной клетки вопухолевую не связана с мутациями генов,т.е.

изменениями или повреждением ихструктуры, а обусловлена одновременнососуществующими репрессией генов,тормозящих деление клеток, и дерепрессиейгенов, стимулирущих их деление.

Этоведет к безудержному делению клеток ипередаче их эпигеномных изменений понаследству.

Помимо структурныхгенов существуют и регуляторные гены:гены- активаторы увеличивают числогенокопий, гены – репрессоры уменьшаютколичество генокопий.

Согласноэтой гипотезе, активирующий ген попадаетна участок ДНК, отвечающий за экспрессиюопределенного гена, например, приплазмоцито­ме это проявляется вусиленном синтезе иммуноглобулинов.

Втоже время, активирующий ген можетоказаться рядом с геном, управляющимпролиферацией и дифференцировкойнормальной клетки. Тогда оба эти процессамогут выйти из-под контроля. Результатомже будет образование опухоли.

В норметакая активация происходит принеобходимости восстановления утраченнойклеточной популяции, но она контролируема.

В генахобнаружены и туморосупрессивные гены.они подавляют эксперсиию онкогенов.например, при ретинобластоме – опухолисетчатки глаза- обнаружено отсутствиегенов, подавляющих экспрессию онкогенов,эта наследственная опухоль обнаруживаетсяу детей чаще всего в двухлетнем возрасте.ген ретинобластомы в 90 % случаев передаетсячерез отца.

3.Вирусно – генетическая теория (Л.А.Зильбер с соавт.),согласно которой опухолевая трансформациясвязана с внедрением в клеточный ге­номвирусной ДНК (или ДНК- копий вируснойРНК).

Механизм опухолевой трансформацииможно представить следующим образом:частичка вирусной ДНК становится частьюгенома клетки-хозяина. ДНК- ген становитсяонко­геном.

РНК- вирусы с помощьюобратной транскриптазы на матрице РНКсинтезируют ДНК, которая также внедряетсяв геном клетки хозяина.

4.Теория эндогенных вирусов (Р. Хьюбнер,Г. Тодаро).По этой тео­рии вирусные гены, илионкогены, пребывают в клеточном геномечеловека и животных в репрессированномсостоянии на протяжении всей жизниорга­низма и передаются по наследствукак обычные клеточные гены.

Вирусныеонкогены могут быть активированывоздействием любого канцерогена,ре­зультатом чего может быть превращениенормальной клетки в опухолевую. Полагают,что эти эндогенные вирусы представляютсобой бывшие онкорна­вирусы, внедрившиесяна ранних этапах эволюции в клеточныйгеном всех многоклеточных организмов.

После инфицирования клеток вируснаяРНК че­рез собственную транскриптазусинтезировала ДНК – копии, оказавшиесяв геноме и оставшиеся здесь навсегда влатентном состоянии.

5.Теория образования опухолеродных генов- протовирусов (Н. Темин, Д. Балтимор).Согласно этой гипотезе при обычныхнормальных условиях на матрицах РНК спомощью клеточной ревертазы происходитсинтез копий ДНК, необходимой дляусиления функций нормальных генов.

Воздействие канцерогенов приводит кнарушению и изменениям структуры РНК-матриц, что ведет к синтезу ими мутационныхДНК- копий.

Эти мутантные ДНК- ко­пиив потенции могут становиться матрицейдля образования эндогенного РНК- вируса,последние включаются в клеточный геноми вызывают опухо­левую трансформациюклетки.

6.Теория недостаточности репарации ДНК(М.М. Виленчик).Согласно этой теории клеточная ДНК дажев нормальных условиях постоянноподвер­гается агрессивным воздействиямсо стороны экзогенных и эндогенныхму­тагенов, в т.ч. опухолеродных, генов.

В подавляющем большинстве случа­евпри этом опухолевой трансформацииклеток не происходит благодаряфункционированию системы репарацииДНК, устраняющей поврежденные участкинуклеотидов. Факторы, снижающие активностьсистемы репарации ДНК, облегчают развитиеиндуцированных или спонтанных мутаций,в т.ч.

и опухолевой, что способствуетопухолевой трансформации клеток.

7.Теория недостаточности иммунологическогонадзора за нормальным антигеннымсоставом внутренней среды организма(Ф. Бернет).

Согласно этой теории в организмепостоянно происходят спонтанные мутации,в ре­зультате чего образуются мутантныеклетки, включая опухолевые, содер­жащиев своем составе антигены, несущие насебе признаки генетически чужероднойинформации. Клетки с такими антигенамиподлежат уничтожению эффекторнымимеханизмами иммунной системы.

В условияхиммунодепресси такие спонтанно возникшиеопухолевые клетки не подвергаютсяуничтоже­нию и продолжают размножатьс образованием опухоли. Иммунодепрессияможет быть вызвана самыми различнымифакторами, в т.ч. и канцерогена­ми.

8.Теория двухстадийного канцерогенеза(И. Беренблюм).Согласно этой теории выделяют двестадии:

1)индукции(инициации)– состояние, наиболее вероятно связанос мутацией одного из генов, регулирующихклеточное размножение, что при­водитк образованию латентной, дремлющейопухолевой клетки. Обратное превращениеопухолевых клеток в здоровые маловероятно.

Но все это не означает того,что после возникновения опухолевыхклеток в организме возникает сразу иопухолевый процесс. Ему предшествуетлатентый пери­од, который длитсямесяцами, годами, иногда десятилетиями.Т.е. на данной стадии клетка становитсяинициированной, т.е.

потенциальноспо­собной к неограниченному делению,но требующей для проявления этойспособности ряда дополнительных условий.

2)промоции– активация и размножение ранее латентнойопухолевой клетки с исходом в образованиеопухоли. Т.е. воздействие дополнитель­ныхфакторов- промоторов побуждает опухолевыеклетки к делению, вследствие чегосоздается критическая масса инициированныхклеток. Это в свою очередь, способствует:

а) во-первых,высвобождению инициированных клетокиз-под тканевого контроля,

б) во-вторых,мутационному процессу

Однократноевоздействие химических канцерогеновна животных в эксперименте можетпревратить нормальную клетку в опухолевую,но даль­ше требуется действиепромоторов.

В организме человекасинтезируются промоторного действия:гормоны стероидной природы, некоторыемедиаторы воспаления, факторы роста.

Многие из них выделяются в ходе воспаления(хронического в особенности), обеспечиваязаместительную пролиферацию клеток.

Настадии инициации играют важную рольфармокинетика канцерогена, его метаболизм,связывание с ДНК, активность процессоврепликации и репарации ДНК.

Дальнейшееразвитие – прогрессия опухолевых клетокбудет определяться модифицирующимифакторами. По большей части они оказываютпромоторное действие.

К модифицирующимфакторам относят пол, возраст, гормональныйи иммунный факторы, образ жизни, питаниячеловека.

9.Теория онкогенов вирусной и иной природы(Д. Балтимор, М. Барда­цид).В семидесятые годы было установлено,что геном ретровируса (нап­ример,вирус Рауса) состоит из 4-х генов (клеточныйгеном человека включает в себя 50-100 тыс.генов). Каждый ген кодирует синтезопре­деленных белков.

Один из этихчетырех вирусных генов оказалсяонкоге­ном, кодирующим синтез”саркомного” онкобелка, вызывающеготрансформа­цию нормальной клетки вопухолевую (src- онкоген). Если изъять изви­руса Рауса src- онкоген, то вирустеряет способность индуцироватьопу­холевый рост. К настоящему времениобнаружены около 30 онкогенов у 20 изученныхонкорнавирусов.

Все вирусные онкогеныпринято обозначать тремя буквами:например, V-src (V- вирус, src- саркома Рауса).

Установлено,что ДНК соматических клеток млекопитающихсодержит участки, гомологичные понуклеотидному составу онкогену вирусасаркомы Рауса- src. В нормальных клеткаханалог вирусного онкогена неактивен.Он был назван протоонкогеном, в отличиеот опухолевой клетки, где он активен -называется клеточным онкогеном.Дополнительно в опухолях отк­рыт рядклеточных онкогенов, которые не найденыв вирусах.

Источникамиклеточных онкогенов являются клеточныепротоонкогены – предшественникионкогенов. Считается, что клеточныеонкогены и их предшественники непроисходят из вирусных онкогенов,скорее, вирусные онкогены возникли изклеточных онкогенов.

Такимобразом, онкогены в онкорнавируса неявляются исходно при­сущими вирусам,а “украдены” ими из генома техклеток, в которых они побывали.

Естьоснования полагать, что клеточныепротоонкогеы, из ко­торых непосредственнообразуются клеточные онкогены,представляют со­бой нормальные гены,программирующие деление и созреваниеклеток в пе­риод эмбриональногоразвития плода человека.

При измененииих структу­ры или активности подвлиянием канцерогенов они превращаютсяв актив­ные клеточные онкогены,вызывающие опухолевую трансформациюклеток.

Современнаямодель канцерогенеза (онкогенно-антионкогеннаятеория)является интегральной, объединяющейописанные выше этиологические факторыи механизмы, то есть злокачественныеновообразования рассматривается внастоящее время как полиэтиологические.Однако, при этом все новообразованияразвиваются по общим законам.

ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Внезависимости от конкретной причиныопухолевой трансформации клетки,гистологической структуры и локализацииновообразования, в процессе онкогенезавыделяют три этапа – инициации,промоции и прогрессии(рис. 2). Канцерогенные факторы, взависимости от того, или действуют лиони на этапе инициации или промоции,подразделяются на инициаторы, промоторы,а также полные канцерогены (действующиена обоих этапах).

Рис.2 Этапы канцерогенеза

Этап инициации

Наэтапе инициации происходит взаимодействиеконечного канцерогена с локусами ДНК,содержащими гены, контролирующие делениеи созревание клетки. Происходит активацияонкогенов и подавление антионкогенов.Реализуют свои эффекты онкобелки.

Процесс инициации происходит в течениенескольких минут или часов. И хотяинициированная клетка ещё не имеетопухоле­вого фенотипа, генотип ее ужетрансформирован в опухолевый. Процессинициации необратим.

Однакотрансформированные клетки остаютсянеактивными без дополнительного стимулак пролиферации.

Этап промоции

Поддействием ряда факторов-промоторовтрансформированная клетка приобретаетопухолевый фенотип, становитсяиммортализованной (бессмертной, отангл. immortality вечность, бессмертие).

Оналишается так называемого лимита Хайфлика:строго ограниченного числа делений (вкультуре клеток млекопитающих обычнооколо 50). Формируется первичный опухолевыйузел.

Однако на этом этапе опухоль ещене способна к инфильтрирующему ростуи метастазированию. Этап промоцииобратим.

Этап прогрессии

Прогрессиязаключается в дополнительных измененияхв структуре генома, постоянно происходящихиз-за приобретенной генетическойнестабильности.

В результате формируютсясубклоны, наиболее приспособленные кменяющимся условиям существования,агрессивные в отношении организмахозяина.

В результате их селекциипроисходит нарастание злокачественностиопухоли, которая приобретает способностьк инвазивному росту и метастазированию.Этаппрогрессии является необратимым.

Источник: https://studfile.net/preview/5243653/page:5/

Канцерогенная теория опухолевого роста

Канцерогенные вирусы и вирусная теория опухолевого роста

⇐ Предыдущая123Следующая ⇒

Канцерогенные факторы отличаются:

1.

Мутагенностью — способностью прямо или косвенно влиять на геном кл.→ мутации. Место взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми к-ми – гуанин.

2. Способностью проникать через внешние и внутр. барьеры.

3. Дозированностью действия→ незначит. поврежд. клетки, что позволяет ей выжить.

↓дозы канцерогена позволило установить:

A. Субпороговых канцерогенных доз не существует (обнаруживается канцерогенность очень↓ доз, но при этом↑время образования опухолей).

Б. Действие канцерогенов необратимо.

B. Для канцерогенов характерен эффект суммации и кумуляции.

4. Возможностью создавать условия для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других(этим объясняется существование органотропных канцерогенов)

5. Способностью подавлять тканевое дыхание и иммунные реакции.

6. ↑образования опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Коканцерогенам -сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов.

Химические канцерогены. В 1775 г. Персиваль Потт описал рак кожи мошонки у трубочистов. В 1916 г. Ишикава и Ямагива впервые вызвали опухоль у животных. Кожа кроликов +каменноуг. смола →рак кожи.

Полициклические ароматические углеводороды. (3,4-бензпирен, 9,10-диметил-1,2-бензантрацен). Оказывают местное канцерогенное действие: при введении п/к→ саркома, на кожу → рак.

Содержатся в дыме и смоле табака, в пережаренном масле, в копченых продуктах,в нефти, битуме, асфальте.

Аминоазосоединения и амины обладают выраженной органотропностью. Диметиламиноазобензол (ДАБ)→ рак печени в 80% случаев независимо от пути введения. Аналогично ортоаминоазотолуол. β-Нафтиламин→ рак мочевого пузыря. Органотропность объясняют образ-ем в органе активных веществ из ↓активных. (β-нафтиламин →2-аминонафтол-1 и 2-нафтилоксиамина).

Нитрозамины: диэтилнитрозамин → рак печени и пищевода, метилнитрозомочевина →опухоли ГМ. Нитрозамины образуются в желудке из нитритов и аминов+HCl.

Гриб Aspergillus flavum синтезирует афлатоксин →опухоли печени в ↓↓дозах. Aspergillus nidulans→стеригматоцистин.

Эндогенный хим.канцерогенез(Шадобад 1937): Путем обработки желчных кислот был получен сильный канцероген — метилхолантрен. → возможна канцерогенность некоторых биологических продуктов. Так, богатая волокнами пища→медленное её прохождение→дегидрирование ЖК→канцерогены→рак толстой и прямой кишки.

Собственные гормоны в ↑ кол-ве и сильнее атакующие орган-мишень, могут вызвать образование опухоли.(После пересадки яичника в селезенку с удалением второго яич-ка пересаженный яич-к постоянно стимулялируется фоллитропином→ в 80%- опухоли).

Физические канцерогены. иониз. радиация, УФ, ↑t, ультразвук, механич(рак кожи большого пальца у закройщиков.)

УФ сильно поглащается ДНК→сшивка пиримидиновых оснований→мутации→гиперкератоз,дисплазии→рак кожи.

Первая эксперимент.радиац. мутация-Мёллер. 1926-получена карцинома мышей от бромида радия.

3%неоплазий-радиационные. Рак рентгенологов, рак легких у горняков.Сочетанное иониз. радиации и хим. канцерогенов в ↓ дозах → необычно ↑ (непропорциональную дозам) индукцию опух.

79 Вирусная теория опухолевого роста:

В 1908 г. Эллерман и Банг впервые вызвали лейкоз у кур с помощью бесклеточного фильтрата из лейкозных лейкоцитов. Шоуп папилломы у кроликов, которые удалось перевить здоровым животным. Биттнер доказал, что в молоке высокораковых мышей имеется фактор, вызывающий у потомства рак молочной железы.

1945 г. Л. А. Зильбер- вирусно-генетическая теория возникн. опух.(принцип пули и мишени: если вир. заканчивает все стадии репликации в кл.- он убивает её→онкогенные вир. не завершают последнюю стадию репл-ии и интегрируются в геном клетки).

Вирусы:

1.

РНК- вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме.(вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса).

2. РНК- вирусы полиэдральной формы. Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами (онкогенными, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении — от РНК к ДНК).

3. ДНК- вирусы полиэдральной формы, они размножаются в ядрах клеток.(вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека). Св-ва типичны для группы, их объединяют под названием papova(papilloma, polioma, vacuolisation).

4. Крупные ДНК- вирусы. (вирус фибромы Шоупа, вирус Яба).

Вир. полиомы может вызывать до 27 типов опухолей в различных тканях у 7 видов млекопитающих. С возрастом чувс-ть к вирусу ↓.

Лимфома Беркитта поражает подчелюстные ЛУ у детей Африки. Такая

Вир. герпеса→ рак шейки матки; вир. гепатита В → гепатоцеллюлярная карцинома, аденовирус→ опухоль эпителия ВДП. Ретровирус лимфомы чел-ка →Т-лимфоцитарный лейкоз.

Онкорнавирусы в ДНК-форме имеются в хр-мах норм. клеток. Они не проявляются, благодаря генам-репрессорам. Воздействие канцерогенов →активация.

Онкогены и опухолеродность вирусов формируются при помощи:

1.

Изменения структуры протоонкогенов→ их нерегулируемость – при неполном захвате протоонкогенов вирусами. Проонкогены в геноме клетки представлены интроном и экзоном, в вирусных геномах только экзоны(потеря существенной регуляторной части кл. генов).

2. Супер-инфекция вирусом клеток, ранее зараженных слабым штаммом онкогенного вируса(обмен ген. информации между вир.)→↑онкогенности.

Для встраивания в геном клетки генома онкорнавирусов имеет значение “обратная передача генетической информации”. Гершензон (1960) и Темин (1964) показали, что передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и обратно.

Был найден фермент, который по РНК, как по матрице, синтезирует комплементарную ДНК. он назван обратной транскриптазой(РНК-зависимой ДНК-полимеразой). В РНК- содержащих опухолеродных вирусах обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток — ДНК-копии этих вирусов.

Профилактика и лечения опухолей, вызываемых онкорнавирусами, путем подавлением обратной транскриптазы.

Онкогеная теория

Обнаружено>50онкогенов. Многие онкогены- активированные и/или мутантные гомологи протоонкогенов. Онкогены способны нарушать регул-е мех-мы. Протоонкогены могут кодировать: ростовые факторы или их рецепторы; пострецепторные передатчики; блокаторы апаптоза.

Продукты некоторых онкогенов – гомологи естественных факторов роста: Тромбоцитарный ростовой фактор аутокринно поддерж. рост некот. сарком. Амфигулин-гомолог эпидермального ростового фактора→способствует неоваскуляризации опух. Аутокринный рост.фактор→ пролиферация меланом. Инсулиноподобный фактор роста(ФР) при раке молоч.жел-ы.

ФР сосудистого эндотелия. Раковые кл.молоч.и предстат. ж-з→трансформирующий ФР-бета.

Онгобелки-гомологи рецепторов ростовых стимуляторов. Нек.клоны карциномы молоч. ж-зы гиперэкспрессируют рецептор инсулина.В геноме опухолеродных вирусов имеется онкоген, обусловливающий трансформацию нормальных клеток в опухолевые.

В качестве онкогенов вирусы используют:

1.

Факторы роста. Онкоген sis вируса саркомы обезьян оказался аналогом нормального тромбоцитарного фактора роста человека (ТФР), который стимулирует размножение фибробластов.

sis является геном, кодирующим β-цепочку ТФР. В отличие от норм.

ТФР, который активируется, соединяясь с рецептором на мембране клетки, продукт вирусного онкогена вырабатывается уже в активном состоянии

2. Рецепторы клеточных мембран(продукты вирусных онкогенов SRC вируса саркомы Рауса, erb В-вирусов AEV, вызывающих у птиц саркомы и рак.

erb В – аналог клеточного рецептора для эпидермального фактора роста, его внутрикл.

частью, по своему действию — протеиновой тирозиновой киназой (присоединяет к тирозиновым остаткам протеинов фосфатные группы, от чего функциональная активность фосфорилированных белков резко меняется).

3. Передатчики сигналов. (ras и РКС).

4. Цитоплазматические и ядерные белки. В ядре обнаружены продукты онкогенов V-myc, V-myb вирусов, вызывающих у птиц миелоидный лейкоз, v-fos вируса остеосарком у мышей; широко распространен онкогенный индуктор Р53.

По биохимической активности продуктов своего синтеза онкогены вирусов и соответствующие им клеточные протоонкогены могут быть разделены на:

1) тирозиновые протеинкиназы: yes, fgr, fps, ros, fms, erbB, ser, abL;

2) серинтреониновые протеинкиназы (фосфорилируют белки по радикалам аминокислот серина и треонина): mos, mil, raf;

3) семейство ras онкогенов, происходящих от факторов роста дрожжей, являются активаторами аденилатциклазы и гуанилатциклазы;

4) индукция деления через ядерные белки: myc, myb, ios;

5) аналоги факторов роста: sis (аналог. ТФР).

myc может выполнять роль промотора, т. е. гена, активирующего работу рядом расположенного гена. Наряду с онкогенами — активаторами клеточного размножения обнаружен ген, который выполняет роль репрессора и останавливает клеточное деление(в кл. сетчатки-его дефект → ретинобластома).

1.

Изменения структуры протоонкогенов →их нерегулируемость, происходят при неполном захвате этих протоонкогенов вирусами, при котором совершается отрыв протоонкогена от его собственных регуляторных участков или регуляторных участков других клеточных генов. Вирусн. обрат. транскриптаза допускает ошибки при считывании генома. Точковая мутация в онкогене вируса, вызывавшего доброкач. опухоли, превратила вирус в индуктор злокачественных опухолей.

2. Супер-инфекция вирусом клеток, ранее зараженных слабым штаммом онкогенного вируса(обмен ген. информации между вир.)→↑онкогенности.

Причина возникновения латентного периода – необх-ть выкл. репрессора, подавляющего активность генома; преобладание в начале роста опухоли медленно растущих типов клеток, необходимость промоции скрытых трансформированных клеток.

Антионкогены кодируют антионнопротеины→антагонисты онкобелков, индукторы апаптоза, адгезивные протеины(включают контактное ингибирование).Аденовирус связывает и блокирует атионкогены.

⇐ Предыдущая123Следующая ⇒

Дата добавления: 2017-01-28; просмотров: 259 | Нарушение авторских прав

Рекомендуемый контект:

Похожая информация:

Поиск на сайте:

Источник: https://lektsii.org/14-2552.html

Онкогенные вирусы

Канцерогенные вирусы и вирусная теория опухолевого роста

Инфекция, вызванная онкогенными вирусами, является причиной 15,4% заболеваний раком по всей земле. Первый онкогенный вирус, который был идентифицирован — это куриный вирус саркомы Рауса в 1911 году.

Десятилетиями позже были обнаружены серии других онкогенных вирусов, в том числе вирус папилломы Шопа (вирус папилломы кроличьего хвоста), вирус опухоли молочной железы мыши, аденовирус, вирус SV40 (обезьяний вирус sv40).

Теория опосредованного вирусом онкогенеза в итоге была экспериментально продемонстрирована в 1976 году Гарольдом Вармусом и Майклом Бишопом путем превращения инфицированных клеток в опухолевые вирусом саркомы (ген v-src вызывает образование опухоли после захвата протоонкогена человеческой клетки в результате трансдукции).

Несмотря на то, что онкогенные вирусы нашли в исследованиях онкогенной активности животных клеток, они были не в состоянии преобразовать человеческие клетки.

Теория вирусного онкогенеза в человеческой клетке оставалась спорной до 1965 года, когда вирус Эпштейн-Барр (EBV) был обнаружен в клетках лимфомы Беркитта.

В ходе последующих исследований, в том числе выделении Т-лимфотропного вируса человека (HTLV) из клеток Т-клеточной лимфомы и выявлении роли папилломовирусов человека с высокой онкогенной активностью в развитии рака шейки матки, был определен путь для понятия человеческих онкогенных вирусов.

Обнаружение связи между герпес-вирусом и саркомой Капоши (KSHV) и лимфомой и между полиомавирусом клеток Меркеля (MCV) и карциномой клеток Меркеля (MCC) подчеркнуло возможность открытия еще большего количества онкогенных вирусов с помощью современных технологий. Далее каждый вирус будет рассмотрен отдельно.

Вирус Эпштейн-Барр

Вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ, EBV) — ДНК-содержащий вирус, который преимущественно поражает B-лимфоциты, также является митогеном для них; вызывает лимфопролиферативные болезни (лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома, NK-клеточная лейкемия, лимфома Ходжкина и т.д.), а также инфекционный мононуклеоз. Вирионы вируса были обнаружены при электронной микроскопии биоптата лимфомы Беркитта в начале 1964 года Энтони Эпштейном и Ивонной Барр.

Строение. ВЭБ имеет вирусный капсидный антиген (VCA), ядерные антигены-EBNAs 1, 2, 3, 3a, 3b, 3c; латентные мембранные протеины (LMPs) 1, 2 и две маленькие Эпштейна-Барр-кодируемые РНК (EBER) молекулы — EBER1 и EBER2. EBNAs и LMPs являются ДНК-связывающими белками, считающимися необходимыми для развития инфекции и фиксации.

Рисунок 1. Строение ВЭБ и связанный с этим механизм развития инфекции

Промотор репликации плазмидного вектора показан оранжевым. Короткие толстые зеленые стрелки представляют экзоны, кодирующие латентные белки: (EBNAs 1, 2, 3A, 3B and 3C, and EBNA‑LP, LMPs 1, 2A and 2B, BHRF1,BARF1). Короткие голубые стрелки сверху представляют наиболее транскрибириуемые полиаденилированные ВЭБ-кодируемые РНК (EBER1, EBER2).

Средняя длинная зеленая линия представляет транскрипцию ВЭБ при 3-ем типе латентности, в которой белки EBNA транскрибированы с промотора Ср или Wp. Различные EBNA кодированы индивидуальными мРНК, которые сгенерированы различным сплайсингом одного и того же длинного первичного транскрипта.

Внутренняя красная линия представляет транскрипт EBNA1, который берет начало от промотора Qp при 1 и 2 типе латентности.

Функции LMP1:

  • необходим для трансформации В-лимфоцитов;
  • функционирует как конститутивный активатор рецептора ФНО и имеет сходство с CD-40 рецептором;
  • активирует сигнальные пути, которые делают вклад в онкогенный эффект.

В зависимости от набора экспрессируемых вирусных генов в пораженных клетках выделяют три типа латентности (I, II и III тип), характерные для различных видов лимфом: I тип подразумевает избирательную экспрессию EBNA-1 при ВЭБ-положительной лимфоме Беркитта; II тип заключается в экспрессии EBNA-1, LMP-1 и LMP-2 и является отличительным признаком ВЭБ-положительной ходжкинской лимфомы, периферических T/NK-клеточных лимфом; латентность III типа, характеризуемая экспрессией всего набора из девяти латентных белков ВЭБ, наблюдается при лимфопролиферативных поражениях, возникающих у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (после трансплантации паренхиматозных органов или стволовых клеток, ВИЧ-инфекции). Тип латентности определяет восприимчивость инфицированных клеток к различным иммунотерапевтическим тактикам. Индуцированные ВЭБ злокачественные новообразования связаны с экспрессией латентных генов. У большинства иммунокомпетентных носителей ВЭБ вирус не индуцирует опухолевый процесс. Новообразования развиваются при комплексном взаимодействии ВЭБ, иммуногенетических факторов, факторов внешней среды (паразитарных инфекций — чаще, малярии, недоедании, потреблении пищи, содержащей канцерогены) и иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, трансплантация).

Папилломавирусы человека

Описано около 200 папилломавирусов. Вирусы передаются при контактах через микротравмы кожи и слизистых оболочек, а также половым путем.

Папилломавирусы человека вызывают доброкачественные кожные, генитальные, оральные и конъюнктивальные папилломы; индуцируют пролиферацию эпителия, обладают онкогенным потенциалом. С папилломавирусом, особенно ПВЧ-5 и ПВЧ-8, тесно связано развитие немеланомных разновидностей рака кожи.

Различают низкоонкогенные папилломавирусы, вызывающие бородавки, которые не малигнизируются, и высокоонкогенные, способные вызвать рак шейки матки, — ПВЧ-16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58.

Строение. Капсид икосаэдрический, состоит из двух капсидных белков (L1-L2), формирующих 72 пентамера. Геном — двунитевая циркулярная ДНК; имеет в зависимости от вируса восемь ранних генов (E1-E8) и два поздних гена (L1-L2). Гены E6-E7 обладают онкогенной активностью. 

Патогенез. В целом, для развития продуктивного поражения ВПЧ (высокого или низкого риска) требуется, чтобы вирус имел доступ к эпителию базального слоя как только эпителиальный барьер был подвержен риску.

Папилломавирусы должны инфицировать делящуюся клетку, чтобы стать признанными как малое количество копий ядерной эписомы, и для развития стойкого поражения первичная инфицированная клетка, вероятно, должна быть похожа на долгоживующую эпителиальную стволовую клетку или похожую на нее.

Кроме того, связанные с заживлением ран изменения в местном микроокружении, включая увеличение количества факторов роста, могут играть ключевую роль в создании резервуара инфекции в базальном слое.

Способность ВПЧ инфицировать, и реплицироваться, и управлять прогрессированием рака зависит от функции вирусного белка, положении в эпителии, где эти белки экспрессируются.

Как только инфицированные базальные клетки поделились и в конечном итоге вошли в парабазальный слой, они начинают проходить программу экспрессии генов, которая связана с дифференциацией. Амплификация вирусного генома обычно происходит в срединно-эпителиальных слоях, тогда как сбор и выход вируса происходит вблизи наружной поверхности эпителия.

Несмотря на то, что эффективная амплификация генома требует комбинированного действия множественных продуктов вирусного гена, включая E6, E7, E2 и кодированную вирусом геликазы E1, поддержание репликации в базальном слое эпителия может зависеть от факторов репликации клетки хозяина.

Программа, зависящая от дифференциации, которая происходит в надбазальных слоях эпителиальной клетки, включает как временные изменения в активности промотора, так и изменения в шаблонах сплайсинга мРНК, которые облегчают производство различных продуктов вирусных генов на разных стадиях во время программы дифференциации.

Функция вирусного белка далее регулируется посттрансляционной модификацией, включая фосфорилирование и протеолитическое деление клетки.

Рисунок 2. Патогенез продуктивного поражения ВПЧ

Cчитается, что прекращение регулирования гена экспрессии ВПЧ высокого риска зависит от конкретных характеристик базальной клетки, которую заражает вирус, а также от восприимчивости этой зараженной клетки к внешним стимулам, таким как гормоны и факторы роста.

Большинство видов рака шейки матки возникает в зоне трансформации и слизистой оболочки шейки матки; область шейки матки, состоящая первоначально из столбчатого эпителия, затем подвергается метаплазии. Предполагается, что стратифицированные (разделенные) слои внешней шейки матки поддерживаются «обычными» эпителиальными стволовыми клетками, которые расположены в базальном слое.

Природа этих клеток не установлена. Напротив, стратифицированные слои зоны трансформации и один слой столбчатых ячеек — это линия слизистой оболочки шейки матки, как полагают, поддерживается резервными клетками шейки матки.

Хотя резервные клетки достаточно обильны в местах метаплазии, недавние исследования дополнительно предположили, что стволоподобные клетки второго типа кубического вида, которые расположены более точно в стыке переходной зоны (squamocolumnar junction), тоже проявляют резервную функцию.

Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши

KSHV, или человеческий герпесвирус 8, был обнаружен в 1994 году как член семейства гамма-герпеса человека, присоединившись к ВЭБ.

Инфекция иммунокомпрометированных индивидуумов с KSHV была связана с развитием саркомы Капоши, полученной из эндотелиальных клеток, и по меньшей мере двумя B-лимфоцит лимфопролиферативными заболеваниями: первичная выпотная лимфома и многоцентричная болезнь Кастлмана. Однако изучение патогенеза и онкогенеза KSHV затруднено отсутствием значимой модели животных и восприимчивой клеточной культуры.

Онкогенное действие. Две иммортализованные клеточные линии, KS Y-1 и SLK, когда-то использовались для исследований KS и KSHV, но в KS Y-1 были также обнаружены клетки линии рака мочевого пузыря T 24, что затруднило дальнейшую работу.

Первичные эмбриональные метанефрические мезенхимальные клетки-предшественники почек крысы восприимчивы к инфекции и трансформации KSHV, но из них распространяются ограниченное количество инфекционных вирионов.

Линии B-клеток, полученные из первичной выпотной лимфомы, обычно заражаются KSHV на латентной стадии и могут быть индуцированы для получения малого количества вирионов KSHV, но первичные B-лимфоциты из периферической крови или тонзиллярной ткани являются устойчивыми к инфекции KSHV, и для их инфицирования может потребоваться совместный рост с KSHV-позитивными клетками.

KSHV кодирует несколько важных белков, которые обладают некоторой онкогенной активностью для индуцирования пролиферации клеток, иммортализации, трансформации и передачи сигналов; производства цитокинов; иммунного контроля; антиапоптозной активности; и ангиогенеза.

К ним относятся вирусные латентные белки, латентный ассоциированный ядерный антиген (LANA), vFLIP (FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти), подобный ферменту, ингибирующему синтез интерферона или ингибирующему белок каспазы 8 (FLICE)), vCyclin и вирусные литические белки G-белкового рецептора (vGPCR), интерферон-регуляторный фактор 1 (vIRF-1) и K1.

Хотя истинную онкогенную природу каждого белка еще предстоит определить, накопление доказательств указывает на то, что каждый из них вносит свой вклад в онкогенез KSHV. Таким образом, полный спектр вызванной KSHV злокачественности может потребовать, чтобы несколько онкогенных продуктов работали вместе в присутствии клеток хозяев и экологических факторов.

Например, как LANA, так и vIRF-1 нацелены на клеточный опухолевый супрессор p53. LANA также ингибирует pRB и PP2A.vCyclin, активатор CDK4 6,198, подавляет p27kip1, ингибитор CDK199 и вызывает реакцию на задержку старения G1, результаты от гиперактивации NF-κB. vFLIP и K1 активируют путь сигнала NF-κB для предотвращения апоптоза B-клеток.

vGPCR и K1 влияют на сигнальные пути AKT и NF-κB и способствуют ангиопролиферативному и воспалительному поражению саркомой Капоши.

Т-лимфотропный вирус человека (HTLV)

T-лимфотропный вирус человека (HTLV) относится к семейству ретровирусов, является возбудителем T-клеточного лимфолейкоза взрослых. Вирус впервые был изолирован в 1980 году от больного Т-лимфомой.

Геном. Gag, Pol и Env являются вирусными структурными белками, другие — вирусными регуляторными/вспомогательными белками.

За исключением гена hbz, который кодируется минус-цепью провирусного генома HTLV из 3'-LTR, все остальные гены кодируются плюсовой нитью по направлению 5'-LTR. Следует отметить, что 5'-LTR часто удаляется или метилируется по мере прогрессирования заболевания.

Кроме того, на поздних стадиях лейкемиогенеза в гене tax часто возникают нонсенс- или миссенс-мутации.

Хотя белок tax и ген HBZ индуцируют опухоли у трансгенных мышей, а p12 проявляет слабую онкогенную активность, ни один из вирусных белков/генов, кроме tax, не требуется для опосредованного HTLV-1 опухолеобразования. Продукт tax гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование рецепторов IL-2 на поверхности зараженной клетки.

Рисунок 3. Gag, Pol и Env вирусные регуляторные/вспомогательные белки HTLV

Рисунок 4. Клеточные пути вирусного онкобелка tax

Патогенез. Проникновение HTLV-1 в клетку человека охарактеризовывает начало выживания и репликации вируса. HTLV-1 связывается с рецептором клеток, имеющих необходимый антиген, что инициирует процесс инвазии.

Рецепторный комплекс состоит из транспортера глюкозы (GLUT1), гепаринсульфат протеогликана (HSPG) и рецептора VEGF-165 нейропилина-1 (NRP-1). HTLV-1 взаимодействует с HSPG.

Процесс слияния происходит через комбинацию GLUT1 с HSPG/NRP-1, после чего ядро, содержащее вирусную РНК, доставляется в цитоплазму клеток-мишеней. После обратной транскрипции HTLV-1 встраивает свой геном в генома хозяина, чтобы сформировать провирус, окруженный двумя LTR на 5' и 3' концах.

Затем провирус транскрибируется и кодирует структурные, регуляторные и вспомогательные белки. Впоследствии вирусные геномные РНК и Gag, Env и Gag-Pol белки переносятся в плазматическую мембрану, чтобы начать собираться в зрелую вирусную частицу.

Вирусы гепатита

Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV) представляют собой несвязанные вирусы, имеющие тропность к гепатоцитам и реплицирующиеся в них.

Около 2 миллиардов человек инфицированы HBV, и более 350 миллионов человек становятся хроническими носителями.

Только 5-10% взрослых, которые приобретают инфекцию, становятся хроническими носителями, у 30% развиваются прогрессирующие хронические заболевания печени: гепатит, фиброз, цирроз и, наконец, гепатоцеллюлярная карцинома (HCC).

Геном. Геном вируса гепатита B представляет собой одну двухцепочечную кольцевую ДНК длиной около 3200 нуклеотидов (длина генома различна у разных изолятов). Одна из цепей («плюс-цепь») ДНК короче другой (ее длина составляет 1700-2800 нуклеотидов).

Вторая цепь тоже не является замкнутой и к ее 5’-концу ковалентно присоединена молекула полимеразы (P). В геноме вируса найдено 4 гена: S, С, Р, X, кодирующих соответственно HBsAg, HBcAg, полимеразу и белок-регулятор экспрессии генов.

Кроме того, там есть регуляторные последовательности ДНК, ответственные за синтез белков и репликацию вируса. Гены частично перекрываются, что обусловливает малый размер генома.

Патогенез. HCC, индуцированная посредством HBV и HCV, развивается в области воспаления и регенерации, что является результатом хронического повреждения печени, а это в свою очередь указывает на то, что патогенез HCC иммунно-опосредован. Эти вирусы постоянно реплицируются в культуре клеток без явных повреждений и смерти клеток, подразумевая, что они являются не цитопатическими.

Постоянная репликация вируса является фактором риска для образования HCC, потому что воспаление часто приводит к длительным хроническим заболеваниям печени CLD без выведения вируса. В этом контексте HBV и HCV генерируют белки, подавляющие иммунитет, который должен контролировать хронические инфекции.

HBV- и HCV-кодированные белки изменяют экспрессию гена хозяина и клеточный фенотип, что является признаком рака. Эти изменения способствуют независимой от фактора роста пролиферации, сопротивлению к ингибированию роста, инвазии тканей и метастазированию, ангиогенезу, перепрограммированию энергетического метаболизма и устойчивости к апоптозу.

Хроническое воспаление также способствует генетической нестабильности в клетках опухоли. Вклад HBV в развитие HCC включает в себя экспрессию гена гепатита Bx (HBx) и, возможно, усеченные пре-S или S-полипептиды карбоксимицина; основной белок и неструктурные (NS) белки NS3 и NS5A HCV способствуют онкогенной трансформации.

Изменения в экспрессии гена хозяина, которые способствуют возникновению опухолевого генеза, также, похоже, поддерживают репликацию вируса и/или защиты вирусных гепатоцитов от иммунного опосредованного повреждения и разрушения.

Рисунок 5. Роль иммунитета в развитии исходов острых инфекций

Иммунитет играет важную роль в исходе острых инфекций. Быстрый, сильный и мультиспецифичный ответ против многих белков вирусов гепатита В (HBV) и гепатита C (HCV) приводит к острой инфекции, устраняемой клеткой-хозяином.

Источники

  1. Oncogenes and RNA splicing of human tumor viruses. Masahiko Ajiro & Zhi-Ming Zheng.(September 2014)

  2. Carcinogenic human papillomavirus infection. Mark Schiffman, John Doorbar, Nicolas Wentzensen, Silvia de Sanjosé, Carole Fakhry, Bradley J. Monk, Margaret A. Stanley & Silvia Franceschi.( December 2016)

  3. Human T-cell lymphotropic virus type 1 and its oncogenesis Lan-lan ZHANG, Jing-yun WEI, Long WANG, Shi-le HUANG, Ji-Long CHEN.(2017)

  4. Immunoblastic Lymphoma in Persons with AIDS-Associated Kaposi's Sarcoma: a Role for Kaposi's Sarcoma–Associated Herpesvirus. Eric A Engels M.D., Stefania Pittaluga M.D., Denise Whitby Ph.D., Charles Rabkin M.D., Yoshiyasu Aoki M.D., Elaine S Jaffe M.D. & James J Goedert M.D.(may 2003)

  5. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus ORF34 is essential for late gene expression and virus production. Mayu Nishimura, Tadashi Watanabe, Syota Yagi, Takahiro Yamanaka & Masahiro Fujimuro( march 2017)

  6. Саркома Капоши: патогенез и основы терапии Н.С. Потекаев, Г.А. Паньшин, Н.П. Теплюк, Н.С. Арсентьев, Е.Ю.,Вертиева,Г.И. Махов, Е.С. Сизова, В.С. Пауков, М.Г. Карташова. (март 2013)

  7. Human T-Cell Lymphotropic Virus: A Model of NF-κB-Associated Tumorigenesis. Zhaoxia Qu and Gutian Xiao(June 2011)

  8. Immune responses and immunopathology in acute and chronic viral hepatitis. Eui-Cheol Shin, Pil Soo Sung & Su-Hyung Park(July 2016)

  9. Pathogenic mechanisms in HBV and HCV-associated hepatocellular carcinoma. Alla Arzumanyan, Helena M. G. P. V. Reis and Mark A. Feitelson(February 2013) Epstein–Barr virus: more than 50 years old and still providing surprises. Lawrence S. Young, Lee Fah Yap & Paul G. Murray( September 2016)

  10. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. В.В. Зверев, А. С. Быков.

Источник: https://medach.pro/post/1387

Вирусная теория рака. Вирусы, вызывающие рак

Канцерогенные вирусы и вирусная теория опухолевого роста

Согласно вирусной теории рака, опухолеродный вирус, в отличие от инфекционных, необходим только на самых ранних этапах процесса зарождения и развития опухоли.

После возникновения опухолевой клетки, как считают сторонники вирусной теории, присутствие вируса не обязательно.

При озлокачествлении вирус вызывает в клетке наследственные изменения, и образовавшаяся опухолевая клетка уже не нуждается в вирусе для своего дальнейшего размножения.

Кроме известных злокачественных новообразований: саркомы кур, вызываемой вирусом Рауса, папилломы Шоупа у кроликов, вызываемой фильтрующимся агентом, рака молочной железы мышей, возникающего под влиянием вируса — так называемого фактора молока,- в настоящее время имеется свыше 30 опухолевых заболеваний позвоночных животных и человека, роль вирусов в возникновении которых доказана. Среди них — папилломы и кондиломы человека, папилломатоз крупного рогатого скота, ротовая папиллома кроликов, собак. Сейчас известно 7 типов вирусов, вызывающих лейкозы у мышей. Вирусы Гросса, Молони вызывают лимфоидную лейкемию, вирус Графи — миелоидную, вирус Френд — ретикулез, вирус Мазуренко — гемоцитобластоз-ретикулез.

В последнее время вирусная теория рака обогатилась важным фактом — обнаружен вирус Se-полиомы. Этот вирус открыт Стюарт и Эдди, которые засевали бесклеточные фильтраты опухолей околоушных желез и лейкозных тканей мышей в однослойные культуры почечной ткани обезьяних эмбрионов.

После нескольких пассажей вирус полиомы, содержащийся в надосадочной жидкости, способен был вызывать развитие опухоли не только у мышей различных линий, но и у крыс, кроликов, хомяков и морских свинок; при этом возникали опухоли ни одного какого-либо органа, а различных локализаций.

Интересным фактом вирусной теории рака является установление возможности вызвать злокачественное превращение нормальных клеток нуклеиновыми кислотами, выделенными из опухолеродных вирусов, в частности полиомы.

Нуклеиновые кислоты опухолеродных вирусов вносят в клетку дополнительную генетическую информацию, обусловливающую ее озлокачествление.

Высказывают предположение, что при проникновении в клетку нуклеиновая кислота опухолеродного вируса входит в геном ее клетки, связываясь с нуклеиновыми кислотами и вызывая наследственные изменения клетки.

Вирусная природа некоторых злокачественных и доброкачественных новообразований несомненна, однако для объяснения происхождения всех злокачественных новообразований под влиянием вирусов нет оснований.

Установление факта, что в механизме действия вируса лежит действие нуклеиновой кислоты, то есть химического вещества, сближает эту вирусную теорию рака с полиэтиологической теорией генеза рака и открывает перспективы создания единой теории происхождения опухолей.

Вирусы, вызывающие рак

Всемирной организацией здравоохранения вирусы, вызывающие рак, были разделены на три группы: мелкие ДНК-содержащие вирусы (вирусы группы папова, аденовирусы); РНК-вирусы величиной 70–100 ммк — вирус саркомы Рауса, вирус лейкоза млекопитающих и птиц, вирусы рака молочной железы у мышей; крупные ДНК-вирусы. К ним относятся вирусы фибромы кроликов, контагинозного моллюска и яба-вирус.

Как правило, вирусы, вызывающие рак, вызывают опухолевую трансформацию, сопровождающуюся включением генома вируса в геном клетки. Часть вирусного генома в опухолевых клетках активна и определяет синтез нескольких специфических антигенов, локализующихся на поверхности клеток (специфический трансплантационный антиген) и в ядре (так называемый Т-антиген).

В клетках опухолей, индуцированных. ДНК-содержащими вирусами (аденовирусы и вирусы группы папова), синтеза полных вирусных частиц обычно не происходит, но такой синтез может быть индуцирован специальными экспериментальными приемами. В клетках лейкозов и опухолей, индуцированных РНК-содержащими вирусами, может иметь место синтез полных вирусных частиц.

Мелкие ДНК-содержащие вирусы, вызывающие рак. Аденовирусы человека и животных представляют собой ДНК-содержащие вирусы с частицами размером 70–75 ммк.

Некоторые типы аденовирусов (типы 12 и 18), выделенные от человека, а также некоторые аденовирусы, выделенные от птиц и обезьян, вызывают опухоли через 1–2 месяца после введения новорожденным сирийским хомячкам и (реже) крысам и мышам.

В культуре клеток хомячка эти вирусы вызывают опухолевую трансформацию. Данных об опухолеродной активности этих вирусов для их природных хозяев нет.

Вирусы группы папова — ДНК-содержащие вирусы размером около 45 ммк. К ним относятся вирус полиомы, вирус БУ-40 и вирусы папиллом человека, кролика, рогатого скота и других животных.

При заражении вирусом полиомы эмбриональных культур мыши наблюдается продуктивная вирусная инфекция, завершающаяся формированием в ядре клеток большого числа вирусных частиц и разрушением большинства клеток (цитопатогенный эффект); небольшая доля выживших клеток претерпевает опухолевую трансформацию.

При заражении эмбриональных клеток сирийского хомячка продуктивная инфекция не наблюдается, в большинстве клеток отмечается абортивная вирусная инфекция, при которой свойства клеток временно меняются, но через некоторое время возвращаются к норме.

У небольшой части клеток через несколько месяцев происходят включение генома в геном клетки и стойкая трансформация.

РНК-содержащие опухолеродные вирусы, вызывающие рак (онкорнавирусы, лейковирусы) образуют частицы диаметром 60–80 ммк: внешняя оболочка этих вирусов содержит липиды. Вирусная частица содержит ряд ферментов (так называемые обратные транскриптазы), которые после попадания вируса в клетку могут вызывать синтез ДНК на цепи вирусной РНК.

Вирусоспецифическая ДНК включается в геном клетки, соединяясь с клеточной ДНК Некоторые вирусы этой группы (вирусы сарком кур, мышей) являются дефектными: они не способны вызвать образование белков, образующих капсулу вирусной частицы.

Такие вирусы могут образовывать инфекционные частицы только в том случае, если клетка одновременно инфицирована вирусом-помощником, вызывающим синтез компонентов капсулы: нуклеиновая кислота дефектного вируса одевается затем в оболочку вируса-помощника. Один и тот же дефектный вирус может «одеваться» в капсулу разных вирусов-помощников.

Для вирусов сарком вирусами-помощниками обычно являются вирусы лейкозов. В культуре вирусы этого типа обычно не способны вызывать инфекцию, сопровождающуюся разрушением клеток.

Эффективность трансформации клеток, вызываемой в культуре некоторыми РНК-содержащими вирусами, очень высока: вирус куриной саркомы или вирус мышиной саркомы могут вызывать трансформацию 80–100% клеток культур за короткий срок (3–4 дня).

Во многих случаях вирусы, вызывающие рак существуют в латентном состоянии и передаются следующему поколению через половые клетки или через молоко при вскармливании (вертикальная передача). Различают несколько групп РНК-содержащих вирусов.

Для каждой группы характерны общий группоспецифический антиген и антигены, специфичные для каждого варианта вируса.

а) Группа вирусов лейкозов — саркомы птиц. Сюда входят вирус саркомы мышей и вирусы лейкозов кур, разные штаммы. Вирус саркомы кур Рауса вызывает в короткий срок (от 1 до 3–8 недель) опухоли на месте введения у кур.

Некоторые варианты вируса Рауса вызывают саркомы также при введении новорожденным и взрослым млекопитающим (обезьяны, мыши, крысы, морские свинки, хомячки), а также при введении некоторым пресмыкающимся.

Лейкозные вирусы вызывают у кур разные варианты лейкоза (миелобластоз, эритробластоз).

б) Группа вирусов лейкозов — саркомы мышей. Вирус саркомы (варианты Молони и Харвея) выделен из опухолей мышей и уже через несколько дней вызывает разрастание саркоматозных клеток у мышей, крыс, хомячков.

Вирусы лейкозов мышей существуют во многих вариантах, различающихся по своей патогенности: вирус Гросса вызывает лимфатический лейкоз, патогенен лишь для новорожденных мышей. Вирус Молони вызывает также лимфатический лейкоз у новорожденных мышей, но патогенен и для взрослых мышей.

У мышей, зараженных вирусом осповакцины, удалось выделить вариант лейкозного вируса, вызывающий ретикулез и гематоцитобластоз (вирус Мазуренко). Некоторые варианты лейкозных вирусов вызывают лейкоз при заражении и мышей, и крыс.

в) Вирусы сарком-лейкозов кошек.

г) Вирус рака молочных желез мышей (вирус Биттнера, фактор молока) Крупные ДНК-содержащие вирусы, вызывающие рак, принадлежат к особой группе. Они близки по структуре к вирусам группы оспы.

Эти вирусы вызывают преимущественно доброкачественные опухоли или опухолевидные разрастания клеток, которые могут регрессировать. В клетках этих разрастаний обнаруживаются вирусные частицы.

К этой группе относятся вирусы фибромы и миксомы кроликов, а также яба-вирус обезьян.

  1. Как был впервые обнаружен рак?

Источник: https://medical-db.net/o-zdorove/virusnaya-teoriya-raka-virusy-vyzyvayushchie-rak

Medic-studio
Добавить комментарий