Кардиотоксичность противоопухолевой химиотерапии: И.А.Королева Самарский областной клинический онкологический

Кардиотоксичность химиотерапии

Кардиотоксичность противоопухолевой химиотерапии: И.А.Королева Самарский областной клинический онкологический

Рак является серьезной проблемой здравоохранения как в России, так и в других странах мира. Так, если посмотреть данные статистики в России, мы увидим увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями с 427,5 тыс. человек в 2000 г. до 484,4 тыс. человек в 2013 г.

Число умерших от новообразований мужчин уменьшается (2000 г. – 164 086, 2013 г. – 155 002), а у женщин имеет тенденцию к увеличению (2000 г. – 133 857, 2013 г. – 136 773). Поэтому лечение злокачественных новообразований находится в числе приоритетных задач.

Одним из компонентов лечения, позволяющим снизить смертность больных, является химиотерапия, которая, в свою очередь, вызывает ряд осложнений.

Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами, но и клетки с ограниченной регенеративной способностью (кардиомиоциты) могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтических агентов.

Увеличивающееся число пациентов с длительной выживаемостью, а также использование новых противоопухолевых препаратов делают проблему кардиотоксичности все более актуальной, особенно в свете первоочередного принципа медицины – primum non nocere (не навреди).

Кардиотоксичность – термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, на фоне лекарственной терапии онкологических больных.

Виды кардиотоксичности

Suter и Ewer предложили классифицировать все цитостатики и таргетные препараты по виду повреждающего действия на сердечно-сосудистую систему (рис. 1).

  • I тип – необратимая дисфункция миокарда за счет гибели кардиомиоцитов, пример такого воздействия – антрациклины. Степень повреждения миокарда в этом случае зависит от кумулятивной дозы.
  • II тип – обратимая дисфункция миокардиоцитов, за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Наиболее характерен для трастузумаба и не зависит от кумулятивной дозы.

Рисунок 1. Описание фундаментальных различий между необратимым повреждением (тип I) и обратимой дисфункции (тип II)

Однако данная классификация не учитывает все факторы (табл. 1), способствующие развитию кардиотоксичности.

Например, трастузумаб относится ко II типу, но у пациентов, имеющих сопутствующую кардиальную патологию или кардиотоксичность от антрациклинов, он может способствовать развитию повреждающего действия I типа.

Обратимость таких сердечно-сосудистых осложнений, как ангиотензин–ингибитор индуцированная гипертензия и нефротоксичность, пока не изучена.

В результате действия химиотерапевтических препаратов могут развиваться различные виды повреждений сердца.

ФР кардиотоксичности для I видаФР кардиотоксичности для II вида
Кумулятивная доза химиопрепаратов (особенно антрациклинов)Лечение антрациклинами в анамнезе
Комбинированная химиотерапияОдновременная терапия антрациклинами
Лучевая терапия на средостение в анамнезе или химиолучевая терапияОжирение (ИМТ >25 кг / м2)
Возраст старше 65 летВозраст старше 50 лет
Заболевание сердца в анамнезеЗаболевание сердца в анамнезе (систолическая дисфункция или снижение ФВ ЛЖ менее 55 %)
Артериальная гипертензияАртериальная гипертензия, требующая медикаментозной коррекции

Таблица 1. Факторы риска кардиотоксичности для I и II видов

Дисфункция сердца и СН

Дисфункция сердца и СН являются самыми серьезными осложнениями химиотерапии.

Часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как антрациклины, антиметаболиты и циклофосфамид, могут вызвать постоянное повреждение миокарда и ремоделирование сердца; ингибиторы рецепторов фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2 / erbB2) и ангиогенеза преимущественно влияют на метаболизм сердца и сократительные белки, что приводит к временной сократительной дисфункции.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия, индуцированная химиотерапией, в настоящее время признается связанной с использованием ингибиторов ангиогенеза. Эти препараты могут ухудшить уже существующую гипертонию или привести к ее возникновению.

Сложно определить истинную частоту индуцированной гипертонии, так как в исследованиях были использованы различные методы определения АГ и измерения АД. Недавний мета-анализ исследований с бевацизумабом сообщил о заболеваемости АГ более чем на 23 %.

Заболеваемость АГ, связанная с сунитинибом и сорафенибом, примерно одинакова, более высокий риск имеют пациенты с уже существующей гипертонией или раком почки.

Гипертония может развиться на любом этапе лечения: осложнения включают СН, протеинурию с почечной тромботической микроангиопатией, внутримозговые кровоизлияния (нередко с обратимой задней лейкоэнцефалопатией). У большинства пациентов состояние улучшается, когда лечение ингибитором ангиогенеза закончилось, но в некоторых случаях тяжелая гипертония сохраняется.

Вазоспастическая и тромбоэмболическая ишемия, связанная с химиотерапией

Среди агентов, связанных со спазмом коронарных артерий, наиболее распространены пиримидиновые аналоги 5‑фторурацила (5‑ФУ) и оральные аналоги капецитабина.

Вазоспастическая стенокардия развивалась как у пациентов с предшествующей ИБС, так и у пациентов с нормальными коронарными артериями, и была связана со спазмами коронарных артерий во время лечения этими препаратами.

Ишемия чаще всего возникает после второго или третьего введения этих антиметаболитов, для лечения и профилактики которой успешно использовались нитроглицерин и блокаторы кальциевых каналов. В редких случаях развивался ИМ.

Тромбоэмболические события

Пациенты со злокачественными новообразованиями находятся в состоянии гиперкоагуляции, и химиотерапия может повысить риск венозной или артериальной тромбоэмболии. Например, применение цисплатина явилось причиной венозной тромбоэмболии у 18 % пациентов; скорее всего, за этот побочный эффект «ответственны» прямой эндотелий-токсичный эффект и изменения в системе свертывания крови.

Сходный риск развития артериальной тромбоэмболии наблюдался при приеме сунитиниба, сорафениба, тамоксифена. Профилактика антикоагулянтами рекомендована только пациентам высокого риска (госпитализированные, после хирургической операции, с множественной миеломой). В настоящее время проводятся исследования низкомоле кулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболии у онкологических больных.

Аритмии и удлинение QT интервала

Аритмии, связанные с противоопухолевой терапией, как правило, преходящие и не особенно беспокоят пациентов. Обычно они обусловлены метаболически ми изменениями и разрешаются после восстановления электролитного гомеостаза.

Применение антрациклинов, например, связано с наджелудочковой аритмией и желудочковой экстрасистолией во время или сразу после введения. Таксаны могут вызвать синусовую брадикардию во время лечения, но она не вызывает серьезных последствий и, как правило, ее лечение не проводится.

Удлинение интервала QT связано с применением ряда противоопухолевых препаратов и может представлять серьезную проблему. Ярким примером является триоксид мышьяка, который используется для лечения лейкемии, может продлить интервал QT у 40 % пациентов и увеличить риск torsades де pontes.

Наличие сопутствующих заболеваний, в том числе и электролитных нарушений, вызванных диареей, рвотой, прием других лекарств (психотропные и противорвотные средства) может дополнительно привести к удлинению интервала QT.

Важность раннего выявления кардиотоксичности

По данным Rickard J с соавт., кардиомиопатия, вызванная приемом антрациклинов, имеет худший прогноз, чем вызванная другими причинами, и имеет менее 50 % выживаемости в течение 2‑х лет, хотя, по данным других исследований, смертность ниже.

В основном после манифестации симптомов СН очень трудно добиться положительного результата лечения, и прогноз
у пациента ухудшается.

Раннее выявление вызванной химиотерапией кардиотоксичности дает возможность менять дозировку и / или скорость введения препарата, использовать препараты, сопоставимые по эффективности противоопухолевого лечения, но менее кардиотоксичные, применять новые комбинации лекарственных препаратов. В связи с трудностями ранней диагностики кардиотоксичности применяются и изучаются различные методы оценки функций сердца.

Методы выявления кардиотоксичности

Так как кардиотоксичность может проявляться разными формами, то для ее выявления могут подойти и самые простые распространенные методы: сбор анамнеза и жалоб, общий осмотр, измерение АД, ЭКГ.

Но действие химиотерапии на сердце может начинаться незаметно, и при этом невозможно обнаружить изменения доступными методами исследования. Эндомиокардиальная биопсия считалась наиболее точным методом для установления кардиотоксичности, т. к.

обеспечивает точную информацию о микроскопических изменениях в сердечной мышце. Но ряд факторов ограничивал ее доступность: инвазивный метод забора материала, небольшое число специально обученных специалистов, качество взятого материала, неоднородность повреждения миокарда.

И эндомиокардиальная биопсия не стала широко использоваться, как метод ранней диагностики кардиотоксичности химиотерапии.

В настоящее время наиболее часто применяемым методом для оценки влияния на сердце химиотерапии является ЭхоКГ и больше внимания уделяют ФВ ЛЖ, хотя при измерении в обычном режиме мы видим снижение ФВ уже тогда, когда исчерпаны все компенсаторные механизмы. Кроме того, снижение ФВ ЛЖ может быть и при других заболеваниях, и ее изменения нужно оценивать только по сравнению с ФВ до начала терапии.

Принято решение считать последствием кардиотоксического действия на сердце снижение ФВ более 20 % от исходного уровня или любое снижение менее 50 %.

В некоторых исследованиях использовалось более строгое определение кардиотоксичности: снижение ФВ ЛЖ более чем на 5 %, до уровня менее 55 % с признаками ХСН или бессимптомное снижение более 10 % до уровня менее 55 %. Такое определение принято Американским обществом по ЭхоКГ.

Не до конца изучено прогностическое изменение ФВ во время и после лечения для долгосрочного прогноза. В некоторых исследованиях показана корреляция снижения ФВ ЛЖ более 15 % с развитием СН, в некоторых – уже начиная с 4 %, а в отдельных работах не выявлено четкой зависимости снижения ФВ и развития СН.

В исследовании с участием 850 пациентов, у которых проводилось лечение антрациклинами и трастузумабом, при дальнейшем наблюдении в течение 3 лет развилась СН: у 12,5 % пациентов с ФВ ЛЖ до начала терапии 50–54 %, у 3,8 % – с ФВ ЛЖ 55 %–64 % и у 0,9 % – с ФВ ЛЖ более 65 %.

Для более точной диагностики используется 3‑мерный эхокардиограф (3D-ЭхоКГ). Так, Thavendiranathan P., как и до него Walker J., показал,  что измерение ФВ ЛЖ на 3D-ЭхоКГ более точно по сравнению с 2D-ЭхоКГ и может даже сравниваться с магнитно-резонансной томографией.

В последнее десятилетие получила развитие методика оценки ультразвукового изображения – speckletracking ЭхоКГ. Она позволяет оценить смещение, скорость движения, деформацию и скорость деформации для любого участка миокарда, попавшего в пределы сектора сканирования.

Этот метод более чувствителен для раннего выявления патологии сердца, чем оценка
ФВ ЛЖ.

Существуют данные, что уже через месяц после лечения антрациклинами данным методом выявляются значительные ухудшения показателей кручения, скорости кручения, раскручивания, хотя изменений в размерах и ФВ ЛЖ не обнаружено.

Наибольшую значимость из всех показателей имеет продольная деформация. Так, в 2012 г. было проведено одно из крупных исследований , в котором наблюдалась 81 женщина с впервые выявленным раком молочной железы. Пациентки получали лечение антрациклинами, а затем таксанами и трастузумабом.

Каждые 3 месяца им проводились ЭхоКГ и анализ крови на маркеры кардиотоксичности. При ЭхоКГ оценивались ФВ ЛЖ, пиковая продольная, радиальная и круговая деформация. Также определялись биомаркеры в крови: тропонин I, NТproBNP, интерлейкин-ST2.

ФВ ЛЖ уменьшилась (от 64 ± 5 до 59 ± 6 %; р

Источник: http://samaradc.ru/dlya_vrachej/art278.html

PlumX

Кардиотоксичность противоопухолевой химиотерапии: И.А.Королева Самарский областной клинический онкологический

Очевидно, что для успешного лечения пациента с онкологическим заболеванием и минимизации побочных эффектов кардиотоксической терапии требуется совместная работа кардиолога и онколога.

Относительно недавно появилась новая интегральная специальность — кардиоонкология, цель которой — предупредить и своевременно лечить сердечно-сосудистые осложнения, возникающие при химио- и лучевой терапии онкологического заболевания [1].

Одной из важных задач кардиоонкологии является определение пациентов с высоким риском кардиотоксичности.

Кардиотоксичностью принято считать снижение насосной функции сердца при применении препаратов противоопухолевого действия и/или ионизирующего излучения [2]. При этом другие причины, отрицательно влияющие на сократительную функцию сердца, должны быть исключены.

Согласно документу Европейского общества кардиологов, кардиотоксичность определяется как снижение сократительной функции сердца, характеризуемое уменьшением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более чем на 10% до уровня менее 53%.

Снижение должно быть подтверждено повторным исследованием ФВ ЛЖ спустя 3 нед [3].

Важно отметить, что частота возникновения, время клинической манифестации и тяжесть проявлений кардиотоксичности могут различаться в зависимости от выбранного противоопухолевого лечения, кумулятивной дозы препарата, а также наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их факторов риска (табл. 1).

Некоторые виды лечения приводят к развитию кардиотоксичности на ранних этапах, другие — только годы спустя. Она может быть обратимой (так называемая кардиотоксичность II типа) или вызывать прогрессирующее необратимое повреждение миокарда (так называемая кардитоксичность I типа).

Кроме того, комбинация препаратов или их сочетание с лучевой терапией могут усиливать кардиотоксический эффект [3].

До начала терапии всем без исключения пациентам следует провести тщательную клиническую оценку, собрать анамнез, оценить наличие сердечно-сосудистых факторов риска или ССЗ, провести объективный осмотр, оценить электрокардиограмму (ЭКГ), в том числе интервал QT. Необходимо определить вероятную кардио-васкулярную токсичность выбранной терапии, ожидаемое преимущество противоопухолевого лечения и прогноз [4].

Исходно следует оценить размеры и сократительную функцию сердца (по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), в том числе speckle-tracking-ЭхоКГ, радионуклидной диагностики или магнитно-резонансной томографии), определить уровень сердечных биомаркеров, таких как тропонин и предсердный натрийуретический пептид [5].

Существуют различные модели по оценке риска кардиотоксичности, однако ни одна из них не изучена в проспективных исследованиях. Поэтому в настоящее время предпочтителен комплексный индивидуальный подход с учетом всех факторов риска. Согласно предложенной модели (табл. 2), риск зависит не только от факторов, связанных с пациентом, но и от выбранного противоопухолевого лечения [4].

Если риск кардиотоксичности умеренный, высокий или очень высокий, то больной до начала химиотерапии должен быть обследован кардиологом. Больным низкого и очень низкого риска достаточно собрать анамнез, провести объективный осмотр, оценить ЭКГ до и после химиотерапии.

Больным умеренного риска до и после химиотерапии дополнительно проводят ЭхоКГ, определяют уровень биомаркеров — тропонина и предсердного натрийуретического пептида, при наличии показаний проводят нагрузочные пробы, мониторирование ЭКГ и артериального давления.

Больным высокого и очень высокого риска кроме вышеперечисленного может понадобиться инвазивная или неинвазивная диагностика ишемической болезни сердца, поражений аорты, периферических артерий, оценка состояния перикарда и др.

В случае высокого сердечно-сосудистого риска при планируемой кардиотоксичной терапии или при осложнениях противоопухолевой терапии консультация кардионколога становится необходимой [4].

Профилактика кардиотоксичности

Сроки и объем кардиопротекции (табл. 3) зависят от полученных клинических и лабораторно-инструментальных данных. Если исходно на скрининге выявлены ССЗ или неконтролируемые сердечно-сосудистые факторы риска, следует добиться их коррекции и компенсации заболевания [3].

С онкологом также обсуждают возможность модификации или изменения схемы лечения основного заболевания, в том числе выбор менее кардиотоксичной терапии. Коррекция схем введения химиотерапевтических препаратов или снижение дозировок, минимизация лучевой нагрузки, где это возможно, — также зона профессиональной ответственности онколога.

Так, например, для профилактики кардиотоксичности на фоне антрациклинов, особенно у пациентов с умеренным/высоким риском, следует рассмотреть вопрос об уменьшении кумулятивной дозы препарата, использовании непрерывных инфузий (до 48–96 ч) с целью снижения пиковых уровней в плазме, применении аналогов (эпирубицин, пиксантрон), а также липосомального доксорубицина [3].

Среди нефармакологических методов профилактики особое место занимают регулярные упражнения и физические нагрузки, которые особенно на фоне приема антрациклинов позволяют снизить количество и тяжесть побочных эффектов химиотерапии, сократить продолжительность госпитализации, увеличить толерантность к нагрузкам, обеспечить адекватную работу сердечно-сосудистой и дыхательной систем [6].

В ряде случаев необходимо рассмотреть вопрос о превентивном назначении кардиотропной терапии, если у пациента до начала лечения:

1) определяется высокий или очень высокий риск кардиотоксичности и/или;

2) повышен уровень тропонина или натрийуретического пептида и/или;

3) отмечено снижение ФВ ЛЖ 6 баллов — очень высокий риск

5–6 баллов — высокий риск

3–4 балла — умеренный риск

1–2 балла — низкий риск

0 баллов — очень низкий риск

Таблица 3.Кардиопротективные меры [3]

Химиотерапевтические препаратыКардиопротективные меры
Все химиотерапевтические препаратыВыявление и коррекция сердечно-сосудистыхфакторов риска
Лечение сопутствующих заболеваний (ИБС, АГ, ХСН,периферического атеросклероза)
Оценка интервала QTс, профилактика тахикардии типа «Пируэт»:• избегать назначения препаратов, удлиняющих интервал QT• контроль электролитов в крови
Минимизировать лучевую нагрузку
Антрациклины и их аналогиОграничение кумулятивной дозы (мг/м2):• Даунорубицин

Источник: https://journals.eco-vector.com/clinpractice/article/view/10980

Токсическое действие химиотерапии на кроветворение и кардиотоксичность

Кардиотоксичность противоопухолевой химиотерапии: И.А.Королева Самарский областной клинический онкологический

Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами — доксорубицин, эпирубицин (Фарморубицин), даунорубицин (Рубомицин) — и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел (Таксол), трастузумаб (Герцептин), лапатиниб (Тайверб).

Различные препараты по-разному воздействуют на сердечно-сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичности: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда (антрациклины, антраценидионы), препараты, вызывающие или обостряющие ишемию (5-фторурацил (5-ФУ), винкристин, винбластин, блеомицин, цисплатин, интерлейкин (ИЛ)-2), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия или блокада проводимости (антрациклины, антраценидионы, ифосфамид, паклитаксел).

Ранние проявления кардиотоксичности: падение артериального давления (АД), синусовая тахикардия, аритмия, левожелудочковая дисфункция, боль в области сердца. Изменение на эмиссионной компьютерной томографии (ЭКГ): снижение вольтажа комплекса QRS, зубца Т, интервала S-T ниже изолинии, синусовая тахикардия, аритмия; снижение фракции выброса левого желудочка.

Более поздние проявления кардиотоксичности: синдромы миокардита и перикардита с расстройством ритма, функциональными левожелудочковыми нарушениями, иногда — инфарктами миокарда.

Поздние проявления кардиотоксичности (спустя недели и месяцы после начала лечения): дегенеративные кардиомиопатии с левожелудочковой недостаточностью, вплоть до развития дилатационной застойной кардиомиопатии. Признаки развившегося миокардита: тахикардия, одышка, увеличение размера сердца, декомпенсация кровообращения. Миокардит может развиться сразу или отсроченно, в период до 6 мес.

Основной способ профилактики при лечении антрациклинами — соблюдение предельных суммарных доз препарата (доксорубицин — 550 мг/м2, эпирубицин (Фарморубицин) — 1000 мг/м2), использование пегилированного липосомного доксорубицина (Келикс). Необходимо раннее выявление кардиотоксичности с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) и ЭКГ.

Факторы риска: возраст старше 60 лет, наличие сердечно-сосудистой патологии — ишемическая болезнь сердца (в настоящее время или в анамнезе), облучение легких или средостения, проведение ранее химиотерапии с использованием препаратов, обладающих кардиотоксичностью.

Следует учитывать возможность повышения кардиотоксичности при комбинированной XT, если не соблюдается последовательность. Например, в случае введения паклитаксела перед доксорубицином изменяется фармакокинетика последнего и повышается его кардиотоксичность.

Поэтому паклитаксел должен вводиться не ранее чем через 4 ч после доксорубицина. Кардиотоксичностью обладает сочетание трастузумаба (Герцептин) с антрациклинами, следовательно, одномоментное применение этих препаратов не может быть рекомендовано. При необходимости химиотерапия проводится на фоне симптоматической кардиальной терапии.

Препаратом, используемым для предупреждения кардиотоксичности антрациклинов, служит дексразоксан (Кардиоксан), применяемый в дозе, в 20 раз превышающей дозу антрациклина, до 1000 мг/м2 за 30 мин до введения последнего.

Повышение дозы (2000 мг) используется при наличии факторов риска развития кардиотоксичности (пожилой возраст, высокие дозы антрациклинов, наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии).

Для детей доза дексразоксана должна превышать дозу антрациклинов в 10-15 раз.

И. В. Поддубная, Н. Ф. Орел

Опубликовал Константин Моканов

Очевидно, что для успешного лечения пациента с онкологическим заболеванием и минимизации побочных эффектов кардиотоксической терапии требуется совместная работа кардиолога и онколога.

Относительно недавно появилась новая интегральная специальность — кардиоонкология, цель которой — предупредить и своевременно лечить сердечно-сосудистые осложнения, возникающие при химио- и лучевой терапии онкологического заболевания [1].

Одной из важных задач кардиоонкологии является определение пациентов с высоким риском кардиотоксичности.

Кардиотоксичностью принято считать снижение насосной функции сердца при применении препаратов противоопухолевого действия и/или ионизирующего излучения [2]. При этом другие причины, отрицательно влияющие на сократительную функцию сердца, должны быть исключены.

Согласно документу Европейского общества кардиологов, кардиотоксичность определяется как снижение сократительной функции сердца, характеризуемое уменьшением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более чем на 10% до уровня менее 53%.

Снижение должно быть подтверждено повторным исследованием ФВ ЛЖ спустя 3 нед [3].

Важно отметить, что частота возникновения, время клинической манифестации и тяжесть проявлений кардиотоксичности могут различаться в зависимости от выбранного противоопухолевого лечения, кумулятивной дозы препарата, а также наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их факторов риска (табл. 1).

Некоторые виды лечения приводят к развитию кардиотоксичности на ранних этапах, другие — только годы спустя.

Она может быть обратимой (так называемая кардиотоксичность II типа) или вызывать прогрессирующее необратимое повреждение миокарда (так называемая кардитоксичность I типа).

Кроме того, комбинация препаратов или их сочетание с лучевой терапией могут усиливать кардиотоксический эффект [3].

До начала терапии всем без исключения пациентам следует провести тщательную клиническую оценку, собрать анамнез, оценить наличие сердечно-сосудистых факторов риска или ССЗ, провести объективный осмотр, оценить электрокардиограмму (ЭКГ), в том числе интервал QT. Необходимо определить вероятную кардио-васкулярную токсичность выбранной терапии, ожидаемое преимущество противоопухолевого лечения и прогноз [4].

Исходно следует оценить размеры и сократительную функцию сердца (по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), в том числе speckle-tracking-ЭхоКГ, радионуклидной диагностики или магнитно-резонансной томографии), определить уровень сердечных биомаркеров, таких как тропонин и предсердный натрийуретический пептид [5].

Существуют различные модели по оценке риска кардиотоксичности, однако ни одна из них не изучена в проспективных исследованиях. Поэтому в настоящее время предпочтителен комплексный индивидуальный подход с учетом всех факторов риска. Согласно предложенной модели (табл. 2), риск зависит не только от факторов, связанных с пациентом, но и от выбранного противоопухолевого лечения [4].

Если риск кардиотоксичности умеренный, высокий или очень высокий, то больной до начала химиотерапии должен быть обследован кардиологом.

Больным низкого и очень низкого риска достаточно собрать анамнез, провести объективный осмотр, оценить ЭКГ до и после химиотерапии.

Больным умеренного риска до и после химиотерапии дополнительно проводят ЭхоКГ, определяют уровень биомаркеров — тропонина и предсердного натрийуретического пептида, при наличии показаний проводят нагрузочные пробы, мониторирование ЭКГ и артериального давления.

Больным высокого и очень высокого риска кроме вышеперечисленного может понадобиться инвазивная или неинвазивная диагностика ишемической болезни сердца, поражений аорты, периферических артерий, оценка состояния перикарда и др. В случае высокого сердечно-сосудистого риска при планируемой кардиотоксичной терапии или при осложнениях противоопухолевой терапии консультация кардионколога становится необходимой [4].

Сроки и объем кардиопротекции (табл. 3) зависят от полученных клинических и лабораторно-инструментальных данных. Если исходно на скрининге выявлены ССЗ или неконтролируемые сердечно-сосудистые факторы риска, следует добиться их коррекции и компенсации заболевания [3].

С онкологом также обсуждают возможность модификации или изменения схемы лечения основного заболевания, в том числе выбор менее кардиотоксичной терапии. Коррекция схем введения химиотерапевтических препаратов или снижение дозировок, минимизация лучевой нагрузки, где это возможно, — также зона профессиональной ответственности онколога.

Так, например, для профилактики кардиотоксичности на фоне антрациклинов, особенно у пациентов с умеренным/высоким риском, следует рассмотреть вопрос об уменьшении кумулятивной дозы препарата, использовании непрерывных инфузий (до 48–96 ч) с целью снижения пиковых уровней в плазме, применении аналогов (эпирубицин, пиксантрон), а также липосомального доксорубицина [3].

Среди нефармакологических методов профилактики особое место занимают регулярные упражнения и физические нагрузки, которые особенно на фоне приема антрациклинов позволяют снизить количество и тяжесть побочных эффектов химиотерапии, сократить продолжительность госпитализации, увеличить толерантность к нагрузкам, обеспечить адекватную работу сердечно-сосудистой и дыхательной систем [6].

1) определяется высокий или очень высокий риск кардиотоксичности и/или;

2) повышен уровень тропонина или натрийуретического пептида и/или;

3) отмечено снижение ФВ ЛЖ {amp}lt;53% и/или;

4) имеются предвестники развития сердечной недостаточности в виде снижения глобальной продольной сократимости по данным speckle-tracking-ЭхоКГ [3].

К таким классам препаратов относят ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), бета-блокаторы, статины.

Таблица 1. Факторы риска кардиотоксичности [3]

Сердечно-сосудистыезаболеванияСердечно-сосудистыефакторы риска
Сердечная недостаточность (с сохранной или сниженной ФВ)Бессимптомная дисфункция ЛЖ (ФВ{amp}lt;50% или повышение NT-proBNP*)ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия, доказанная ишемия миокарда, аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство)Умеренная или тяжелая клапанная болезнь сердца с гипертрофией ЛЖ и/или поражением ЛЖАртериальная гипертония с гипертрофией ЛЖГипертрофическая кардиомиопатияДилатационная кардиомиопатияРестриктивная кардиомиопатияСаркоидоз сердца с поражением миокардаНарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, желудочковые тахиаритмии)
Возраст ({amp}lt;18 лет; {amp}gt;50 лет для трастузумаба; {amp}gt;65 лет для антрациклинов)Семейный анамнез ранних ССЗ ({amp}lt;50 лет)Артериальная гипертонияСахарный диабетГиперхолестеринемияКурениеЗлоупотребление алкоголемОжирениеГиподинамия
Предшествующая противоопухолевая терапия
Предшествующая терапия антрациклинамиПредшествующая лучевая терапия грудной клетки или средостения

Кардиотоксичность

Во время курса химиотерапии, путем внутривенных инъекций вводятся препараты противоопухолевого воздействия, которые оказывают огромное влияние на организм. Данная категория препаратов уничтожает патологически измененные клетки, но также и может негативно сказываться и на здоровых, приводя их к гибели.

С какими осложнения сталкиваются пациенты после химиотерапии.

Клетки, которые были повреждены химиотерапией, после окончания лечения восстанавливаются, а спровоцированные патологии в большинстве своем исчезают.

Но, сроки восстановительного лечения зависят от индивидуальных показателей человека – если у пациента имеется обширный перечень хронически заболеваний, реабилитация отнимает значительное количество времени.

Более точные временные рамки сможет подсказать врач.

Как справиться с осложнениями.

Чаще всего осложнение химиотерапии носит кратковременный характер, но даже когда возникают серьезные нарушения функционирования организма, современная медицина способна их ликвидировать и лечение оканчивается выздоровлением. Все последствия химиотерапии носят исключительно временный характер, и после завершения лечения онкологического заболевания, постепенно исчезают.

Подробно о воздействии химиотерапии на организм человека расскажет видео в этой статье.

Противоопухолевые медикаменты негативно воздействуют на кровь – отравление токсическими веществами является стандартным последствием химиотерапии. Кроме токсического отравления, химиотерапия способна спровоцировать следующие нарушения формулы крови.

Снижение иммунитета.

Основные последствия химиотерапии
Что происходит с организмом пациентаОписание
Снижение иммунных качествПо причине снижения числа лейкоцитов в крови, иммунные функции организма значительно угнетаются. Любое инфекционное заболевание может привести к тяжелым осложнениям и значительно понизить уровень жизни пациента и его трудоспособность.
Нарушение процессов свертываемости кровиВозникает острая нехватка тромбоцитов, что приводит к нарушениям свертываемости крови – даже небольшое повреждение после себя оставляет кровоподтек либо гематому.
Постоянная усталостьПонижается концентрация гемоглобина и эритроцитов, что становится причиной постоянной утомленности и усталость возникает после малейших физических нагрузок.

Число лейкоцитов падает практически всегда, и избежать этого невозможно. После определения концентраций лейкоцитов меньших, чем 4/109, начинаются профилактические мероприятия, которые способны предупредить развития инфекционных заболеваний из-за практически полного снижения иммунитета.

По этой причине пациенту требуется практически постоянно ходить в марлевой повязке, закрывающей дыхательные пути и избегать выходов на улицу. Также требуется тщательно обрабатывать потребляемую пищу.

При концентрациях лейкоцитов, ниже, чем 2.5/109 пациенту вменяется прием Дерината, инструкция которого сообщает, что он должен вводится путем внутривенных инъекций.

При снижении гемоглобина до концентрации 70г/л требуется переливание крови, в которой наличествуют высокие концентрации эритроцитов. Также возможно провести курс Эритропоэтина, который вводится путем внутривенной инъекции. Цена подобных препаратов высока, но именно они позволяют поддерживать жизнь пациента на должном уровне.

Снижение показателей тромбоцитов.

Показатели АД не должны быть выше нормы, так как это может спровоцировать возникновение спонтанного носового кровотечения. Также требуется избегать различных травм и порезов.

При патологических изменениях состава крови может возникнуть анемия. Ее лечение заключается в переливании донорской крови в совмещении с витаминной терапией. Подобный тип лечения в исключительных случаях проведен, не может быть, так как он потенциально способен активизировать развитие опухолевых процессов.

Осложнения химиотерапии в виде артериальной гипертензии и прочих заболеваний сердца наблюдаются по большей части у людей преклонного возраста. Основная же опасность процедуры – кардиотоксичность. Она выражается болями области сердечной мышцы непосредственно после прохождения процедуры.

Она также может быть выражена следующими нарушениями:

  • тахикардией;
  • аритмией;
  • понижением показателей кровяного давления.

Иногда, спустя несколько месяцев после старта лечения могут развиться патологические изменения мышц сердца и некоторые нарушения в левом желудочке. По этой причине медицинские специалисты регулярно проводят эхокардиограмму и электрограмму для обнаружения вероятных нарушений.

Как минимизировать негативное воздействие химиотерапии на сердечную мышцу.

в этой статье расскажет пациентам об опасности химиотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достижения в лечении онкологических заболеваний и те ограничения, которые накладывают побочные эффекты химиотерапии со стороны сердечно-сосудистой системы, привели к необходимости появления и развития новой специальности — кардиоонкологии.

В настоящее время основная ее парадигма сводится к оценке сердечно-сосудистого статуса и стратификации риска пациента еще до начала противоопухолевого лечения, проведения в определенных ситуациях профилактических мероприятий, а также к наиболее раннему выявлению и лечению кардиотоксичности.

Это, безусловно, требует активного взаимодействия онколога и кардиолога на всех этапах лечения рака, включая период наблюдения после окончания химиотерапии. Однако на сегодняшний день как в профилактике, так и в лечении кардиотоксичности остаются пробелы, которые заставляют врача в большинстве случаев действовать индивидуально, основываясь на небольших исследованиях и ограниченных данных.

Источник: https://aleluya.ru/kardiotoksichnost-khimioterapii-onkologii/

Кардиотоксичность противоопухолевой химиотерапии: и.а.королева самарский областной клинический онкологический

Кардиотоксичность противоопухолевой химиотерапии: И.А.Королева Самарский областной клинический онкологический

И.А.Королева Самарский областной клинический онкологический диспансер, Самара

Побочные реакции на введение лекарственных средств занимают весьма значимое место в структуре заболеваемости и смертности.

В США ежегодно осложнения лекарственной терапии развиваются более чем у 1 миллиона госпитализированных больных и являются причиной смерти около 180 тыс. человек [1]. Экономические расходы, связанные с заболеваемостью и смертностью, обусловленными лекарственной терапией, составляют в США $136-177,4 млрд. в год [2, 3]. Осложнения лекарственной терапии наиболее часто регистрируют при применении антибиотиков, противоопухолевых средств, антикоагулянтов и анальгетиков, что связано не только с их потенциальной токсичностью, но и с широким использованием в медицинской практике. Антибиотики и противоопухолевые химиотерапевтические средства вызывают примерно 30% всех побочных реакций, антикоагулянты и сердечнососудистые препараты – 20% [1]. Большинство онкологов связывают развитие кардиотоксичности с антрациклинами, но данный вид токсичности может быть вызван целым рядом других цитостатических агентов. Антрациклины (докосрубицин, даунорубицин, эпирубицин) – всесторонне изученная группа противоопухолевых препаратов. Антрациклины могут вызывать острую и/или позднюю кардиотоксичность, которая получила название адриамициновой кардиотоксичности (АКТ). Острая токсичность проявляется неспецифическими изменениями ЭКГ и различными симптомами, доклинические проявления могут быть диагностированы при гистологическом, биохимическом и ультразвуковом исследованиях.

Поздняя кардиотоксичность кумулятивна, дозозависима и выражается левожелудочковой систолической дисфункцией.

Кардиомиопатия проявляется существенным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), бессимптомным снижением ФВЛЖ ?10% при уровне ФВЛЖ В основе повреждающего действия антрациклинов на миокард лежит прямое повреждение миоцита, лизис миофибрилл [5; 6].

Исследования in vitro показали, что доксорубицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что снижает сократимость миокарда [7]. Основным механизмом развития кардиотоксичности считают повреждение антрациклинами митохондрии, приводящее к нарушению энергетических обменов в клетке [8; 9].

Для специфического токсического действия антрациклинов характерно одновременное разрушение эндотелиальных клеток и апоптоз кардиомиоцитов [10]. Антрациклины также обладают непрямым повреждающим действием, за счет образования свободных радикалов [11; 12].

Имеются данные о том, что наибольшее повреждающее действие оказывают не сами антрациклины, а их вторичные алкогольные метаболиты (доксорубицинол и даунорубицинол) [13; 14].

К метаболитам доксорубицина относятся также так называемые реактивные оксигенные образования (ROS), способные повреждать мембраны кардиомиоцитов [15; 16]. Метаболиты антрациклинов нарушают гомеостаз железа, приводящий к прямому повреждению миокарда, так и через индукцию оксидантного стресса [17]. Достаточно важную роль в развитии кардиомиопатии, обусловленной лечением антрациклинами, некоторые исследователи отводят ангиотензину II [18].

Кардиальные эффекты могут развиваться непосредственно после введения антрациклинового антибиотика, а могут проявляться через месяцы и годы после лечения [19]. В клинической практике прием докорубицина прекращается по достижении дозы 550 мг/м2 [20]. При этом пациенты, прошедшие лучевую терапии на область средостения, и пациенты с факторами риска сердечных заболеваний даже при низких кумулятивных дозах антрациклинов уже относятся к группе повышенного риска кардиального поражения. Компенсированный характер сердечных нарушений может сохраняться годами, пока повышенная нагрузка (острые вирусные инфекции, кардиоваскулярные стрессовые факторы, такие как изменения веса, беременность, операции) не приведет к нарушению хрупкого равновесия [21; 22]. Установлен ряд факторов, способствующих появлению ранней хронической кардиотоксичности: возраст менее 4 лет или более 65 лет, лучевая терапия на область грудной клетки, комбинированная терапия с другими цитостатиками – в частности, высокие дозы циклофосфамида, наличие в анамнезе клинически не проявляющейся гипертрофии левого желудочка или компенсированных рубцовых изменений миокарда, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца [20]. Попытки снижения разовой и, в особенности, кумулятивной дозы антрациклинов, от которой явно зависит частота развития кардиотоксичности, привели к такому несоразмерному снижению частоты объективного ответа на лечение, что были сочтены неудачными. Интенсивность химиотерапии (дозы препаратов, получаемые в пересчете на одну неделю), являющаяся важнейшим фактором лечебного эффекта, привела к идее снижения концентрации антрациклинов в крови в единицу времени за счет пролонгированного введения. Действительно, разделение дозы, планируемой на весь трехнедельный цикл, на 3 введения уменьшает частоту острой, но не поздней кардиотоксичности. Более длительные инфузии (в течение суток и более) препаратов привели к резкому возрастанию других видов токсичности и, в частности, мукозитов, что оказалось неприемлемым. Перспективным направлением минимизации кардиотоксичности антрациклинов явилось создание пегилированного липосомального доксорубицина, показавшего в клинических исследованиях сравнимую с обычным доксорубицином эффективность при существенно меньшей кардиотоксичности [23]. В ретроспективных, и в проспективных исследованиях не удалось определить максимальную безопасную дозы пегилированного липосомального доксорубицина, (Доксила), но у ряда пациентов доза Доксила превосходила 2000 мг/м2 [24]. Перспективным направлением является разработка кардиопротективных веществ. Цель – выявление субстанций, чье защитное действие не влияет на противоопухолевую эффективность антрациклинов. Эта стратегия основана на знании того, что противоопухолевая активность и кардиотоксичность имеют различные механизмы реализации. Среди большого количества исследованных субстанций успешно применяется дексразоксан (Кардиоксан) в качестве протективного препарата для снижения риска кардиальных осложнений в рамках антрациклинсодержащей химиотерапии [25]. Механизм действия дексразоксана связан с удалением железа из комплекса Fe-доксорубицин, что ведет к обрыву цепи реакций, приводящих к образованию свободных радикалов и, соответственно, предупреждению их повреждающего действия на миокард. В обзор Cohrane были включены рандомизированные контролируемые исследования применения различных кардиопротективных веществ при терапии антрациклинами [26]. Выделено семь лекарственных препаратов, используемых с этой целью: 1. N-ацетилцистеин, 2. Фенитиламины, 3. Коэнзим Q10, 4. Комбинация витаминов E и C и N-ацетилцистеина, 5. L-карнитин, 6. Карведилол 7. Декстразоксан. Для первых шести агентов кардиопротективный эффект доказан не был. Девять исследований по изучению кардиопротективного эффекта декстразоксана включали 1403 пациентов. Мета-анализ эффективности декстразоксана показал статистически значимое преимущество препарата в профилактике сердечной недостаточности (ОР 0,29; 95%-ный ДИ 0,2-0,41). При этом препарат не влиял на выживаемость [26]. В настоящее время пристально изучается кардиотоксичность трастузумаба. Это связано, прежде всего, с тем, что нормальное функционирование рецепторов ErbB2 – необходимое условие нормального функционирования кардиомиоцитов. Подавление активности рецепторов ErbB2 приводит к апоптозу кардиомиоцитов за счет активации митохондриальных сигнальных путей. Подавление активности рецепторов ErbB2 усиливает кардиотоксический эффект доксорубицина, возможно, за счёт замедления темпов восстановления миокарда после его доксорубицинового поражения. Факторы риска развития кардиотоксичности при назначении трастузумаба [4]: – исходный уровень ФВЛЖ менее 55%, – снижение ФВЛЖ менее 55% после терапии антрациклинами, – возраст старше 50 лет, – артериальная гипертензия. В исследовании NSABP B-31 для адъювантной химиотерапии при HER2+ РМЖ назначался адъювантый режим АС (доксорубицин + циклофосфамид), а затем паклитаксел в сочетании с трастузумабом (n=850) или без него (n=814), срок наблюдения составил 3 года. Частота развития кардиотоксичности у больных, получавших трастузумаб, составила 4,1% против 0,8% в группе без трастузумаба. Трастузумаб был отменен в процессе терапии у 28% больных, причем у 14% пациенток из-за бессимптомного снижения ФВЛЖ. Если у пациенток выявлялось снижение ФВЛЖ на момент окончания терапии доксорубицином, то у них с большей частотой развивалась сердечная недостаточность на фоне лечения трастузумабом [4]. В исследовании HERA больные после проведения радикального лечения РМЖ были рандомизированы на 3 группы: наблюдение (n=1694), адъвантная терапия трастузумабом в течение 1 года (n=1694), адъвантная терапия трастузумабом в течение двух лет (n=1694). Частота развития хронической сердечной недостаточности 3-4 степени составил 0,6%, значительно снижение ФВЛЖ составило 7,08% в группе получавших трастузумаб [27]. Было показано, что кардиотоксичность трастузумаба носит обратимый характер и наиболее вероятно ее развитие у пожилых больных и больных с пограничным значением ФВЛЖ. Для снижения риска кардиотоксичности трастузумаба целесообразно назначение его после окончания химиотерапии и применение безантрациклиновых режимов [4]. Стандартная терапия ЗСН (ингибиторы АПФ, ?–блокаторы) способствует устранению кардиотоксического эффекта трастузумаба и обеспечивает необходимую поддержку работы сердца при возобновлении терапии трастузумаба. При повторном возникновении сердечной дисфункции трастузумаб следует отменить [28]. Многие противоопухолевые препараты, не считаются кардиотоксичными, но являются таковыми. Алкилирующие препараты (циклофосфамид, цисплатин, митомицин С) могут вызывать сердечную недостаточность, миокардит, перикардит [29]. Разовая индивидуальная доза алкилирущего цитостатика в большей степени, чем кумулятивная доза, оказалась предиктором кардиотоксичности циклофосфамида, что особенно важно при проведении высокодозной химиотерапии [30]. Цисплатин вызывает развитие поздней кардиотоксичности, прежде всего артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, даже через 10-20 лет после проведения химиотерапии. В исследовании Meinardi M.T. et al. проводилась оценка сердечной функции и риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных, завершивших химиотерапию рака яичка более 10 лет назад. При этом возраст больных не должен был превышать 50 лет. В исследовании было показано, что пациенты данной группы имеют более высокий риск смерти от сердечно-сосудистой патологии [31]. В настоящее время проводятся исследования по выявлению доклинических изменений сердечной функции и предикторов развития поздней кардиотоксичности при терапии цисплатином [32]. Антиметаболиты (5-фторурацил, капецитабин) могут вызывать ишемический синдром (стенокардию, инфаркт миокарда), аритмию и кардиомиопатию. В основе механизма развития кардиотоксичности 5-фторурацила, лежит его способность индуцировать острый спазм коронарных сосудов [33]. Если у больного наблюдается ишемический синдром на введение 5-фторурацила, терапия капецитабином с большой степенью вероятности также приведет к развитию ишемического синдрома [34]. Препараты, действующие на микротрубочки (таксаны, винкаалколоиды), могут вызывать аритмию, тромбозы и ишемию миокарда [35]. Высокие дозы цитокинов (интерлейкин-2, интерферон-?) могут приводить к развитию артериальной гипотензии, аритмии, кардиомиопатии и тромбозам [36]. Бевацизумаб может вызывать артериальную гипертензию, аритмии. В связи с успехами химиотерапии, увеличением продолжительности жизни больных после проведения комплексного противоопухолевого лечения, необходимо более тщательно прогнозировать последствия терапии кардиотоксичными препаратами и прежде всего антрациклинами. Безантрациклиновые режимы могут назначаться в ряде случаев: у пожилых больных с высоким риском развития кардиотоксичности, больным с исходной сердечной патологией, при планировании облучения левой половины грудной клетки, необходимость назначения других кардиотоксичных препаратов (в первую очередь трастузумаба). При развитии сердечной недостаточности на фоне приема трастузумаба возможна его отмена и возобновление после успешной терапии сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ, ?-блокаторы).

Целый ряд цитостатиков и МКА обладают кардиотоксичностью.

Мониторинг сердечной функции при проведении химиотерапии и своевременное назначение терапии позволяет во многих случаях снизить выраженность острой кардиотоксичности.

Регулярное проведение обследования сердечной мышцы после окончания химиотерапии (прежде всего, неоадъювантной и адъювантной) позволяет своевременно выявить развитие кардиомиопатии и назначить соответствующее лечение.

Источник: Лекции. Материалы XIV Российского онкологического конгресса. 2010

Источник: https://med-books.info/onkologiya_763/kardiotoksichnost-protivoopuholevoy-himioterapi.html

Medic-studio
Добавить комментарий