Классификация химиопрепаратов.: Используемые противоопу­холевые препараты синтезированы искусственным

Химиотерапия

Запомните

1. Химиопрепараты действуютна пролиферирующие клетки злокачественнойопухоли и нормальных тканей. Эффективностьвоздействия зависит от фазы клеточногоцикла, в которой находятся клеткиновообразования.

2. Химиопрепараты обладаютпобочным токсическим действием. Поэтомухимиотерапия должна проводиться построгим показаниям с тщательным контролемза состоянием больного

3. Существует 5 основныхпринципиальных установок проведенияхимиотерапии. Выполнение этих установокявляется обязательным.

Разберитесь

1. Одна и та же курсовая дозахимиопрепарата приводит к гибелиопределенного процента клеток. Взависимости от величины новообразованиячисло погибающих клеток различается вдесятки раз. Чем это объяснить?

2. Больному неоперабельнымраком желудка проводят лечение5-фторурацилом. При осмотре обнаруженоизъязвление на слизистой щеки. Продолжатьли химиотерапию? Какое лечение провести?

3. Больному лимфогранулематозомпроведен курс химиотерапии. Увеличенныелимфатические узлы перестали прощупываться.Нужны ли повторные курсы лечения?

Естественно, что проводимое в этотмомент облучение оказывает­ся болеерезультативным.

История химиотерапии. Попыткииспользовать химические вещества длялечения злокачественных опухолейпредпринима­лись по меньшей мере 1,5тыс. лет назад. В средние века с этойцелью использовали серебро, мышьяк,цинк, ртуть, висмут. При системномприменении ни один из этих препаратовне приводил к излечению больных, но приместном использовании иногда удавалосьнаблюдать положительный эффект.

Началом научно обоснованного лекарственноголечения рака считают 1941 г., когда Хиггинсс соавт, предложили использо­ватьэстрогены для лечения рака предстательнойжелезы. С тех пор гормонотерапия прочновошла в клиническую практику и широко используется до настоящего времени.

В 1942 г. Гудман и Джилмен обнаружилиугнетающее влия­ние на лейкозныеклетки производных иприта, токсичностькото­рого была известна со временпервой мировой войны.

Засекречен­ныев связи с военными действиями результатыисследования азотистых аналогов ипритабыли опубликованы только в 1946 г. Впоследующие годы во всем мире началсяинтенсивный поиск про­тивоопухолевыхпрепаратов.

В Советском Союзе эти работыосу­ществлялись под руководствомакадемика Л. Ф. Ларионова, в лабораториикоторого уже в 1950 г. был создан препаратновоэмбихин.

За короткий промежуток времени напротивоопухолевую ак­тивность былоизучено огромное количество химическихве­ществ. В 1982 г. при лечениизлокачественных новообразова­нийиспользовалось 90 лекарственныхпрепаратов, в том числе 27 гормональных;145 препаратов проходили клиническоеизу­чение. Предполагалось, что 44 изних будут разрешены к широ­комуприменению.

Классификация химиопрепаратов.Используемые противоопу­холевыепрепараты синтезированы искусственнымпутем, имеют природное или гормональноепроисхождение. Синтезированныеискусственным путем вещества делятсяна три группы.

Наиболее многочисленна группа алкилирующихпре­паратов, к которым относятсяэмбихин, сарколизин, циклофосфан,тиофосфамид, производные нитрозомочевиныи др. Изантиметаболитовширокоиспользуются метотрексат,. 5-фторурацил,фторафур и меркаптопурин. В группудругихсинтетических препаратоввходят дакарбазин, натулан, проспидин,препараты платины и др. (табл. 1).

Таблица 1. Некоторые современныепротивоопухолевые препараты

Противоопухолевые вещества природногопроисхождения представляют собойантибиотики,растительныеиферментныепрепараты. Из десятиразрешенных к приме­нению антибиотиковнаиболее широкое применение находятадриамицин, блеомицин и дактиномицин.

Растительные препараты получены издвух видов растений: барвинка розового(винбластин и винкристин) и безвременника(колхамин). С середины 70-х годов вклиническую практику введен ферментныйпрепарат краснитин (син.

:L-аспарагиназа),который используют при ост­ромлимфобластном лейкозе и гематосаркомах.

Гормональные препараты, обладающиепротиво­опухолевой активностью,относятся к числу андрогенов, эстро­генов,гестагенов, кортикостероидов. К этойже группе относится препарат, обладающийантиэстрогенным действием — зитазониум(тамоксифен).

Эти препараты применяютпри гормональнозависимых опухолях,таких как рак молочной железы, теламатки, предстательной железы и др.

Всостав распространенных комбинацийхимиопрепаратов, используемых прилечении солид­ных опухолей и болезнейкроветворной системы, входяткортикостероиды.

Механизм действия. Избирательнымдействием на опухолевые клеткихимиопрепараты не обладают. Они влияютна пролиферирующие клетки любых органови тканей.

Это влияние осуществляетсяразличными путями, но чаще всего путемнарушения синтеза нуклеиновых кислот,что приводит к прекращению деления иразрушению опухоли.

В зависимости отмеханизма действия химиопрепаратывлияют на клетки, находящиеся в разныхфазах клеточного цикла.

Клеточный циклсостоит из четырехфаз: митоза (М), пресинтеза (G1),синтеза (S) и премитоза(G2), последова­тельносменяющих друг друга. Действие большинствапротиво­опухолевых препаратов неограничивается одной фазой.

Разное постепени выраженности влияние они могутоказывать на клетки, находящиеся вразличных фазах митотического цикла.Чаще химиопрепараты воздействуют наклетки в фазе пресин­теза, несколькореже — в остальных фазах.

При этомалкилирующие препараты путем реакцииалкилирования соединяются с молекуламиорганических соединений, нарушая синтезДНК и РНК и вызывая гибель клеток.

Антиметаболиты делают клеткинежизнеспособными, включаясь в составнуклеиновых кислот вместо сходных сними по структуре клеточных метаболитов.Механизм действия антибиотиков,растительных и гормональных препаратовмногообразен и не всегда достаточноизучен.

Чувствительность опухолейкпротивоопухоле­вым препаратамнеодинакова. При некоторых новообразованияххимиотерапия приводит к полному излечениюбольных. Такими высоко чувствительнымиопухолями являются хорионэпителиомаматки, семинома яичка, опухольБеркита, острый лимфобластный лейкозу детей, лимфогранулематоз.

Хороший клинический эффект, выражающийсяв значительном уменьшении размероввплоть до полного исчезновения опухолии продолжительной ремиссии, удаетсяполучить при раке яичников, тела матки,молочной и предстательной желез,мелкоклеточном раке легкого и ракегортани, гемобластозах, некоторыхкостных опухолях и ряде злокачественныхновообразований у детей. Малойчувствительностью к химиотерапииобладает рак печени, поджелудочнойжелезы, пищевода, почки, шейки матки,железистый и плоскоклеточный раклегкого.

Злокачественные опухоли различныхорганов чувствительны к определеннымхимиопрепаратам. Так, например, при ракеже­лудка и кишечника у 20—25 % больныхнаблюдается эффект от лечения5-фторурацилом и фторафуром, тогда какна другие препараты эти опухоли реагируютредко.

Плоскоклеточный рак кожи, пищевода,гортани чувствителен к блеомицину; примелко­клеточном раке легкого эффектможет быть получен при приме­нениициклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила,производ­ных нитрозомочевины. Широкимдиапазоном чувствительности отличаетсярак молочной железы.

На эту опухольоказывают влияние циклофосфан,метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин,гормональные и другие препараты.

Показания к химиотерапии. Противоопухолевыепрепараты нашли широкое применение вонкологической практике. Их используютдля паллиативного и радикального лечениязлока­чественных новообразований.

В качестве самостоятельного методарадикального лечения химиотерапияприменяется только при высокочувствительныхопухолях. Значительно чаще ее назначаютс паллиативной целью при распространенныхформах злокачественных новообразований.

В последние десятилетия лекарственноелечение часто ис­пользуют совместнос хирургическим вмешательством и лучевойтерапией. Такое комплексное лечениепозволяет у многих боль­ных добитьсясущественного улучшения результатов,особенно при опухолях, чувствительныхк химиопрепаратам.

Последова­тельностьлечебных мер при комплексном лечениизависит от вида и особенностейновообразования. Иногда химиотерапиюназначают до оперативного лечения,добиваясь перевода распро­страненнойопухоли в операбельное состояние.

Вдругих слу­чаях лекарственные препаратыприменяют после радикальной операциидля уничтожения оставшихся в организмеопухолевых клеток с целью профилактикиметастазов и рецидива.

Такую химиотерапиюназывают «адъювантной»; ее проводятповторны­ми курсами в течениепродолжительного времени, в большинствеслучаев до 1—2 лет после операции.

Методы введения химиопрепаратов.Химиопрепараты обычно вводят в венуили принимают через рот. Некоторые изних можно вводить внутриплеврально,внутримышечно, внутрибрюшинно, а такжев спинномозговой канал (метотрексат).

Для повышения концентрации химиопрепаратав очаге пора­жения используютвнутриартериальное и внутрикостноевведе­ние.

Внутриартериальнуюхимиотерапию осуществляют путемре­гионарной перфузии (кратковременноев течение 1—2 ч введе­ние больших дозлекарственного вещества в орган иличасть тела, изолированную от общегокровотока, с использованием аппаратадля искусственного кровообращения) илирегионарной инфузии (периодическоевведение небольших доз препарата внеизолированное артериальное руслопораженного органа). Оба метода интенсивноизучались в 70-х годах, в настоящее времяинтерес к ним вновь возрастает в связис появлением новых аппаратов — дозаторов.

Побочные действия. Различают местноеи общее токсическое влияние химиопрепаратов.

Местное побочное действие выражаетсяв некрозе мягких тканей при попаданиипрепаратов под кожу, в возникновениифлеботромбоза и тромбофлебита вены, вкото­рую вводят лекарственное вещество.

Такие осложнения доста­точно часты,поэтому внутривенное введение производитсятоль­ко врачом. Пункцию вены выполняют«пустой» иглой без шприца. Разныехимиопрепараты вводят разными шприцами,медленно.

Общее токсическое воздействиехимиопрепараты чаще всего оказываютна костный мозг, в результате чегонаступает сниже­ние числа лейкоцитов,тромбоцитов в периферической крови.Столь же выражено влияние на эпителийжелудочно-кишечного тракта, проявляющеесятошнотой, рвотой, поносом, а в некото­рыхслучаях изъязвлением слизистой икровотечением.

Иногда наблюдаются поражения кожи ирепродуктивных органов. Осложнения состороны сердца, печени, легких, нерв­нойи других систем возникают реже. Обычноони связаны с особенностями используемогопрепарата.

Так, например, для адриамицинахарактерна кардиотоксичность; блеомицини произ­водные нитрозомочевины могутвызвать пневмониты и легочный фиброз;5-фторурацил приводит к изъязвлениюслизистой пи­щеварительного трактаи желудочно-кишечным кровотечениям.

Лечение винкристином и винбластиномможет явиться причиной токсическихполиневритов; платидиам отличаетсянефротоксичностью; метотрексат,карминомицин, дактиномицин и др. —гепатотоксичностью. Проспидин вызываетголовокружение и па­рестезии.

Степень выраженности побочных явленийвозрастает при увеличении дозыхимиопрепарата, но при одинаковых схемахлечения варьирует у разных больных.Иногда токсическое дей­ствие препаратоввыражено минимально и почти не ощущаетсябольным. В других случаях химиотерапияприводит к столь рез­ким побочнымвлияниям, что заставляет уменьшить дозупрепа­рата или прекратить лечение.

Побочное действие химиопрепаратовможет проявиться не­посредственнопосле введения препарата (рвота, тошнота,лихо­радка, аллергические реакции),на протяжении курса лечения или к концуего (лейкопения, деспепсический синдром,невро­логические и аутоиммунныенарушения), в течение ближайших 1,5—2 меспосле окончания курса (лейкопения,гепатит, пораже­ние сердца и др.).

Противопоказания к химиотерапии.Токсическое влияние про­тивоопухолевыхлекарственных препаратов иногдаограничивает возможность их клиническогоприменения.

Химиотерапия проти­вопоказанабеременным, а также больным в терминальнойста­дии заболевания и в состояниикахексии, при выраженной легочно-серечнойнедостаточности, тяжелых органическихпоражени­ях печени и почек с нарушениемфункции этих органов, декомпенсированномсахарном диабете.

Противопоказанием к использованиюбольшинства химиопре­паратов служатвыраженная анемия (Hbниже60 г/л), лейкопе­ния (менее 3 х 109/л),тромбоцитопения (менее 1 х 109/л), атакже выраженная аллергическая реакцияна введение препа­ратов.

Принципиальные установки. Существуетряд основных поло­жений, которыенеобходимо учитывать, назначаяхимиотерапию онкологическим больным.

1. Недопустимо применение химиотерапиивместо хирургичес­кого вмешательствапри злокачественных новообразованиях,которые могут быть радикально излеченыоперативным путем.

Исключение из этогоправила допускается только при наличииу больного тяжелых сопутствующихзаболеваний, препятствующих оперативномулечению, а также при категорическомотказе больного от операции.

В последнемслучае решение о применении химиотерапииможет быть принято только консилиумом онко­логов, о чем в истории болезниили амбулаторной карте должна бытьсделана мотивированная запись.

2. Эффективность лекарственных препаратоввозрастает про­порционально концентрацииих в очаге поражения, однако по­вышениедозы лимитируется токсическим влияниемна организм.

Учитывая это, высокиеразовые (ударные) дозы в практическойонкологии применяются лишь в тех случаях,когда имеется возможность уменьшитьтоксичность введением специальногоан­тидота (например, при метотрексате— лейковорина) или если больной нуждаетсяв экстренной помощи.

Подобная ситуациявозникает при медиастинальном синдромесо сдавленней трахеи метастазамиопухоли. Внутривенное введение ударнойдозы циклофосфана (40—45 мг/кг массы тела)позволяет быстро купировать состояниеудушья у больных.

3. Устойчивый эффект может быть получен,только при пов­торных курсаххимиотерапевтического лечения. Этообусловлено тем, что при каждом курселекарственные препараты уничтожа­юттолько определенную долю клетокзлокачественной опухоли.

Оставшиесяжизнеспособными клетки вскоре послепрекращения лечения вновь начинаютпролиферировать. Поэтому интервалымежду курсами не должны превышать 1 мес.В то же время при повторных курсахопухоли могут приобретать устойчивостьк лекарственным препаратам.

В такихслучаях смена препаратов позволитповысить эффективность лечения.

4.Эффективность лечения повышаетсяпри использовании комбинации препаратов.В течение длительного времениисполь­зовалась монохимиотерапия,применение двух и более химиопре­паратоводновременно считалось недопустимым.

В настоящее время доказана ошибочностьэтого положения. Лечение больныхкомбинацией химиопрепаратов являетсяосновной методикой химиотерапии. Обычноприменяют препараты различных групп сразным механизмом действия на клетку.

Применение комбина­ций, подобранныхпо такому принципу, позволяет повыситьэффективность лечения.

Некоторые из разработанных комбинацийоказались настоль­ко эффективными,что используются в качестве оптимальныхстандартных схем при лечении рядазлокачественных опухолей. Так, призлокачественных лимфомах широкоприменяет схемы VAMP, 7х3,ВАСОР, при лейкозах — СОР,VAMP,при лимфо­гранулематозе используютМОРР,CVPPи др., при ракемолоч­ной железы — схемуCMF,при раке легкого —CAMPит. д.

5. В процессе и после окончания химиотерапиинеобходимо тщательное наблюдение.Регулярно следует производить общийанализ крови с подсчетом тромбоцитов.

Периодичность исследования зависит отособенностей токсического действияпрепаратов. Так, во время леченияциклофосфаном достаточно еженедельногоисследования крови.

Рубомицин, цитозар,схемы ВАСОР, СОР требуют анализа кровиперед каждым введением препарата.

При снижении количества лейкоцитовменее 3,9—2,5-109/л или тромбоцитовменее 11,0—7,5-109/л дозу большинствапрепаратов уменьшают вдвое, а придальнейшем снижении числа лейкоцитовили тромбоцитов химиотерапию прекращают.Своевременно должна быть начатагемостимуляция переливанием эротроцитарноймассы (при анемии), лейкоцитарной итромбоцитарной взвеси.

С целью профилактики и лечениядиспепсических явлений (применяютседативные и антигистаминные препараты,инъек­ции спленина, церукала; внутрьназначают колибактерин, канамицин исульфаниламиды. Лечение других, режевстречающихся осложнений химиотерапиипроизводят по общим правилам.

Источник: https://studfile.net/preview/5509917/page:10/

Химиотерапия в онкологии. Классификация препаратов. Механизмы их действия

Классификация противоопухолевых цитостатиков в зависимости от механизма действия:

1) алкилирующие агенты;

2) антиметаболиты;

3) противоопухолевые антибиотики;

4) антимитогенные препараты;

5) ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II.

Алкилирующие агенты реализуют противоопухолевый эффект в отношении пролиферирующих опухолевых клеток независимо от периода клеточного цикла (т.е. не являются фазоспецифичными). Препараты этой группы повреждают макромолекулы (ДНК, РНК) путем реакции алкилирования, т.е. замещения атома водорода на алкильную группу.

В результате образуются поперечные сшивки и разрывы ДНК, нарушающие процесс репликации, появляются дефектные нуклеотиды, возникают мутации и гибель клеток. При неизменной дозе цитостатика доля поврежденных клеток является постоянной. Помимо цитотоксического эффекта, алкилирующие средства оказывают мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие.

К препаратам этой группы относятся производные хлорэтиламинов (мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид) и этилениминов (тиотепа, альтретамин, имифос), эфиры дисульфоновых кислот (бусульфан), производные нитрозометилмочевины (кармустин, ломустин, стрептозоцин), комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), триазины (дакарбазин, прокарбазин, темозоломид). Алкилирующие агенты обладают широким спектром противоопухолевой активности, что позволяет использовать их в лечении практически всех чувствительных к лекарственной терапии злокачественных опухолей (лимфомы, рак молочной железы, яичников, бронхов, головы и шеи, пищеварительного тракта, головного мозга, герминогенные опухоли и т.п.).

Дозолимитирующей токсичностью для большинства из них является угнетение кроветворения, часто носящее стойкий и глубокий характер. Для цисплатина наиболее серьезным осложнением является развитие кумулятивной нефротоксичности, проявляющейся синдромом почечной недостаточности.

Профилактика этой побочной реакции осуществляется назначением достаточной внутривенной водной нагрузки (до 5000 мл/сут) и мочегонных средств, а также постоянным контролем клиренса креатинина при использовании цисплатина.

Следует также отметить дозолимитирующую токсичность оксалиплатина, выражающуюся в развитии острой (в течение 2 сут) и хронической сенсорной нейропатии (парестезии, дизестезии, гипестезии).

Характерным осложнением терапии ифосфамидом и циклофосфамидом (в высоких дозах) является развитие геморрагического цистита вследствие повреждающего воздействия на слизистую оболочку мочевыводящих путей метаболита этих цитостатиков – акролеина. К профилактическим мероприятиям относятся водная нагрузка, стимуляция диуреза и назначение специфического антидота уромитексана (месны).

Антиметаболиты выступают структурными аналогами веществ, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот. Включение антиметаболитов в макромолекулу опухолевой ДНК приводит к нарушению синтеза нуклеотидов и как следствие к гибели клетки.

Наибольшую цитостатическую активность они проявляют в отношении интенсивно пролиферирующих опухолевых клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла. Зависимость доза-эффект у антиметаболитов нелинейная; после достижения определенного уровня дальнейшее повышение дозы не сопровождается увеличением доли гибнущих клеток.

Однако эта доля возрастает с увеличением времени воздействия, поскольку новые клетки успевают вступить в период S.

К препаратам этой группы относятся антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, эдатрексат, триметрексат), аналоги пиримидина (5-фторурацил, тегафур, капецитабин, цитарабин, гемцитабин), аналоги пурина (флударабин, меркаптопурин, тиогуанин), аналоги аденозина (кладрибин, пентостатин). Антиметаболиты широко применяются в лекарственной терапии больных раком пищевода, желудка и толстой кишки, головы и шеи, молочной железы, остеогенными саркомами.

Дозолимитирующая токсичность представлена угнетением кроветворения, мукозитом, диареей.

Противоопухолевые антибиотики являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.

Препараты этой группы действуют независимо от периода клеточного цикла и наиболее успешно применяются при медленно растущих опухолях с низкой ростовой фракцией.

Механизмы действия противоопухолевых антибиотиков различны и включают подавление синтеза нуклеиновых кислот в результате образования свободных радикалов кислорода, ковалентного связывания ДНК, торможения активности топоизомеразы I и II.

Наиболее широко в клинической практике применяются доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин, идарубицин.

Наибольший спектр противоопухолевой активности демонстрирует доксорубицин, высокоэффективный в отношении рака молочной железы, сарком костей и мягких тканей, саркомы Юинга, лимфом.

Дозолимитирующей токсичностью препарата являются угнетение кроветворения и развитие рефрактерной дилатационной кардиотоксичности.

Антимитогенные препараты: винкаалкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин) и таксаны (доцетаксел, паклитаксел), точкой приложения которых являются микротрубочки митотического аппарата.

При этом механизм действия винкаалкалоидов заключается в денатурации тубулина, входящего в состав микротрубочек митотического веретена, что приводит к деполимеризации тубулина и остановке митоза.

Механизм действия таксанов противоположен: они ускоряют сборку микротрубочек, но нарушают их деполимеризацию, приводя к образованию избытка дефектных микротрубочек. В результате клетки задерживаются в фазе митоза, их цитоскелет повреждается, и наступает гибель.

Дозолимитирующей токсичностью большинства антимитогенных цитостатиков являются угнетение кроветворения, периферическая нейропатия и аллергические реакции (для таксанов), паралитическая кишечная непроходимость (для винкристина). Препараты этой группы широко применяются для лечения больных раком молочной железы, яичников, бронхов, с герминогенными опухолями яичка.

Ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II. Топоизомеразы представляют собой ферменты, устраняющие гиперспирализацию ДНК путем последовательного «разрезания» и «сшивания» ее цепей. При этом топоизомераза I взаимодействует с одной цепью ДНК, а топоизомераза II – сразу с обеими.

Нормальное функционирование этих ферментов необходимо для осуществления процессов транскрипции, репликации и митоза. ДНК-топоизомеразы являются мишенями для целого ряда цитостатиков. Производные камптотецина (иринотекан, топотекан) ингибируют активность топоизомеразы I, эпиподофиллотоксины (этопозид, тенипозид) – топоизомеразы II.

Это вызывает повреждение ДНК, приводящее к гибели опухолевой клетки. Ингибиторы топоизомераз I и II наиболее активны в G2- и М-фазах клеточного цикла.

Дозолимитирующей токсичностью иринотекана является развитие профузной диареи, для остальных ингибиторов топоизомераз – угнетение гранулоцитарного ростка кроветворения.

Показания к применению иринотекана – рак толстой кишки, топотекана – рак яичника, мелкоклеточный рак легкого. Этопозид с успехом применяется в лечении больных герминогенными опухолями яичка, лимфопролиферативными заболеваниями, раком легкого.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/10_211649_himioterapiya-v-onkologii-klassifikatsiya-preparatov-mehanizmi-ih-deystviya.html

Классификация химиопрепаратов

I. Синтетические противоопухолевые средства:

1. Алкилирующие препараты:

а) хлорэтиламины (допан, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин или лейкерон);

б) этиленамины (тиодипин, тиофосфамид или ТиоТЭФ);

в) производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина);

г) производные метансульфоновой кислоты (миелосон).

2. Антиметаболиты:

а) антогонисты фолиевой кислоты (метотриксат);

б) антогонисты пурина (меркаптопурин);

в) антогонисты пиримидина (фторурацил, фторафур).

3. Синтетические препараты разных групп:

а) проспидин, спиразидин;

б) дикарбазин, натулан (прокарбазан);

в) цисплатин;

г) имидазолкарбоксамид (ДТИК).

II. Природные противоопухолевые препараты:

1. Антибиотики (адриамицин, блеомицин, дактиномицин, рубомицин, брунеомицин, митомицин С и др. )

2. Средства растительного происхождения:

а) препараты из безвременника великолепного (колхамин);

б) препараты из барвинка розового (винбластин, винкристин);

в) ферменты (краснитин или L-аспарагиназа).

III. Гормональные препараты и их антагонисты:

1. Андрогены (тестостерон пропионат, тестенат).

2. Эстрогены (синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол).

3. Кортикостероиды (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триампцинолон).

4. Антиэстрогены (цитозониум или тамоксифен).

5. Антиандрогены.

IV. Иммунологические препараты (интерфероны и др. )

Современные представления о механизме действия противоопухолевых препаратов

Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают. Они влияют на пролиферирующие клетки любых тканей и органов.

Данное влияние препараты осуществляют различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к прекащению деления и разрушению опухоли.

В зависимости от механизма действия химиопрепараты влияют на клетки находящиеся в разных фазах клеточного цикла, который состоит из четырех фаз. Три фазы из четырех приходятся на интерфазу:

I. В период интерфазы в клетке осуществляется ряд подготовительных процессов стимулирующих преход ее в состояние деления. В соответствие с этими процессами интерфаза подразделяется на три периода:

1) Накопление предшественников синтеза ДНК и белкового компанента хромосом, а также веществ ахроматического аппарата и митотических центров – период G (период пресинтеза);

2) Синтез ДНК и гистонного компанента хромосомы, удвоение хромосом и митотических центров – период S (период синтеза);

3) Накопление энергетических ресурсов, обеспечивающих кинетку митоза – преиод G-два (период премитоза).

Четвертая фаза – митоз.

Действие большинства химиопрепаратов не ограничивается одной фазой, разное по степени выраженности влияние оказывается на летки, находящиеся в различных фазах митотического цикла.

Чаще всего, химиопреараты оказывают действие на клетки, находящиеся в фазе пресинтеза, реже – в другие. При этом алкилирующие препараты, – путем алкилирования, соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая гибель клеток.

Антиметаболиты делают клетки нежиснеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, расттельных и гормональных препаратов многообразен и не всегде полностью и достаточным образом изучен.

Чувствительность опухолей к противоопухолевым препаратам различна. При ряде новообразований химиотерапия приводит к полному излечению больных. Такими высокочувствительными опухолями являются хорионэпителиома матки, семинома яичка, опухоль Беркита, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулематоз.

Хороший клинический эффект удается получить при раке яичников, тела матки, молочной и предстателной желез, гемобластозах, некоторых костных опухолях.

Малой чувствительностью к химиотерапии обладает рак печени, поджелудочной железы, почек пищевода, матки, легкого.

Злокачественные опухоли различных органов чувствительны к определенным препаратам.

Например при раке желудка и кишечника у 20-25% больных наблюдается эффект при лечении 5-фторурацилм и фторфураном (производные пиримидина).

Плоскоклеточный рак кожи, пищевода, гортани чувствителен к биомицину; при мелкоклеточном раке легкого эффект может быть получен при применении циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, производных нитрозомочевины.

Широким диапазоном чувствительности отличается рак молочной железы. На эту опухоль оказывают влияние циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин, гормональные препараты.

Алкилирующие препараты

Сарколизин применяется при семиноме яичка, ретикулосаркоме, саркоме Юнга, миеломной болезни. Назначают как перорально, так и внутривенно.

Тиофосфамид (ТиоТЭФ) назначается при раке яичников, молочгой железы, легкого.

Циклофосфан применяют при лимфогранулематзе, реткулосаркоме, множественной миеломе, хроническом лимфолейкозе, раке яичников, молчной железы и др. Назначается в виде иньекций в/м и в/в, а также преорально.

Нитрозомочевина (НММ) применяется при мелкоклеточном раке легкого, при лимфогранулематозе и дессиминированной меланоме. Назначают в виде внутривенных иньекций.

Антиметаболиты

Метотрексат применяют при лейкозах, хорионэпителиоме матки. При полихимиотерапии опухолей яичка, раке молочной железы, легкого.

5-фторурацил обычно назначают при раке желудка, толстой киш

ки, поджелудочной железы, печени, яичников, молочной железы.

Показаниями к применению фторафура являются рак молчной железы, толстой кишки, желудка, яичников.

Антибиотики

Адриамицин применяют при опухолях яичка, мягких тканей, остеогенная саркома, ра кмолочной железы и пр.

Биомицин назначают при плоскоклеточном раке легкого, полости рта, гортани, пищевода.

Дактиномицин D в основном прменяется при опухоли Вильмса, нейробластоме, хорионэпителиоме матки.

Основными показаниями к применению карминомицина являются саркомы мягких тканей, лимфо- и ретикулосаркома.

Препараты растителного происхождения

Винбластн применяют при лимфогранулематозе, хорионэпителиоме матки, рак молочной железы.

винкристин же назначают при лейкозах и ретикулезах, а также при нейробластоме. Препарат вводят внутривенно.

Прочие

Нтулон (прокарбозин) прменяют при лимфогранулематозе, ретикулосаркоме. Препарат назначают внутривенно.

Имидазолкарбоксамид при меланоме.

Проспидин при раке гортани, саркоме Капоши.

Цисплатин назначают при опухоли яичка, яичника, раке шейки матки, раке легкого, лимфогранулематозе.

Гормональные препараты

Основными показаниями к применению переднизолона являются острый и хронический лейкоз и лимфолейкоз, лимфогранулематоз, поздняя стадия рака молочной железы и простты.

Тамоксифен применяют при раке молочной железы.

Показания к применению химиотерапии

Широко используются при нормативном и радикальном лечении опухоленосителей.

Как самостоятельный метод радикального лечения химиотерапия применяется только при высокочувствителных опухолях. Чаще ее назначают с паллиативной целью при распространенных формах опухолей.

В последние годы химиотерапия используется совместно с хирургическим и лучевым методами для проведения комплексной терапии. Иногда химиоерапию назначают д оперативного лечения, с целью перевода распространенной опухоли в операбельное состояние.

В других случаях лекарственные препараты применяют после радикальной операции для уничтожения оставшихся в организме опухолевых клеток с целю профилактики метастазирования и рецидивирования опухоли. Этот вид терапии носит название адъювантной и длится около 1-2 лет после операции.

Методы введения введения химиопрепаратов В основном эти препараты вводятся внутривенно или перорально, иногда внутриплеврально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутриартериально, а также в спинномозговой канал (метатриксат). Используют также внутрикостное введение.

Побочное действие. Различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.

Местное побочное действие:

– некроз мягких тканей при попадании препаратов под кожу;

– флеботромбоз, тромбофлебит.

Необходимо помнить о том, что введение химиопрепаратов является врачебной манипуляцией.

Общее токсическое действие:

– таковое чаще всего оказывается на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения);

– очень выраженна реакция эпителия ЖКТ (тошнота, рвота, понос);

– возможно поражение кожи и репродуктивных органов;

– реже возникают осложнения со стороны сердца, печени, легких

Обычно степень выраженности и специфичность побочных эффектов связана с особенностями используемых средств:

– для адриамицина характерна кардиотоксичность; – блеомицин, производные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз;

– при применении 5-фторурацила возможны изъязвления слизистой

ЖКТ и ЖКТ-кровотечения;

– лечение винбластином и винкристином может явиться причиной токсических полиневритов;

– платидиам отличается нефротоксичностью; – для метотрексата, карминомицина характерна гепатотоксичность;

– проспидин может вызвать головокружение, парестезии. Степень выраженности побочных эффектов зависит от дозы препарата, но варьирует у отдельных больных.

Противопоказания к химиотерапии.

Токсическое действие химиопрепаратов иногда ограничивает возможность их клинического применения. Химиопрепараты противопоказаны:

– беременным;

– больным в терминальной стадии заболевания, в состоянии кахексии;

– при выраженной сердечно-легочной недостаточности; – при тяжелых органических патологиях печени и почек:

– при декомпенсированном сахарном диабете;

– выраженная анемия (гемоглобин менее 60 г/л), лейкопения (менее 3 млн. в литре), тромбоцитопения (менее 1 млн. в литре);

– выраженная аллергия.

ИММУНОАКТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация иммуноактивных средств:

I. Иммуностимулирующие средства:

А: ИС бактериального происхождения

1. Вакцины (BCG, CP)

2. Микробные липополисахариды Гр « – » (продигиозан, пирогенал и др.)

3. Низкомолекулярные иммунокорректоры



Источник: https://infopedia.su/10x1ec1.html

Противоопухолевые препараты: список противоопухолевых препаратов при раке, классификация противоопухолевых препаратов

Противоопухолевые препараты пугают онкологических пациентов непредсказуемостью позитивного и частого негативного действия.

Большинство пациентов предпочло бы остановиться на хирургическом лечении или облучении, но эти строго локальные методы не всегда технически возможны.

На все опухолевые очаги системно удается воздействовать только лекарственными препаратами, поскольку они проникают всюду, где есть кровь вне зависимости от способа введения.

Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?

Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия.

Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль.

У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза — смерти.

Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели.

Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу — самые чувствительные к химиопрепаратам.

Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.

Записьна консультациюкруглосуточно

Классификация и виды противоопухолевых средств

Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.

Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:

• алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения — алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;
• антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;
• противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;
• препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия — нарушение клеточного деления, общее у них одно — их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;
• различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.

Алкилирующие средства

Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы — циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.

Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны — в определенном месте и с конкретным нуклеотидом.

В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки.

Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.

Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.

Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.

Редкая особенность препарата ифосфамида — наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.

Первое производное платины — цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века.

Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов.

Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.

Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами:

• винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия — нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;
• таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;
• камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;
• эпиподофиллотоксины — полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы — этопозид оказался эффективнее природного аналога.

Противораковые препараты нового поколения

Противоопухолевое действие цитостатиков обнаруживали почти случайно, таргетные препараты синтезируют на основе научных исследований. Таргетные препараты работают «точечно», блокируя важный внутриклеточный элемент, понуждая к клеточной гибели.

Эту группу также называют ингибиторами за подавление ими клеточных процессов.

Особенность лекарственных средств в невозможности полного уничтожения опухоли, как правило, они приостанавливают размножение популяции, поэтому используются вместе с цитостатиками.

Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью.

Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины — интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки.

Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.

Препараты на гормональной основе

Эндокринная терапия призвана снизить выработку половых гормонов или не допустить их внутрь опухолевой клетки, дабы исключить стимуляцию роста чувствительного к уровню гормонов злокачественного процесса.

Классификация эндокринных препаратов по механизму действия:

• центральные, подавляющие выработку гормонов гипофиза, регулирующих синтез эндокринных веществ половыми клетками, и главные представители группы — агонисты ЛГРГ;
• периферические — снижают функцию половых желез или нарушают в жировой ткани работу фермента ароматазы, отвечающего за трансформацию тестостерона в эстроген — группа ингибиторов ароматазы;
• клеточные — связывающиеся на мембране с рецептором и не пропускающие гормоны внутрь клетки и по своей сути антигормоны, как антиэстроген тамоксифен.

Применяются гормональные противоопухолевые лекарства при карциномах молочной и предстательной железы, а также некоторых вариантах рака тела матки, несущие на своей клеточной поверхности специальные рецепторы гормонов. Как правило, лечение рассчитано на несколько лет, поскольку реализация противоопухолевого эффекта очень медленная.

Побочные явления

Точка приложения противоопухолевых препаратов — клетка, причём не только опухолевая, но и нормальная, поэтому при противоопухолевой терапии закономерны осложнения. Спектр побочных эффектов каждого препарата изучен, но токсические проявления у отдельного пациента строго индивидуальны и непредсказуемы по интенсивности.

Даже препараты одной подгруппы при общем механизме действия имеют разные точки приложения, к примеру, очень небольшие отличия в строении алкалоидов барвинка винкристин и винбластин обернулись существенными различиями в спектре активности и токсичности, их применяют при разных болезнях.

Скопированный с натурального растительного винбластина синтетический аналог виндезин, по биологическому действию и осложнениям больше походит на винкристин.

Структурно схожий с природными винкаалкалоидами и полностью синтетический винорелбин по спектру действия и токсичности совсем не походит на натуральные аналоги.

Противоопухолевые лекарства не гарантируют 100% результата, раковые клетки уникальны в способности самовосстановления и скорости воспроизводства популяции.

Искусство химиотерапии — это не только умелый подбор оптимальной комбинации, обещающей максимально возможный результат, но и минимизация программных осложнений лекарственного лечения.

В нашей Клинике не только помогают каждому пациенту легче перенести химиотерапию, но заблаговременно по индивидуальной программе, учитывающей все особенности организма, готовят к курсу лечения.

Записьна консультациюкруглосуточно

Список литературы:

1. Барышников А.Ю., Личиницер М.Р., Степанова Е.В./ Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител// Сб.VI Ежегод. Росс. Онколог. Конференции; М.:, 2002
2. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др./ Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей// СПб.: Сотис; 1999.
3. Корман Д.Б./Эндокринная терапия злокачественных опухолей//М.: Практическая медицина; 2010.
4. Корман Д.Б. / Основы противоопухолевой химиотерапии// М.: Практическая медицина; 2006.

Источник: https://www.euroonco.ru/preparations-from-a-z/protivoopuholevye-preparaty