Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям

Патфиз вся_вся теория экз. предмет и задачи патологической физиологии как философии медицины , ее взаимосвязь с другими медицинскими дисциплинами и значение для современной клинической и профилактической медицины. экологические аспекты патофизиологии

Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям
К канцерогенам биологической природы относят онкогенные (опухолеродные) вирусы. Роль вирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой, в связи с тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.

Примеры. Вирус Эпстайна—Барр приводит к развитию лимфомы Беркетта и носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса 2 — рака шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1 — Т-клеточного лейкоза у взрослых; вирус гепатита В — гепатоклеточной карциномы.

Онкогенные вирусы.

♦ ДНК-вирусы,вызывающие опухолевую трансформацию, называют онковирусами.Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени.

Участок ДНК-вируса (собственно онкоген),интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.

К ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы, паповавирусы и герпесвирусы (так, вирус Эпстайна-Барр вызывает развитие лимфом, а вирус гепатита B способен инициировать рак печени).

♦ РНК-содержащие вирусы,относящиеся к ретровирусам. Интеграция РНК-генов ретровирусов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования их ДНК-копий.

Физические канцерогенные факторы. К ним относятся, главным образом, радиационное и ультрафиолетовое излучеu001fния.

Примеры: ультрафиолетовый спектр света может вызвать плоскоклеточную карциному кожи; ионизирующее излучение — рак лёгких у шахтёров урановых рудников, лейкозы у переживших атомную бомu001fбардировку (Хиросима) и атомную катастрофу (Чернобыль); а папиллярный рак щитовидной железы возникает у больных, прошедших лучевую терапию области шеи.

Доброкачественные опухоли. Характеризуются медленным ростом. Обладают признаками тканевого атипизма. Клетки зрелые, очень похожи на клетки нормальной ткани: Не метастазируют. Не рецидивируют. Вторичные изменения возникают редко, обычно в больu001fших опухолях и чаще представлены петрификацией, ослизнением.

Злокачественные опухоли. Обладают преимущественно инфильтрирующим росu001fтом. Растут быстро. Имеют признаки как тканевого, так и клеточного атипизма.

Степень дифференцировки клеток может быть различu001fной (высокой, умеренной и низкой), но клетки не доu001fстигают полной зрелости. Метастазируют. Рецидивируют.

Обычно выражены вторичные опухолевые изменения: некроз, кровоизлияния.

  1. Основные теории генеза опухолевого роста. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза. Значение онкогенов, роль онкобелков в канцерогенезе.

Исторически – концепции:

1. Р.Вирхов – опухоль – избыток, результат избыточного чрезмерного формативного раздражения клетки. По Вирхову 3 вида раздражения клетки: внутритивное (обеспечивающее питание), функциональное, нормативное

2. Конгейм – дисонтогенетическая концепция канцерогенеза: недоиспользованные эмбриональные зачатки дают начало опухоли. Пр-р: Плоскоклеточный рак желудка, миксома кишечника (из ткани, похожей на ткань пуповины).3. Рибберт – любая ткань, оказавшаяся в необычном окружении может дать начало росту опухоли.

Молекулярно-генетические механизмы опухолевой трансформации клетки.

Мутационная концепция канцерогенеза. Нормальная клетка превращается в опухолевую в результате структурu001fных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций.

О возможной роли мутационных механизмов в канцерогенезе свидеu001fтельствуют следующие факты: Мутагенность подавляющей части (90 %) известных канцерогенов и канцерогенность большинства (у 85-87 % исследованных образцов) мутагенов.

Эпигеномная концепция канцерогенеза. Согласно этой концепции (Ю.М. Оленов, А.Ю. Броновицкий, B.C. Ша-пот), в основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежат стойкие нарушения регуляции генной активности, а не изменения структуры генетического материала.

Под влиянием химических и физических канцерогенов, а также онкогенных вирусов происходит сдвиг в строго специфичной для каждой ткани регуляции генной активности: дерепрессируются группы генов, которые в данной ткани должны быть зарепрессированы и (или) блокируются активные гены.

В результате клетка в значительной мере утрачивает присущую ей специфику, становится нечувствительной или малочувствительной к регуляторным влияниям целостного организма, неуправляемой.

Вирусо-генетическая концепция канцерогенеза. Данную концепцию предложил Л.А. Зильбер (1948). Опухолевая трансформация клетки происходит в результате привнесения в ее генетический материал новой генетической информации онкогенными вирусами.

Главным свойством последних является их способность разрывать цепочку ДНК и объединяться с ее обрывками, т.е. с клеточным геноu001fмом. Проникнув в клетку, вирус, освободившись от белковой оболочки, под влиянием содержащихся в нем ферментов встраивает свою ДНК в генетический аппарат клетки.

Привнесенная вирусом новая генетическая информация, меняя характер роста и «поведение» клетки, превращает ее в злокачественную.

Современная концепция онкогена. В 70-е годы появились неu001fопровержимые факты участия в канцерогенезе и мутационных, и эпигеномных, и вирусно-генетических механизмов, последовательно включающихся в проu001fцесс опухолевой трансформации.

Стало аксиомой представление о многоэтапности процесса канцерогенеза, решающей предпосылкой которого является нерегулируемая экспрессия трансформирующего гена – онкогена, предсущест-вующего и геноме. Впервые онкогены были обнаружены с помощью трансфекции («переноса генов») в вирусах, вызывающих опухоли у животных.

Затем с помощью данного метода было установлено, что в организме животных и человека содерпотенциальные онкогены – протоонкогены, экспрессия которых и обуславливает трансформацию нормальной клетки в опухолевую.

Согласно современной концепции онкогена мишенью для изменений, обусловливающих начаяо опухолевого роста, являются протоонкогены, или потенциальные онкогены, существующие в геноме нормальных клеток и обеспечивающие yсловия для нормальной жизнедеятельности организма.

В эмбриональный период они обеспечивают условия для интенсивного размножения клеток и нормального развития организма. В постэмбриональном периоде функциональная их активность в значительной степени снижается — большая часть их оказывается в репрессированном состоянии, а остальные обеспечиваu001fют лишь периодическое обновление клеток.

Продукты деятельности онкогенов — онкобелки в следовых количествах синтезируются и в нормальных клетках, функционируя в них как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста или как синергисты последu001fних. Многие онкобелки гомологичны или родственны ростовым факторам: тромбоцитарному (ТФР), эпидермальному (ЭФР), инсулинподобному и др.

Наu001fходясь под контролем регуляторных механизмов целостного организма, фактор роста, действуя прерывисто, обеспечивает процессы регенерации. Выйдя из-под контроля, он «работает» перманентно, вызывая безудержную пролифераu001fцию и подготавливая почву для процесса малигнизации (теория «самозатягиu001fвающейся петли»).

Так, добавление ТФР в культуру нормальных клеток, имеющих соответствующие рецепторы, может вызывать обратимые фенотипи-ческие изменения, сходные с трансформацией: круглые клетки превращаются в веретенообразные, растут многослоем. Большая часть онкобелков принадлежит к протеинкиназам.

Известно, что рецепторы факторов роста на своей внутренu001fней, погруженной в цитоплазму стороне несут каталитическую часть протеин-киназы или гуанилат-циклазы.

Механизмы действия онкогенов и их продуктов — онкобелков.

-Онкобелки могут имитировать действие факторов роста, оказывая влияние на синтезирующие их клетки по аутокринному пути (синдром «самозатягивающейся петли».-Онкобелки могут модифицировать рецепторы факторов роста, имитируя ситуацию, характерную для взаимодействия рецептора с соответствующим фактором роста, без его действия.

Антионкогены и их роль в онкогенезе

В геноме клетки имеется и второй класс опухолеродных генов — гены-супрессоры (антионкогены). В отличие от онкогенов, они контролируют синтез не стимуляторов роста, а его ингибиторов (подавляют активность онкогена и соответственно — размножение клеток; стимулируют их дифференцировку).

Нарушение баланса процессов синтеза стимуляторов и ингибиторов роста и лежит в основе трансформации клетки в опухолевую.

  1. Антибластомная резистентность организма – антиканцерогенные, антимутационные, антицеллюлярные механизмы. Паранеопластический синдром как пример взаимодействия опухоли и организма. Принципы профилактики и лечения опухолей.

    Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям.

1. Противоопухолевая защита организма. Различают антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные мехаu001fнизмы противоопухолевой защиты.

Антиканцерогенные механизмы обеспечивают торможение и/или блокаду проu001fникновения канцерогенов в клетку, её ядро, действие их на геном и инактиваu001fцию и элиминацию бластомогенных агентов из клетки и организма.

Механизмы, препятствующие действию химических канцерогенных факu001fторов– Физико-химическая фиксация и удаление из организма- Поглощение канцерогенов в процессе фагоцитоза, сочетающееся с их инактивацией и разрушением.- Инактивация бластомогенных агентов как гаптенов при помощи AT и Т-лимфоцитов с последующей их деструкцией и элиминацей из оргаu001fнизма.- Конкурентная блокада неканцерогенными метаболитами клеточных реu001fцепторов, с которыми способны взаимодействовать истинные бластомогенные вещества.- Разрушение и/или инактивация канцерогенов в клетках и биологичесu001fких жидкостях в процессе их окисления, восстановления, деметилирования, глюкуронизации, сульфатирования.- Ингибирование («гашение») свободных радикалов и гидроперекисей органических и неорганических соединений ферментативными и неu001fферментными факторами антиоксидантной защиты.

Механизмы, препятствующие действию онкогенных вирусов

– Инактивация вирусов Ig, образуемыми плазматическими клетками под влиянием антигенных вирусных белков. – Ингибирование ИФН — белками, тормозящими или блокирующими процесс внутриклеточной репликации вирусов.- Обнаружение и разрушение вируссодержащих клеток организма неспеu001fцифическими цитолитическими клетками.
Механизмы, препятствующие действию канцерогенов физической природы– Улавливание и/или инактивация свободных радикалов кислорода, липидов, других органических и неорганических веществ.- Разрушение перекисей и гидроперекисей различных веществ.

Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров и систем репарации ДНК.

При недостаточности антимутационных механизмов и активации онкогенов нормальная клетка приобретает опухолевый генотип и характерные для него фенотипические признаки.

Это служит сигналом для включения антицеллю-лярных механизмов противоопухолевой защиты.

Антицеллюлярные механизмы обеспечивают обнаружение и разрушение гено-типически и фенотипически чужеродных для организма опухолевых клеток или торможения их роста.

Сигналом для активации антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма является генетическая чужеродность клеu001fток бластомы.

Различают неиммунные (неспецифические) и иммунные (специфические) анu001fтицеллюлярные механизмы.

Неиммунные механизмы. Эти механизмы осуществляют надзор за сохранением нормального (индивиu001fдуального и однородного) клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы как клетки, так и гуморальные факторы.

Иммунные механизмы. Эти механизмы реализуют клеточное и гуморальное звенья иммунитета.

2. Паранеопластический синдром – проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны — состояние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердечнососудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и другие. Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени. Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда, а также истощения жировых депо, сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии — повышенный (иногда на 20—50 %) расход энергии, обусловленный по- видимому, гормональным дисбалансом.

3. Профилактика опухолей. Цель профилактики новообразований: предупредить действие на клеточный геном клеток канцерогенов, значительно снизить их бластомогенное действие и предотвратить тем саu001fмым возникновение опухолевой клетки.

Мероприятия • Снижение содержания или устранение в окружающей человека среде канu001fцерогенных агентов.

• Индивидуальную защиту организма, особенно на производстве• Повышение общей и противоопухолевой устойчивости организма.• Своевременное (максимально раннее) обнаружение и ликвидацию так наu001fзываемых предопухолевых состояний.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ. Лечение опухолей может быть радикальным и паллиативным.

Хирургическое вмешательство и лучевая терапия воздействует на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы. Ни тот, ни другой метод не влияет на области отдалённого распространения.

Химиотерапия и иммунотерапия — системные методы лечения, способны воздействовать на области отдалённого распространения.

Дополнительное лечение — системная терапия, применяемая после местноu001fго лечения (например, резекции) при высоком риске наличия микроскоu001fпического очага в лимфатических узлах или отдалённых органах.

У значиu001fтельной части таких больных развивается рецидив, цель дополнительного лечения — уничтожение этих удалённых и микроскопических очагов опуu001fхоли. Комплексное лечение использует преимущества каждого метода лечения для компенсации недостатков других.

4. Основными методами консервативного лечения злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в процессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клетках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы. Гормональная резистентность опухолей.

Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны продуцируемые корой надпочечников). Под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероидные гормоны (глюкокортикоиды) контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление. Глюкокортикоидные гормоны и, частично, прогестины, ингибируют рост клеток.

Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регулируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (полностью выходящие из-под контроля) опухоли. Поэтому основной задачей является определение степени гормональной зависимости конкретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии.

Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локализованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцируется затем в ядро, где взаимодействует с определенными последовательностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов.

Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — необходимое условие сохранения ею гормональной зависимости.

Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсутствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми Определение концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарциноме матки и др.

Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специфических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникновению гормональной резистентности опухолей.

Существуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязываюшио рецепторы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответствующих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих активную клеточную пролиферацию.

К такому же конечному результату может приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухолевых клетках рецепторов ростовых факторов и митогензависимых ферментов.

Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сигнальных путей — процессы обусловливающие гормональную резистентность опухолей даже при сохранении последними специфических гормонсвязывающих рецепторов.

Резистентность опухолей к химиопрепаратам.

Существует положение, согласно которому опухолевые клетки не обладают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилением в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксенобиотиков — чужеродных соединений. Центральным эвеном этого механизма является так называемый Р-гликопротеин – белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чужеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачественных опухолей характерен высокий уровень МЛУ. причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплификация в опухолевых клетках. Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных химиопрепаратов.

  1. 1   …   12   13   14   15   16   17   18   19   …   35
    перейти в каталог файлов

Источник: http://uhimik.ru/predmet-i-zadachi-patologicheskoj-fiziologii-kak-filosofii-med/index16.html

Механизмы резистентности опухоли к терапевтическим воздействиям

Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям

Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к различным токсичным агентам чем клетки покоящиеся. Это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках происходит синтез ДНК, на подавлении которого и основано действие многих цитотоксических агентов.

Ситуация осложняется тем, что в организме существует много тканей нормальное и быстрое обновление которых поддерживается субпопуляцией активно пролиферирующих клеток (кожа, слизистая оболочка кишечника кроветворные органы, половые железы).

Эти ткани также сильно страдают при воздействии на организм цитотоксических соединений, что наблюдают в большинстве случаев химиотерапии при раке. задача — определить так называемое терапевтическое окно, т.е.

интервал доз того или иного лечебною агента обеспечивающий максимальное воздействие на опухоль и минимальное — на ткани организма.

В то же время кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная гетерогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых клеточных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в процессе лечения онкологических больных что делает каждый последующей курс менее эффективным

Основными методами консервативного лечения злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в процессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клетках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы.

Гормональная резистентность опухолей.

Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны продуцируемые корой надпочечников). Под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероидные гормоны (глюкокортикоиды) контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление.

Глюкокортикоидные гормоны и, частично, прогестины, ингибируют рост клеток.

Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регулируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (полностью выходящие из-под контроля) опухоли. Поэтому основной задачей является определение степени гормональной зависимости конкретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии.

Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локализованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцируется затем в ядро, где взаимодействует с определенными последовательностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов.

Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — необходимое условие сохранения ею гормональной зависимости.

Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсутствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми Определение концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарциноме матки и др.

Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специфических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникновению гормональной резистентности опухолей.

Существуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязываюшио рецепторы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответствующих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих активную клеточную пролиферацию. К такому же конечному результату может приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухолевых клетках рецепторов ростовых факторов и митогензависимых ферментов

Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сигнальных путей — процессы обусловливающие гормональную резистентность опухолей даже при сохранении последними специфических гормонсвязывающих рецепторов.

Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частности к действию цитостатических соединений. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать появление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувствительностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным,

Резистентность опухолей к химиопрепаратам. Существует принципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обладают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилением в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме.

Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксенобиотиков — чужеродных соединений. Центральным эвеном этого механизма является так называемый Р-гликопротеин – белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чужеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Для многих злокачественных опухолей характерен высокий уровень МЛУ. причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплификация в опухолевых клетках.

Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных химиопрепаратов.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/5_41628_mehanizmi-rezistentnosti-opuholi-k-terapevticheskim-vozdeystviyam.html

Рак и подходы к его лечению. Часть 3. Лекарственная резистентность и клональная природа рака

Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям

Ого-го, сколько подписчиков! Спасибо, ребята, что вам интересно, теперь у меня добавится работы по написанию постов, как и ответственности, чтобы приведенная мной информация была максимально точной.

Наверное, нужно сделать небольшое заявление. Я работаю в науке и не спец ни в чём связанном с клинической практикой, диагностикой и практическим лечением больных. Об этом у меня самые общие знания из научных статей, конференций и общения с коллегами.

В том, что не касается лейкемии и иммунотерапии, я привожу общие сведения, так сказать, из учебника. То есть, скорее, из существующих на данных момент научных взглядов, подкреплённых достаточным количеством экспериментальных данных и считающихся общепринятыми.

Ни в коем образе не претендую на истину в последней инстанции, но буду стараться приводить общие факты и данные, которые доказаны, более-менее общеприняты и фундаментальны в целом.

Помните так же, что я пытаюсь обобщать, но злокачественных заболеваний и их вариаций очень много и всегда будут частные случаи и исключения.

Но, так как вам интересно, то сами напросились, дальше будут всё более сложные вещи.

Часть 3. Лекарственная резистентность и клональная природа рака.

Теперь давайте рассмотрим как получается, что иногда лекарства не работают и/или рак через некоторое время возвращается.

Итак, у нас есть больной, препарат, которым будет проводиться лечение и какой-то тест, которым мы будем определять наличие раковых клеток в организме больного. У теста есть некоторый нижний предел чувствительности, обозначенный на графике пунктирной линией, то есть он способен засечь раковые клетки только если их в образце набирается определённое количество.

После того, как пациенту начинают вводить лекарство, возможны три дальнейших варианта развития событий.

Возможно, у данной формы рака есть резистентность к этому препарату, доза препарата недостаточна, препарат плохо действует в части тканей или ещё что-нибудь такое, и он просто не будет иметь никакого эффекта или слабый эффект (оранжевая линия на графике). Такое случается.

Второй вариант: лекарство действует и убивает все раковые клетки, окончательно и бесповоротно (зелёная линия).

И третий вариант: условно, 99% раковых клеток умирают, оставшийся 1% мы в течении некоторого времени не видим, потому что наш тест недостаточно чувствителен, но потом этот 1% клеток развивается обратно в полноценный рак (красная линия). Причём раковые клетки, образующиеся после рецидива, обычно резистентны к препарату, который вы изначально использовали.

Почему же препараты могут не работать и почему в некоторых случаях происходят рецидивы? Тут мы должны ознакомиться с некоторыми современными познаниями о раке.

Лекарственная резистентность.

Раковые клетки зачастую используют механизмы, которые тем или иным образом противостоят токсичному действию противораковых препаратов, в частности низкомолекулярных соединений, использующихся в химиотерапии.

Частично для этого они используют стандартные механизмы, с помощью которых нормальные клетки защищаются от токсинов, частично это вызвано случайными изменениями работы разных генов в раковых клетках, которые, так уж совпало, случайно имеют некоторый положительный эффект в данной ситуации.

Например, вы метите в нормальный белок, который важен для деления клетки, и более активно используется раковыми клетками. Так часть раковых клеток производят другую форму этого белка, с которой препарат не связывается.

Вы направили препарат против уникального мутировавшего белка, важного для жизнедеятельности клетки? Часть раковых клеток используют альтернативные механизмы, могут без этого белка обойтись или в них он просто отсутствует.

Препарат запускает механизмы клеточного самоубийства? В ответ включаются другие механизмы, которые наоборот, не дают раковым клеткам умирать. Препарат вводится в неактивной форме и должен быть метаболически активирован внутри клетки? Без проблем, этот метаболический путь не используется частью раковых клеток.

Вы целите в активно делящиеся клетки? Пожалуйста, часть клеток практически не делятся в данный момент. Наконец-то нашли идеальную мишень, которую раковые клетки не могут спрятать? Тогда они производят белки, которые активно выводят из клетки химические соединения, включая ваш препарат.

Способность раковых клеток к резистентности к лекарственным препаратом усугубляется их разнообразием, которые вызвано клональной природой рака.

Клональность рака.

Рак изучается уже очень долгое время. Казалось бы, можно было бы уже к этому времени, наконец-то, найти уже все признаки, по которым злокачественные клетки каждого из типов рака отличаются от нормальных, и нацеливать именно в них новые таргетные терапии.

Но, к сожалению, получается так, что в реальной жизни в каждом отдельном пациенте образуется не один рак, а целый букет как бы “подвидов” этого рака, или отдельных, как их называют, клонов. В первой части я рассказывал, что в основе превращения клетки в раковую лежат мутации.

Это в общем, а на практике же дела обстоят очень сложным образом.

Есть разные гипотезы, пытающиеся объяснить с чего именно начинается злокачественная трансформация нормальных клеток и как образуются первые раковые клатки. Согласно одной из них, первоначальное мутагенное воздействие вызывает массу случайных мутаций в группе разных клеток, по аналогии с выстрелом из дробовика.

Разные клетки получают разное количество разных мутаций разных генов. Дальше начинается чистая эволюция. Часть клеток умирают. Другая часть “засыпают”, просто сидят и ничего не делают, до поры до времени. Другие начинают делиться и куда-то перемещаться.

Со временем образуется несколько отдельных групп клеток, каждая со своими свойствами и своим типом поведением.

Различия во внутренних свойствах клеток, вызванных разными комбинациями мутаций, а также изменения условий среды организма предоставляют эволюционные преимущества некоторым из этих клонов, они со временем становятся доминантными, вытесняя других. Между клонами часто идёт борьба за существование и ресурсы.

Цветные кружочки слева отображают разные наборы мутаций в разных клонах.

Согласно второй теории, всё начинается с единственной мутировавшей клетки. Дальше она делится и её потомки спонтанно приобретают новые мутации, которые изменяют их свойства и постепенно приводят к оформлению клонов. Думаю, как часто бывает, по-своему верны обе теории, имеет место и первоначальный набор мутаций, и приобретение новых.

проблема с клонами это то, что они могут довольно сильно отличаться друг от друга.

В них могут быть активны разные метаболические пути, они могут нести разные молекулярные маркеры, и, самое главное, иметь разные способности к резистентности к данному препарату, по тем или другим причинам.

Поэтому когда вы применяете к комплексу клонов эволюционное давление в виде вашего препарата, происходит тоже своего рода искусственный эволюционный отбор.

В нашем примере препарат убил все клетки красного, зелёного, синего и оранжевого клонов, но вот жёлтый оказался резистентным, полностью или частично, но достаточно чтобы пережить терапию.

До этого жёлтый клон был редким, так как был менее приспособлен к особенностям сложившейся среды в организме, или другие клоны просто более активно делились. Но теперь, при отсутствии конкуренции и по прошествии некоторого времени, он размножился и и захватил жизненное пространство.

Возможно, далее он даст потомство новому набору клонов, с частично старыми, а может быть и совершенно новыми свойствами.

Представленность разных клонов зависит от типа рака и от конкретной ситуации у конкретного больного. Может быть такое, что образуется всего один клон. Или два. Или десять. Они могут быть в разной мере чувствительны или резистентны к конкретным препаратам.

Вот так и получается, что мы пытаемся лечить у одного больного фактически несколько разных болезней с помощью одного препарата. Соответственно, работает это не всегда.

Что же делать? Значит ли это, что терапии по факту бессильны полность вылечить рак ? Что рак можно полностью вылечить только у какого-то процента больных, а у остальных он потом всё равно вернётся?

Конечно, нет. Просто, возможно, далеко не всегда каждый отдельный вид рака даже в будущем может быть полностью вылечен всего лишь одним препаратом у 100% больных с первого подхода. Думаю, в будущем терапии будут более комплексными, менее общими и более ориентированными на индивидуальные особенности конкретного больного.

Для каждого типа рака и каждого препарата есть статистика, набранная в клинических исследованиях и практике. Каждый препарат способен полностью излечить некоторый процент больных. Даже если полного излечения не случается, препараты убивают часть раковых клеток, выигрювает время для применения других терапий, продлевают жизнь больных.

Эффективность конкретных препаратов может так же варьировать в зависимости от возрастной группы, пола, стадии заболевания, сопутствующих заболеваний и ряда других клинических параметров, но по этому уже есть достаточно много информации, чтобы в каждом конкретном случае оценить шансы отдельного больного.

Далее, можно использовать разные препараты один за другим или в комбинациях.

Можно использовать биомаркеры, то есть определённые наборы молекулярных и клинических показателей, чтобы стратифицировать больных, то есть в процессе выбора стратегии лечения разделить их на группы по вероятности восприимчивости к конкретным препаратам, и использовать именно те препараты, которые для каждой группы предоставляют максимальную вероятность излечения. И, конечно, создавать новые лекарства. Менее токсичные, более эффективные, более точные.

Ещё один уровень сложности добавляет то, что в развитии некоторых видов рака могут играть роль злокачественные стволовые клетки.

Это мы и рассмотрим в следующей части.

[моё] Рак Терапия Лечение Резистентность Длиннопост Возможно, вас заинтересуют другие посты по тегам:

Источник: https://pikabu.ru/story/rak_i_podkhodyi_k_ego_lecheniyu_chast_3_lekarstvennaya_rezistentnost_i_klonalnaya_priroda_raka_5487772

Теории возникновения опухолей

Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям

Общеизвестно: чем больше теорий придумано, тем меньше ясности в чем-либо. Описанные ниже теорииобъясняют лишь отдельные этапы формирования опухолей, но не дают целостной схемы их возникновения (онкогенеза). Здесь я привожу самые понятные теории:

теория раздражения: частая травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток (клетки вынуждены делиться, чтобы рана зажила) и может вызвать опухолевый рост.

Известно, что родинки, которые часто подвергаются трению одеждой, повреждениям при бритье и т.д., могут со временем превращаться в злокачественные опухоли (по-научному – малигнизироваться; от англ.

malign – злобный, недобрый).

вирусная теория: вирусы внедряются в клетки, нарушают регуляцию деления клеток, что может закончиться опухолевой трансформацией. Такие вирусы называют онковирусами: вирус T-клеточного лейкоза (приводит к лейкозу), вирус Эпштейна-Барр (вызывает лимфому Беркитта), папилломовирусы и др.

Лимфома Беркитта, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр.

Лимфома – это местная опухоль из лимфоидной ткани. Лимфоидная ткань является разновидностью кроветворной ткани. Сравните с лейкозами, которые происходят из любой кроветворной ткани, но не имеют четкой локализации (развиваются в крови).

мутационная теория: канцерогены (т.е. факторы, вызывающие рак) приводят к мутациям в генетическом аппарате клеток. Клетки начинают делиться беспорядочно. Факторы, которые обусловливают мутации клеток, называются мутагенами.

иммуннологическая теория: даже в здоровом организме постоянно происходят единичные мутации клеток и их опухолевая трансформация. Но в норме иммунная система быстро уничтожает «неправильные» клетки. Если же иммунная система нарушена, то одна и более опухолевые клетки не уничтожаются и становятся источником развития новообразования.

онкоген (онко- + ген)

ген онкогенного вируса, обусловливающий его способность вызывать злокачественную трансформацию клетки.

18.антибластомная резистентность организма –антиканцерогенные ,антимутационые ,антицеллюрарные механизмы.паранеобластический синдром как пример взаимодействия опухоли и организма.принципы профилактики и лечения опухолей. Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям.

Антибластомная резистентность — свойство организма препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, её ядро и/или их действию на геном; обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию; обнаруживать и разрушать опухолевые клетки, тормозить их рост. Различают антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты.

Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров и систем репарации ДНК.

Антицеллюлярные механизмы защиты от опухоли Антицеллюлярные механизмы защиты от опухоли обеспечивают обнаружение и разрушение генотипически и фенотипически чужеродных для организма опухолевых клеток или торможения их роста. Сигналом для активации антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма является генетическая чужеродность клеток бластомы.

Различают неиммунные (неспецифические) и иммунные (специфические) антицеллюлярные механизмы. • Неиммунные механизмы защиты от опухоли Эти механизмы осуществляют надзор за сохранением нормального (индивидуального и однородного) клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы как клетки, так и гуморальные факторы.

– Канцеролитические клетки: фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты. – ФНО альфа.

ммунные механизмы защиты от опухоли Эти механизмы реализуют клеточное и гуморальное звенья иммунитета. – Цитотоксические Т-лимфоциты, стимулированные опухолевыми Аг Т-киллеры оказывают цитолитический эффект двояко: – при непосредственном контакте с опухолевой клеткой; – опосредованно (дистантно) путём выделения в биологические жидкости организма различных цитотоксических агентов.

– Специфические AT, вырабатываемые плазматическими клетками в связи с появлением в организме опухолевых Аг. Цитотоксический эффект противоопухолевых AT эффективен в основном в отношении отдельных бластомных клеток (например лейкозных). Это объясняется возможностью контакта антигенных детерминант опухолевой клетки и молекулами AT.

Клетки, находящиеся в составе опухолевого узла, мало доступны для Ig.

Паранеопластические синдромыэто нарушения, вызванные опухолевым процессом и проявившиеся на расстоянии от опухоли и ее метастазов, т.е. в органах-мишенях.

Паранеопластический синдром развивается при наличии злокачественного новообразования, но не связан с прямым воздействием опухолевых клеток на другие ткани, не обусловлен действием метастазов, наличием сопутствующей инфекции, дефицита питания, лечением самого заболевания. Ревматические заболевания, ассоциированные со злокачественными заболеваниями, – это самостоятельные нозологические формы аутоиммунного воспалительного характера, которые обычно возникают при отсутствии новообразований. Однако при этих ревматических заболеваниях остается либо высокий риск развития злокачественных заболеваний, либо имеет место первичное злокачественное заболевание, которое на данном этапе обнаружить не представляется возможным. К этой категории болезней можно отнести такие системные заболевания соединительной ткани, как дерматомиозит и болезнь Шегрена.

Патогенетическая классификация паранеопластических синдромов

1. Антителопозитивные синдромы: 1.1 миастенический синдром Ламберта-Итона 1.2 паранеопластический синдром «ригидного человека» (stiff-man) 1.3 вегетативная невропатия 1.4 паранеопластическая сенсорная невропатия 1.5 паранеопластическая энцефаломиелопатия 1.

6 паранеопластическая мозжечковая дегенерация 1.7 паранеопластический синдром зрительных расстройств 1.8 паранеопластическая болезнь моторного нейрона 1.9 периферическая невропатия с микроваскулитом периферических нервов, индуцированным аутоантителами

1.

10 паранеопластический опсоклонус

2. Антителонегативные синдромы: 2.1 подострая некротическая миелопатия 2.2 периферическая невропатия (сенсомоторная) 2.3 миопатия с остеодистрофией и остеомаляцией, связанной с опухолью

2.4 полидерматомиозит и острый мышечный некроз

Мероприятия профилактики опухолей Для достижения этой цели проводят различные мероприятия. • Снижение содержания или устранение в окружающей человека среде канцерогенных агентов.

Достигается с помощью различных методов, например, совершенствованием технологических промышленных, сельскохозяйственных и бытовых процессов, сопровождающихся образованием канцерогенных агентов или применением веществ, потенциально способных вызвать опухоли.

Для этого же предпринимают меры по удалению, изоляции, инактивации и разрушению канцерогенных агентов, способных вызвать новообразования, в воздухе, воде, продуктах питания, косметических средствах. • Индивидуальную защиту организма, особенно на производстве (например, с помощью специальной одежды, респираторов, дистанционных манипуляторов и др).

• Повышение общей и противоопухолевой устойчивости организма. В значительной степени это достигается путём реализации здорового образа жизни, подразумевающего отказ от курения и злоупотребления алкоголем, систематизированные занятия физкультурой и спортом, упорядоченное питание.

Указанные и многие другие меры способствуют поддержанию высокой активности специфических и неспецифических факторов системы ИБН. • Своевременное (максимально раннее) обнаружение и ликвидацию так называемых предопухолевых состояний.

К ним относятся очаги избыточной клеточной пролиферации (например, эпителия в участках хронического воспаления); гипертрофии и гиперплазии тканей при эндокринопатиях (например, в молочных железах, матке, предстательной железе). Названные и другие изменения могут быть выявлены при систематизированных и тщательно проводимых массовых профилактических осмотрах и исследованиях, особенно у пожилых людей, а также у пациентов, страдающих нарушением функций эндокринных желёз, иммунопатологическими расстройствами, имеющих профессиональные вредности и у других подобных групп населения.

Принципы лечения опухолей • Лечение опухолей может быть радикальным и паллиативным. – Радикальное лечение опухолей направлено на ликвидацию опухоли и предполагает возможность полного выздоровления либо длительной ремиссии. – Паллиативное лечение опухолей применяют при невозможности проведения радикальной терапии.

Лечение приводит к удлинению жизни и уменьшению страданий. Риск рецидива достаточно велик, хотя первоначально больной может чувствовать себя полностью здоровым.

• Программа лечения опухолей включает сочетание хирургического, лучевого лечения, химиотерапию и (в некоторых случаях) использование модификаторов биологического ответа (иммуномодуляторы). • Индивидуальность лечения опухолей. Лечение следует планировать с учётом специфических нужд данного больного.

Составление плана терапии и его выполнение облегчает координацию усилий патологоанатома, онколога, лучевого терапевта и других специалистов. Большинство онкологических больных лечат хирургически и с применением лучевой терапии, химиотерапии и иммунотерапии.

Выбор метода лечения зависит от характера заболевания, стадии, гистологического типа опухоли, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний и цели лечения (излечение или паллиативное вмешательство). • Хирургическое вмешательство и лучевая терапия воздействует на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы.

Ни тот, ни другой метод не влияет на области отдалённого распространения. • Химиотерапия и иммунотерапия — системные методы лечения опухолей, способны воздействовать на области отдалённого распространения.

• Дополнительное лечение опухолей — системная терапия, применяемая после местного лечения (например, резекции) при высоком риске наличия микроскопического очага в лимфатических узлах или отдалённых органах. У значительной части таких больных развивается рецидив, цель дополнительного лечения — уничтожение этих удалённых и микроскопических очагов опухоли. • Комплексное лечение опухолей использует преимущества каждого метода лечения для компенсации недостатков других.

Резистентность опухолей к химиопрепаратам. Существует принципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обладают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилением в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме.

Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксенобиотиков — чужеродных соединений. Центральным эвеном этого механизма является так называемый Р-гликопротеин – белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чужеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Для многих злокачественных опухолей характерен высокий уровень МЛУ. причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплификация в опухолевых клетках.

Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных химиопрепаратов.

Источник: https://studopedia.su/18_89264_teorii-vozniknoveniya-opuholey.html

Medic-studio
Добавить комментарий