НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF): Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа,

BDNF: волшебный эликсир мозга

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF): Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа,

В 50-х годах прошлого столетия Рита Леви-Монтальчини и Виктор Хамбургер, проводя исследования, заметили, что нервные волокна цыплят растут быстрее, если рядом присутствуют опухолевые клетки мышей.

На основании этого Леви-Монтальчини предположила, что в раковых клетках существует вещество, стимулирующее рост нервной ткани. Спустя некоторое время вместе со Стэнли Коэном, американским биохимиком, они выделили белок, которые назвали фактором роста нервов, или NGF (nerve growth factor).

За это в 1986 году они оба были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

Исследования Риты Леви-Монтальчини способствовали открытию целого ряда подобных факторов роста нервов, одним из которых являлся нейротрофический фактор мозга, или BDNF (brain-derived neurotrophic factor).

BDNF является нейротрофином, веществом, которое стимулирует и поддерживает жизнеспособность и развитие нейронов. «Волшебный эликсир мозга», так его называет Норман Дойдж в своей книге «Пластичность мозга».

Итак, давайте разберемся, что же это такое — нейротрофический фактор мозга.

Данный фактор кодируется геном BDNF. У человека он картирован на хромосоме 11p. Ген BDNF имеет четыре 5′ экзонов (экзоны I–IV) — участков ДНК, копии которых составляют зрелую РНК, которые связаны с различными промоутерами, — и один 3' экзон (экзон V), который кодирует зрелый белок BDNF.

Уже было описано множество факторов, которые изменяют экспрессию гена BDNF как при физиологическом, так и при патологическом состояниях. Например, световая стимуляция увеличивает мРНК BDNF в зрительной коре, осмотическая стимуляция увеличивает мРНК BDNF в гипоталамусе.

Электрические стимулы, которые вызывают долгосрочное потенцирование в гиппокампе, клеточной модели обучения и памяти, увеличивают экспрессию BDNF и NGF. Было показано, что даже физические упражнения увеличивают экспрессию NGF и BDNF в гиппокампе.

Интересно, что уровень BDNF варьирует в зависимости от эстрального цикла, который коррелирует с его воздействием на нервную возбудимость.

Сам нейротрофический фактор мозга является димером, состоящим из двух идентичных пептидных цепей, которые взаимодействуют друг с другом через нековалентные связи (рис. 1).

Рисунок 1 | Модель BDNF

Стабильный мономер BDNF до сих не был обнаружен ни внутри-, ни внеклеточно. Как всякий секретируемый белок, BDNF в виде предшественника белка (pre-pro-BDNF) выделяется в эндоплазматической сети.

Этот предшественник ответственен за связывание мРНК BDNF с рибосомой эндоплазматической сети и транспорт белка-BDNF в эндоплазматическую сеть, и после поступления белка будет сразу же от него отщеплен. Т. е. таким образом pre-pro- BDNF переходит в pro-BDNF.

Созданный pro-BDNF выходит из эндоплазматической сети через аппарат Гольджи к транссети-Гольджи, где далее преобразуется. Далее из транссети-Гольджи pro-BDNF транспортируется в секреторные гранулы, где он расщепляется прогормоном конвертаза 1 (PC1).

В секреторных гранулах нейротрофический фактор мозга содержится уже либо в виде отдельных фрагментов BDNF, либо в виде зрелого mBDNF (рис. 2).

Рисунок 2 | Синтез BDNF

В нормальных физиологических условиях in vivo BDNF присутствует во многих частях головного мозга, но выражен достаточно слабо. В срезах головного мозга белок обнаруживается только с помощью вторичных антител, у которых ферментативно усиливают сигнал.

С использованием этой методики эндогенный BDNF может быть обнаружен в теле, аксоне и дендритах глутаматергических нейронов. У взрослых крыс и мышей данный фактор находят в CA3 области гиппокампа, зрительной и соматосенсорной коре, или также в миндалине.

Иммуноцитохимические исследования флуоресцентными меченными вторичными антителами (без усиления сигнала) подтверждают особенно заметную аксональную локализацию эндогенного BDNF CA3 области гиппокампа.

При таких же экспериментальных условиях доказательство наличия эндогенного нейротрофического фактора в дендритах гиппокампа in vivo возможно только в отдельных случаях.

Можно предположить, что уровень BDNF в этих структурах ниже предела обнаружения флуоресцентными антителами. Однако дендритная локализация мРНК данного фактора является явным признаком дендритного синтеза и дендритной локализации в пирамидных клетках гиппокампа и коры.

На поверхности клеток BDNF связывается по меньшей мере с двумя видами рецепторов: TrkB ( производное «Track B») and the LNGFR ( low-affinity nerve growth factor receptor, рецептор фактора роста нервов с низким сродством, также известный как p75).

Он также может модулировать активность различных рецепторов нейротрансмиттеров, включая A7-никотиновых рецепторов.

Уже первые исследования BDNF показали, что он влияет на синаптическую передачу, увеличивая частоту маленьких возбуждающих постсинаптических токов. С тех пор изучению этого факта были посвящены многие исследования. В целом, BDNF усиливает действие возбуждающих глутаматергических синапсов и ослабляет ингибирующие ГАМК-ергические синапсы.

Но до сих пор интенсивно обсуждается, чем вызвано это синаптическое потенцирование, вызванное BDNF: пресинаптическим действием (например, за счет высвобождения глутамата) или постсинаптическим (путем фосфорилирования рецепторов нейротрансмиттеров).

Ряд исследований предоставил доказательства пресинаптического локуса, но также были получены доказательства и постсинаптических действий.

Почему же нейротрофический фактор мозга так важен для человека?

Уже во время нейрогенеза BDNF играет важную роль. Он способствует защите проводящих путей, повышая выживаемость клеток.
Но на этом его функция не заканчивается.

BDNF играет одну из главных ролей, укрепляя изменения, происходящие с головным мозгом в критические периоды онтогенеза, т.е. те периоды, когда развивающийся организм наиболее чувствителен к воздействию внешних и внутренних факторов. По утверждению Michael M.

Merzenich, профессора неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, это происходит четырьмя различными способами.

Выполнение какого-либо действия, которое требует одновременной активации определенных нейронов, приводит к выделению BDNF.

С его помощью происходит укрепление связи между данными нейронами, что помогает их соединить вместе и обеспечивает их совместную активацию и в будущем.

Также BDNF способствует образованию тонкой жировой оболочки вокруг каждого нейрона,что ускоряет передачу электрических сигналов.

Во время сенситивного периода данный фактор активирует базальное ядро, что позволяет нам фокусировать внимание и поддерживает его в активном состоянии в течение всего критического периода.

Последняя функция BDNF: он заканчивает укрепление ключевых связый и отключает базальное ядро.

Различные исследования показывают связь между BDNF и различными состояниями, такими как депрессия, шизофрения, обсессивно-компульсивное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, синдром Ретта, деменция, нервная анорексия и нервная булимия.
Было отмечено избирательное уменьшение мРНК BDNF в гиппокампе при болезни Альцгеймера. При болезни Паркинсона также обнаружили снижение уровня BDNF в черной субстанции.

Недавнее исследование показало роль BDNF и при болезни Гентингтона. Гентингтин, белок, мутирующий при данном заболевании, способствует транскрипции BDNF, и потеря гентингтин-индуцированной транскрипции BDNF приводит к потери трофической поддержки полосатых нейронов, что впоследствии перерастает в патологические признаки данного заболевания.

Одно из последних исследований продемонстрировало, что гентингтин в норме ингибирует нейронный ограничивающий глушитель (the neuron restrictive silencer element), вовлеченный в тоническую репрессию транскрипции BDNF.

То есть при нарушении функционирования гентингтина начинает действовать нейронный ограничивающий глушитель, и происходит репрессия транскрипции.

Если изменение уровня BDNF приводит к возникновению данных заболеваний, то в будущем будет возможно использование данного фактора мозга для их лечения. Нейротрофический фактор может также участвовать в формировании аффективного поведения.

Окружающий человека стресс,такой как например низкая подвижность, индуцирует депрессию, а также снижает уровень мРНК BDNF. И наоборот, было замечено, что физические упражнения связаны с уменьшением депрессии и увеличением мРНК BDNF.

Считается, что существующие методы лечения депрессии действуют главным образом за счет усиления эндогенной моноаминергической (то есть серотонинергической и норадренергической) синаптической передачи, а недавние исследования показали, что эффективные антидепрессанты увеличивают также мРНК и белок BDNF.

Экзогенное поступление BDNF способствует прорастанию и функционированию серотонинергических нейронов у взрослых крыс, а у мышей с дефицитом-BDNF также снижена и серотонинергическая иннервация. Таким образом, новые фармакологические стратегии сосредоточены на потенциальной роли BDNF как антидепрессанта.

Также было выдвинуто предположение, что BDNF может участвовать в биполярном расстройстве. Интересен тот факт, что литий, основной препарат для лечения биполярного расстройства, увеличивает активацию BDNF и TrkB в церебральных кортикальных нейронах.

Сейчас BDNF является хорошим кандидатом-геном для объяснения механизма предрасположенности к биполярному расстройству.

Однако то, как изменение в активности BDNF может соотноситься с чередованием приступов мании и депрессии при биполярном расстройстве, все еще является предметом обсуждений.

В последние годы также активно исследуют возможную связь между BDNF и аутизмом.

Источники

  1. Binder D. K., Scharfman H. E. Mini review //Growth factors. – 2004. – Т. 22. – №. 3. – С. 123-131.
  2. Brigadski T., Lessmann V. BDNF: Ein Regulator von Lern-und Gedächtnisprozessen mit klinischem Potenzial //e-Neuroforum. – 2014. – Т. 20. – №. 1. – С. 166-177.
  3. Дойдж Н. Пластичность мозга. Потрясающие факты о том, как мысли способны менять структуру и функции нашего мозга. – Litres, 2018.

Источник: https://medach.pro/post/1566

Прокачать BDNF – нейротрофический фактор мозга

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF): Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа,

Уверен, что каждому человеку, который интересуется своим здоровьем, важно знать не только органы и их физиологию, но еще и ряд важным молекул в своем теле. Я уже писал циклы, посвященные дофамину, лептину, апоE4, mTOR, и другим важным молекулам.

Сегодня хочу рассказать вам историю про BDNF. BDNF ((brain-derived neurotrophic factor)) нейротрофический фактор мозга, т.е. фактор питания мозга. Эта удивительная молекула стимулирует рост нервных отростков, нейропластичность, помогает образованию новых нервных клеток.

Существуют простые способы повлиять на ее образование. 

Дефицит BDNF является базовой причиной множества психических заболеваний, от депрессии, обсессивно-компульсивных расстройств до шизофрении. Наш мозг – это не статическая, застывшая система. За четыре года IQ может вырасти на 21 пункт или снизиться на 18.

Разница колоссальная: например, 110 пунктов – это “среднестатистический интеллект”, а 130 – “одаренность”. Конечно, это крайние значения, но они демонстрируют, что ваш мозг – в ваших руках.

Клетки в нашем теле сами по себе не растут, им нужны молекулярные сигналы — специальные белки, которые действуют на клеточные рецепторы, подталкивая клетки к тем или иным действиям.

 BDNF включает гены, контролирующие рост нервных клеток и формирование новых синапсов, а значит, и нервных цепочек, и он особенно активен в гиппокампе и коре, то есть в областях, отвечающих за обучение и память.

Было замечено, что и у животных и у человека уровень BDNF резко возрастает при физических упражнениях, что со скачком BDNF происходит прирост гиппокампа и улучшение когнитивных функций. Исследования показывают, что повышение уровня BDNF, ведет к улучшению короткой и длительной памяти. Высокий уровень физического и ментального здоровья ассоциируется с более высоким уровнем BDNF.

Прокачать BDNF – нейротрофический фактор мозга.

Если вы сдавали генетический тест, то можете узнать, находитесь ли вы в группе риска. Есть разные полиморфизмы гена BDNF, которые оказывают влияние на его активность. Так, у каждого третьего есть вариант Т в снипе rs6265. К сожалению, есть и у меня, но в виде СТ, хорошо, что не гомозигота.

У людей с этим вариантом гена чаще, чем у других, бывают депрессии, суицидальные настроения, интроверсии и синдром дефицита внимания. У 27 процентов носителей гена BDNF вариант rs6265-T нашли в одной из его копий. Версия СС снижает риск развития болезни Альцгеймера.

Исследователи из Миланского университета обнаружили, что аллель Т в BDNF, то физические упражнения не действуют против стресса и тревожности. Есть еще ряд снипов, менее изученных. Например, rs2049046. Снипы rs10835210 and rs2030324 связаны с повышенным риском интернализационных расстройств ( internalizing disorders), т.е. склонности переживать свои проблемы внутри.

К ним относятся депрессии, тревожные расстройства, обессивно-компульсивные расстройства и др. Аллель A в снипе rs10835210 и C аллель в of rs2030324 повышают риск расстройств (OR = 1.877, P < 0.001; OR = 1.347, P < 0.05). 

Хоть мы считаем, что эволюция человека – это в первую очередь эволюция мозга, это не совсем так. По одной из гипотез человеческий мозг эволюционировал по мере того, как человек становился физически более выносливым. Известно, что у более выносливых животных мозг больше, чем у менее выносливых (разумеется, если мы сравниваем животных примерно одинакового размера). С другой стороны, есть эксперименты по размножению грызунов-«атлетов». Особей, которые неутомимее прочих бегали в беличьем колесе, неоднократно скрещивали между собой, и в результате у потомков появлялись любопытные молекулярные особенности — у них повышался уровень разнообразных ростовых факторов, включая BDNF. 

Некоторые авторы (Linking brains and brawn: exercise and the evolution of human neurobiology David A. Raichlen, John D. Polk Proc. R. Soc.) считают, что когда наши предки стали охотиться, наиболее удачливыми оказывались те, кто мог долго и упорно бежать, преследуя раненую добычу.

Очевидно, самые выносливые особи получали эволюционное преимущество: они лучше питались, приносили добычу группе, пользовались популярностью у противоположного пола и т. д. Их гены переходили из поколения в поколение, в том числе и ген, обеспечивающий высокий уровень BDNF.

Белок поначалу работал в мышцах, помогая расти нервам в них (вслед за усилением мышечной ткани должна была усилиться и её иннервация). Однако потом избыток BDNF добрался до мозга, и он резко «пошёл в рост».

Конечно, были и другие важные эволюционные факторы, сделавшие человека «мозговитым», но связь мышц и мозга через BDNF вполне могла сыграть свою роль.

BDNF – представитель семейства нейротрофинов. Нейротрофины – семейство структурно связанных, секретируемых белков, регулирующих выживание, дифференцировку и поддержание функций различных популяций периферических и центральных нейронов.

ВDNF действует на определенные нейроны центральной и периферической нервных систем, помогая выживать появляющимся нейронам, увеличивает численность и дифференциацию новых нейронов и синапсов. В головном мозге он активен в гиппокампе, коре и в переднем мозге — областях, отвечающих за обучение и память.

Также он выражен в сетчатке, моторных нейронах, почках, слюне и простате. BDNF важен для долговременной памяти.

Несмотря на то, что подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих образуется внутриутробно, некоторые части взрослого мозга сохраняют способность создавать новые нейроны из стволовых клеток при процессе, называемом нейрогенез.

Насколько сильно он стимулирует нейрогенез? Так, инфузия BDNF в боковые желудочки мозга взрослых крыс приводит к удвоению (!!) числа новых нейронов в ольфакторной зоне (Zigova T, Pencea V, Wiegand SJ, Luskin MB. Intraventricular administration of BDNF increases the number of newly generated neurons in the adult olfactory bulb. Mol Cell 23 Neurosci. 1998;11:234–245).

Особенно высокий уровень экспрессии был обнаружен в областях как развивающейся, так и свойственной взрослым синаптической пластичности, таких, как гиппокамп и кора головного мозга.

Другим интересным свойством BDNF является то, что как его экспрессия, так и его секреция строго регулируются при развитии при нейрональной активности. BDNF значительно влияет на синаптическую передачу и вовлечен в возникновение долговременной потенциации.

Однако последние исследования показали, что BDNF действует не только как модулятор ионных каналов, но способен также сразу и быстро открывать натриевый канал, присвоив, тем самым, BDNF свойства классического возбудительного трансмиттера.

Таким образом, BDNF, вдобавок к роли сильного нейромодулятора, предстает еще и как вещество, подобное возбудительному трансмиттеру, которое оказывает значительное влияние на мембранный потенциал покоя, нейрональную возбудимость, синаптическую передачу и принимает участие в образовании синаптической пластичности. 

Хоть эти белки, как следует из названия, синтезируются в нервных клетках и регулируют их развитие и деятельность. Например, нейротрофический фактор мозга BDNF влияет на обучение и память, его нехватка связана с ожирением и диабетом 2-го типа.

Однако после физических упражнений уровень BDNF в крови существенно возрастает, причем 70–80% этого количества потребляет мозг. В скелетной мускулатуре BDNF усиливает окисление жиров и регулирует регенерацию клеток.

BDNF протеин найден в регионах головного мозга, которые отвечают за сытость, жажду, и вес тела. Скорее всего этот белок вносит вклад в эти процессы.

Было показано, что воздействие стресса и стрессового гормона кортизолв приводит к снижению экспрессии BDNF у крыс, и если такой эффект длительно сохраняется, развивается атрофия гиппокампа.

Как было отмечено, атрофия последнего и других лимбических структур имеет место и у лиц с хронической депрессией. BDNF принимает участие в процессах нейрональной пластичности, которые связаны с когнитивными функциями.

И хотя в экспериментальных исследованиях было четко показано, что само по себе уменьшение уровня BDNF не приводит к депрессивному настроению или поведению, данные клинических исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с депрессией отмечаются снижение активности BDNF или нейрональная дисфункция. То есть, депрессия связана с нарушением нейрональной пластичности. Более того, суицидальное поведение может быть следствием нарушенной нейрональной пластичности. 

BDNF играет критическую роль в росте, дифференцировке, поддержании синаптической пластичности нейронных систем.

В ранее проведенных исследованиях были показаны меньшие концентрации BDNF при БДР, однако, несмотря на это, лишь в нескольких исследованиях изучали взаимосвязь сывороточного показателя BDNF и особенностей клинической симптоматики. Целью исследования Satomura et al.

, результаты которого опубликованы в статье «Correlations between brain-derived neurotrophic factor and clinical symptoms in medicated patients with major depression» (он-лайн версия J Affect Disord 2011), было уточнить степень взаимосвязи различных симптомов депрессии с сывороточным содержанием BDNF. Отмечена значимая негативная корреляция показателя сывороточной концентрации BDNF и общего балла по шкале HAM-D, а также по субшкале «соматизация тревоги» у лиц с БДР. 

Как я уже писал, за четыре года IQ может вырасти на 21 пункт или снизиться на 18. Разница колоссальная: например, 110 пунктов – это “среднестатистический интеллект”, а 130 – “одаренность”. Конечно, это крайние значения, но они демонстрируют, что ваш мозг – в ваших руках.

Структурные изменения мозга можно заметить через десятки минут обучению чему-то новому. В исследованиях, зафиксированы изменения в гиппокампе уже после двух часов видеоигры. В экспериментах с крысами было установлено, что подобные изменения связаны именно с BDNF.

Поэтому 2 часа в день – и у вас происходят позитивные изменения не только на функциональном, но и на морфологическом уровене, ваш мозг меняется в прямом смысле этого слова. Sagi, Y., Tavor, I., Hofstetter, S., Tzur-Moryosef, S., Blumenfeld-Katzir, T., & Assaf, Y. (2012).

Learning in the fast lane: New insights into neuroplasticity. Neuron, 73(6), 1195-1203.

Любая физическая активность повышает уровень BDNF. Эксперименты на мышах показали: уровень сигнального белка остаётся высоким ещё в течение нескольких дней после «фитнеса».

Даже 30-минутная прогулка 5 раз в неделю стимулирует выработку белка BDNF – нейротрофического фактора мозга, который подпитывает создание новых нейронов и синапсов в процессе обучения. Если вы не занимаетесь физическими упражнениями, ваш мозг может не производить BDNF в достаточной степени.

Если вы регулярно будете заниматься физическими упражнениями, уровень BDNF скорее всего поднимется. Чем чаще вы занимаетесь упражнениями, тем выше продукция BDNF.

Но интенсивные упражнения еще сильнее повышают BDNF. Аэробные упражнения с 60 – 70% усилением ритма сердца должны длиться не меньше 30 минут. Не ожидайте резкое повышение уровня BDNF после одного посещения спортивного зала. Некоторые гипотезы сводятся к тому, что вы получите значительное повышение уровня BDNF после нескольких месяцев регулярных упражнений

Даже однократное занятие физическими упражнениями может иметь эффект, но для достижения хорошего результата лучше сделать их постоянными. Скорее всего вовлекаясь в интенсивные физические упражнения для повышения уровня BDNF, вы усиливайте нейрогенез и помогаете расти новым клеткам мозга, облегчаете образование новых синаптических связей.

Краткая высокоинтенсивная физическая активность сильнее всего помогает поднять BDNF. К ней относятся спринты, интервальные тренировки, кроссфит, силовые виды спорта. Научно проверено: спринт 3 минуты, 2 минут отдых, 3 минуты спринта – вуаля, 20% увеличение когнитивных способностей.

(Neurobiol Learn Mem. 2007 May;87(4):597-609. Epub 2006 Dec 20. High impact running improves learning. Winter B, Breitenstein C) или Med Sci Sports Exerc. 2007 Apr;39(4):728-34. The effect of acute exercise on serum brain-derived neurotrophic factor levels and cognitive function.

Также отлично работают силовые виды спорта, в частности тяжелая атлетика. Она действует по такому же принципу, чем сильнее усилие в краткий промежуток времени, тем сильнее выработка BDNF.

Чем больше мышечных групп вы задействуете в упражнении, тем лучше (базовые упражнения, а не изолированные!) Спринт! Метание! Прыжок! Толчек! Все, пошла работа! Любителей новых упражнений отсылаю к концепции animal movement (например, Go Wild, John J Ratey). 

Также отличным способом поднять BDNF являются танцы. Они поднимают BDNF намного сильнее, по сравнению с фитнесом. Evolution of Neuroplasticity in Response to Physical Activity in Old Age: The Case for Dancing Feb 2017 · Frontiers in Aging Neuroscience.

Пищевое воздержание стимулирует выработку BDNF. Ваша цель -научиться получать удовольствие от небольшого чувства голода.

Исследования показали, что при чедующемся режиме питания у испытуемых наблюдаются повышенные уровни нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor, или BDNF), который восстанавливает и защищает нейроны.

Когда вы голодны, ваш ум становится более активным и изобретательным — он начинает лихорадочно придумывать способы, как раздобыть пищу, как избежать опасностей и опередить конкурентов, чтобы выжить. Подробнее я писал об этом здесь: http://www.beloveshkin.com/2015/07/periodicheskoe-golodanie-post-i-zdorovyj-mozg.html

Однако, ваши попытки поднять уровень BDNF могут быть бесполезными, если вы потребляете много рафинированного сахара и насыщенных жиров. Исследования показали, что и сахар и насыщенные жиры могут вести к структурным изменениям в мозгу, воздействуя через нейротрофины схожие с BDNF.

Повышенное потребление чистого сахара и продуктов с высокой гликемической нагрузкой, ведет к снижению способностей к обучению и снижению гиппокампальных функций. Gomez-Pinilla, F., & Tyagi, E. (2013). Diet and cognition: Interplay between cell metabolism and neuronal plasticity. Ряд добавок повышает выработку BDNF.

Это витамин Д, омега-3 жирные кислоты (в частности ДГК). 

Обогащенная среда, особенно позитивные социальные связи способствуют выработке BDNF. Термин “обогащенная среда” («enriched environment») подразумевает благоприятную обстановку жизнеобитания, включающую комфортно устроенное пространство, наличие пищи, возможность свободной поисковой активности.

В экспериментах на животных моделирование обогащенной среды включает приемы сенсорной стимуляции (визуальной, слуховой, обонятельной, тактильной), пищевое обеспечение, а также игровую стимуляцию, столь типичную для молодых особей.

В современной нейрофизиологии понятие “обогащенной среды” ассоциируется с повышенной пластичностью структур гиппокампа, включающей морфо- функциональные перестройки, которые влияют на когнитивные процессы и устойчивость организма к неблагоприятным влияниям.

Если вы хотите повысить уровень BDNF, один из хороших способов это быть вовлеченным в социальную активность с молодого возраста.

Есть мнения, что раннее вовлечение в социальную активность делает нейронные связи более пластичными, что сказывается на их свойствах во взрослой жизни. J Neurosci Res. 2006 May 1;83(6):965-73. Early social enrichment augments adult hippocampal BDNF levels and survival of BrdU-positive cells while increasing anxiety- and “depression”- behavior. Branchi I1, D'Andrea I, Sietzema 

1. Стресс снижает выработку BDNF.

2. Физическая активность повышает BDNF, особенно высокоинтенсивная (спринт, поднятие тяжестей, интервальные тренировки). Нет сил поднимать? Танцуйте!

3. Пищевые ограничения повышают BDNF. Сахар и высокоуглеводные продукты снижают BDNF. 

4. Обогащенная среда повышает BDNF. Больше новых знакомств, путешествий, новых и интересных событий и мест!

“,”author”:null,”date_published”:null,”lead_image_url”:”https://1.bp.blogspot.com/-6P7uRWBP_qQ/WcoZ7QM4gWI/AAAAAAAAN3Q/kfCR7xgtOW8X86St4tzaCVVT8HaqR45rQCLcBGAs/w1200-h630-p-k-no-nu/IMG_3374.jpg”,”dek”:null,”next_page_url”:null,”url”:”https://www.beloveshkin.com/2017/09/blog-post.html”,”domain”:”www.beloveshkin.com”,”excerpt”:”BDNF”,”word_count”:2087,”direction”:”ltr”,”total_pages”:1,”rendered_pages”:1}

Источник: https://www.beloveshkin.com/2017/09/blog-post.html

Прогностическое значение содержания в крови нейротрофического фактора мозга (BDNF) при терапии некоторых функциональных и органических заболеваний нервной системы с применением адаптола

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF): Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа,

Анализ результатов фундаментальных исследований, проведенных в последние десятилетия, диктует необходимость рассмотрения патогенеза многих заболеваний нервной системы и вопросов восстановления нарушенных функций с учетом процессов нейропластичности. Особую роль в модуляции нейропластических процессов играют нейротрофические ростовые факторы (НРФ).

Последние относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в онтогенезе и способствуют формированию новых синаптических связей в постнатальном периоде [3].

Кроме того, установлена роль НРФ в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, а также в восстановлении функций при травматических и сосудистых поражениях нервной системы.

Среди множества НРФ, обнаруженных к настоящему времени, особое место занимает нейротрофический фактор мозга (BDNF). Он представляет собой белок с молекулярной массой 27 кДа, исходно выделенный из мозга свиньи, а позже полученный и из человеческого мозга [15].

Он обладает высокой гомологией с рядом других НРФ, таких как NGF, NT-3, NT-4/5 [21] и модулирует активность разных типов нейронов ЦНС.

Установлено, что BDNF экспрессируется в фибробластах, астроцитах, нейронах, тромбоцитах, а также в леммоцитах (в зонах повреждения периферических нервов) [19].

BDNF в плазме обнаруживается в количествах порядка пг/мл, в то время как в сыворотке он присутствует в количествах порядка нг/мл. Разница обусловливается высвобождением BDNF при дегрануляции тромбоцитов и свертывании крови.

Основным источником молекул BDNF в сыворотке крови служат тромбоциты, которые связывают, депонируют и высвобождают BDNF в ответ на внешние стимулы [10].

Поскольку эмбриональное развитие тромбоцитов и нейронов происходит от одного и того же предшественника в нервном гребешке [20], концентрация BDNF в периферической крови может отражать уровень синтеза BDNF в ЦНС (также как это в настоящее время доказано для серотонина) [17]. В 2002 г. F.

Karege и соавт. [13] продемонстрировали наличие корреляции между концентрацией BDNF в плазме крови и головном мозге у крыс, а также доказали возможность проникновения нейротрофических факторов через гематоэнцефалический барьер.

В настоящее время известно по меньшей мере 2 типа рецепторов к BDNF: низкоафинные рецепторы NGF (LNGFR) и высокоафинные рецепторы к тропомиозинкиназе-В (TrkB).

Активизация LNGFR играет важную роль в миграции леммоцитов в область повреждения периферических нервов, а также модуляции активности TrkB на клетках, экспрессирующих одновременно оба рецептора [16]. Второй рецептор для BDNF -TrkB – обладает способностью связывать нейротропины NT-3 и NT-4.

Рецептор TrkB экспрессируется в нейронах мозжечка, мотонейронах спинного мозга, пирамидальных клетках гиппокампа, почти во всех клетках развивающегося головного мозга, а также на тимоцитах, что указывает на роль BDNF в лимфопоэзе.

Функциональная активность BDNF достаточно велика. В период развития нервной системы BDNF участвует в дифференцировке нейронов и в синаптогенезе. Во взрослом организме BDNF играет нейропротективную роль.

Было показано, что BDNF поддерживает рост спинальных сенсорных и моторных нервных клеток [5], а также дофаминергических нейронов черной субстанции, холинергических и ГАМКергических нейронов коры головного мозга [15].

Пик концентрации BDNF в головном мозге приходится на молодые годы, а относительно постоянные уровни определяются в зрелом и старческом возрасте [23]. Интересен тот факт, что возрастание уровня BDNF совпадает с периодом, когда лобная кора созревает структурно и функционально [23].

Установлено, что некоторые пренатальные условия могут способствовать когнитивной дисфункции у взрослых вследствие нарушения выработки BDNF в гиппокампе [7]. В ряде исследований [14] также была продемонстрирована значимая связь между концентрацией BDNF в головном мозге и аффективными нарушениями.

Кроме того, существующая в настоящее время моноаминовая гипотеза развития депрессии предполагает в качестве возможного механизма нарушение экспрессии генов-мишеней для НРФ и, прежде всего, BDNF [11]. Под влиянием стресса подавление экспрессии гена BDNF может приводить к апоптозу нейронов гиппокампа и впоследствии к его атрофии.

Этот процесс, вероятно, лежит в основе снижения ответа на лечение и рецидивирования эпизодов депрессии у пациентов.

Выявление значимой роли нейротрофических факторов и, в частности, BDNF в стимуляции нейропластичности открывает перед исследователями новые перспективы в лечении сосудистых, травматических и нейродегенеративных заболеваний.

Однако доставка больших белковых молекул НРФ к различным структурам нервной системы остается трудно преодолимым препятствием.

В связи с этим открытие нейротрофических эффектов у отдельных лекарственных средств, применяющихся в клинической практике, привлекает интерес исследователей.

Одним из подобных препаратов является адаптол. По своей химической структуре он представляет собой бициклическое производное мочевины.

Нейротропное действие адаптола определяется его способностью активно проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на нейроны преимущественно гипоталамуса и лимбической системы.

На синаптическом уровне центральный эффект адаптола реализуется за счет выраженного ГАМКергического, серотонинергического и мягкого холинергического действия. Кроме того, препарат обладает значительной адренолитической и антиглутаматергической активностью.

Клинически доказано, что курсовой прием адаптола оказывает анксиолитический, стрессопротекторный, вегетостабилизирующий и ноотропный эффекты. Стимулирующее влияние препарата на адаптационно-компенсаторные процессы позволяет предположить возможное модулирующее воздействие адаптола на экспрессию BDNF в головном мозге.

Целью настоящей работы было изучение влияния адаптола на клинические и психологические показатели, а также на концентрацию BDNF в сыворотке крови у пациентов с вегетативно-сосудистой дистонией и последствиями черепно-мозговой травмы.

Было проведено открытое клиническое исследование, в котором приняли участие 105 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (средний – 30,2±7,8 года).

Критериями включения были верифицированный диагноз соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы (СДВНС; рубрика по МКБ-10 F45.3) или последствий закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ; Е90.

5) – сотрясения или ушиба головного мозга легкой степени тяжести в период от 1 до 2 лет с момента травмы; наличие информированного согласия пациента.

Критериями исключения были беременность, период лактации, повышенная чувствительность к компонентам адаптола в анамнезе.

В соответствии с характером заболевания больные были разделены на 2 группы.

В 1-ю группу вошли 45 больных, 30 мужчин и 15 женщин, с СД ВНС, которые были рандомизированы на 2 подгруппы, не имеющие достоверных клинико-демографических различий.

В лечении 23 пациентов подгруппы Iа использовали ноотропные препараты и витамины группы В, а также адаптол перорально в виде таблеток по 500 мг 3 раза в день (1500 мг в сутки).

Терапия 22 больных подгруппы Ib отличалась лишь более высокой дозой адаптола – 1000 мг 3 раза в день (3000 мг в сутки).

Во 2-ю группу вошли 30 пациентов, 17 мужчин и 13 женщин, с последствиями ЗЧМТ, которые также были разделены на 2 подгруппы по 15 больных в каждой.

Комплексное лечение больных обеих подгрупп включало ноотропные препараты, витамины группы В и адаптол, при этом в подгруппе IIa использовали адаптол в таблетках по 500 мг 3 раза в день (1500 мг в сутки), а в подгруппе IIb – по 1000 мг 3 раза в день (3000 мг в сутки).

Контрольную группу составили 30 пациентов, из них 15 – с СДВНС и 15- с ЗЧМТ, в лечении которых использовали только ноотропную и витаминотерапию без добавления адаптола.

Общая длительность периода лечения составила 30 сут.

Всем пациентам до начала лечения и на 31-е сутки наблюдения помимо неврологического осмотра по общепринятой методике [1] проводилось исследование вегетативного статуса (индекс Кердо), тревоги (шкала тревоги Гамильтона – HARS) и когнитивных функций (батарея лобной дисфункции – FAB, краткая шкала оценки психического статуса – MMSE, краткий отборочный тест – КОТ). Кроме того, до начала терапии и на следующий день после ее завершения определялась концентрация BDNF в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Полученные значения концентрации BDNF в плазме крови сравнивались с нормативными показателями, отражающими интенсивность синтеза пептида: 0-15 пк/мл – низкая продукция, 15-30 пк/мл – средняя продукция, более 30 пк/мл – высокая продукция.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [2]. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р

Источник: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2012/4/031997-7298201247

Нейротрофический фактор головного мозга (bdnf) и его роль в функционировании центральной нервной системы

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF): Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа,

НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 4, с. 269-277

= ОБЗОРЫ

УДК 612.014

Нейротрофический фактор головного мозга (bdnf) и его роль в функционировании центральной нервной системы © 2012 г. Т. А. Сахарнова*, М. В. Ведунова, И. В. Мухина

ГБОУВПО Нижегородская государственная медицинская академия

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — важная сигнальная молекула, участвующая в регуляции нейрогенеза, роста и выживаемости нейронов в центральной нервной системе. В обзоре описаны молекулярное строение, регуляция экспрессии гена и белка, основные типы рецепторов к BDNF и сигнальные механизмы, активирующиеся в результате их взаимодействия.

Рассмотрено влияние BDNF на синаптическую передачу сигнала в нейронной сети как через медленные метаболические пути, стимулирующие экспрессию генов, так и быстрые, связанные с открытием ионных каналов, меняющих потенциал мембраны.

Приведены данные публикаций, раскрывающие роль BDNF в процессах обучения и памяти, при ишемических повреждениях, нейродегенеративных заболеваниях и его вклад в коррекцию данных процессов in vitro и in vivo.

Ключевые слова: нейротрофический фактор головного мозга (ВБЫЕ), тирозинкиназный рецептор (ТгкВ), синаптическая передача, нейропротекция.

Нейротрофины — одни из важнейших регуля-торных белков, обеспечивающих основные процессы жизнедеятельности человека и животных.

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — это один из ключевых представителей данного семейства, функции которого в основном связаны с работой центральной нервной системы (ЦНС).

BDNF обеспечивает рост и развитие головного мозга в эмбриогенезе, а также образование и функционирование нейронных сетей в постнатальном периоде. Недавними исследованиями показана возможность модулировать ней-ротрофическим фактором синаптической передачи в гиппокампе и некоторых отделах коры головного мозга.

Показано, что BDNF играет важную роль как в нейропротекции, так и в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Однако экспериментальные данные по объяснению механизмов разностороннего действия BNDF в настоящее время противоречивы и являются предметом дискуссии в нейробиологии.

Кроме того, появляются данные о патогенетическом действии BDNF в эпилептогенезе. Таким образом, вопросы, связанные с ролью и функцией BNDF в ЦНС, остаются открытыми. Раскрытие механизмов действия BDNF может способствовать разработке новых подходов к терапевтической коррекции ишемических и нейродегенера-тивных процессов в нервной ткани.

* Адресат для корреспонденции: 603950, Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23, тел.: +7 (908) 161-39-49, e-mail: saharnova87@mail.ru.

СТРОЕНИЕ, РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА И БЕЛКА BDNF

В 1982 г. в институте психиатрии и нейрохимии им. Макса Планка в Германии тремя учеными [1] из мозга свиньи был выделен второй представитель семейства нейротрофинов после фактора роста нервов (NGF) — нейротрофический фактор головного мозга (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF).

Определение белка к данному семейству основывалось на его способности поддерживать выживаемость и рост культуры эмбриональных сенсорных нейронов цыпленка. В ходе последующих поисков экспрессию BDNF и его рецепторов открыли и в центральной нервной системе (ЦНС) человека [2].

На сегодняшний день молекулярное строение BDNF изучено достаточно хорошо. Известно, что это высококонсервативная молекула, первичная структура которой сходна у всех изученных млекопитающих и по аминокислотному составу на 50% идентична другим представителям семейства нейротрофинов (NGF, нейротрофин-3 (NT-3), нейротрофин-4/5 (NT4/5)).

У человека зрелая молекула BDNF представляет собой димер (молекулярная масса 27 кДа, 119 негликозилиро-ванных аминокислотных остатков), состоящий из двух нековалентно связанных между собой субъединиц (13.5 кДа). В растворе нейротрофический фактор головного мозга представлен гомодимер-ной структурой.

Показано, что белок в виде диме-ра способен связываться со своими рецепторами на плазматической мембране клетки, в то время как мономерная форма полноценной связи с ними

270

САХАРНОВА и др.

не образует [3]. Доказано, что человеческий ген BDNF локализован в 11-й хромосоме и состоит из четырех коротких 5'-некодирующих экзонов, связанных с разными промоторами, и одного 3'-экзо-на, кодирующего данный белок [4, 5]. Также известно, что BDNF имеет пять изоформ, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга [6].

Подобно образованию других нейротро-финов, первоначально синтезируется пронейро-трофин (proBDNF) — белок-предшественник, отличающийся от зрелой молекулы BDNF своими связывающими характеристиками и биологической активностью [7, 8].

После секреции молекула proBDNF расщепляется под действием мем-браносвязанных или внеклеточных Са-зависи-мых протеиназ и превращается в активную форму молекулы [9].

Результаты целого ряда исследований показывают, что BDNF экспрессируется многими типами клеток: нейронами различного фенотипа и локализации, астроцитами, фибробластами, шваннов-скими клетками, мегакариоцитами/тромбоцита-ми, клетками гладкой мускулатуры.

Особенно высокий уровень экспрессии BDNF был обнаружен в области гиппокампа и коры головного мозга, что предполагает наиболее полное выполнение белком своих основных функций в данных отделах ЦНС. Установлено, что в плазме концентрация BDNF не превышает нескольких пикограмм на миллилитр.

В сыворотке за счет дегрануляции тромбоцитов содержание BDNF увеличивается в тысячу раз [10].

За последние несколько лет многими исследователями было показано, что уровень экспрессии гена BDNF может меняться как в норме, так и при патологии.

В экспериментах in vivo установлено, что экспрессия мРНК BDNF повышалась в результате осмотической стимуляции в гипоталамусе [11, 12], стимуляции вибрисс в соматосенсорной области коры головного мозга [13].

В ряде работ говорится о том, что электрическая стимуляция, вызывающая долговременную потенциацию (long-term potentiation, LTP) в гиппокампе, повышает уровень экспрессии не только BDNF, но и NGF [14—16].

Существуют данные, которые свидетельствуют об увеличении экспрессии BDNF в гиппокампе при физических нагрузках [17]. В недавних экспериментах in vivo было показано, что при хроническом (долговременном) и остром (кратковременном) стрессе экспрессия мРНК BDNF и мРНК TrkB подвержена изменениям.

При моделировании состояния острого стресса в разных возрастных группах у крыс происходило значительное повышение уровня экспрессии мРНК и самого белка BDNF, наиболее выраженное у молодых животных. В условиях хронического стресса независимо от возраста уровни мРНК и белка BNDF снижались, но повышался уровень мРНК TrkB [18]. В свою очередь при нейродегенератив-

ных заболеваниях экспрессия BDNF снижалась [19]. Доказано, что у пациентов с болезнью Альц-геймера наблюдалось снижение уровня экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе [20, 21], при болезни Паркинсона снижался уровень белка BDNF в черной субстанции [22].

Повышение уровня транскрипции BDNF в норме также зависит от белка хантингтина, функции которого в организме до настоящего момента четко не установлены. Однако в ходе развития болезни Хантингтона хантинг-тин подвергается мутации, в результате которой уровень хантингтинзависимой транскрипции BDNF снижается.

Впоследствии происходит потеря трофической поддержки поврежденным нейронам, состояние которых ухудшается в ходе развития заболевания [23].

Таким образом, понимание механизмов регуляции транскрипции гена и синтеза белка BDNF позволит оценить роль этого нейротрофина в единой системе биорегуляции, что может способствовать разработке новых подходов к терапевтической коррекции дегенеративных процессов в нервной ткани.

РЕЦЕПТОРЫ BDNF

На сегодняшний день известно, что BDNF связывается с двумя типами мембранных рецепторов: низкоафинным рецептором к NGF (low-affinity nerve growth factor receptor, LNGFR), или p75, и высокоаффинным тирозинкиназным рецептором В-TrkB [24].

Установлено, что взаимодействие с рецептором р75 (75 кДа) характерно не только для BDNF, но и для всех представителей семейства нейротрофи-нов.

По своей структуре р75 относится к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor receptor, TNFR) и состоит из гликозилированного внеклеточного домена, обеспечивающего связь с лигандом, трансмембранного региона и короткого цитоплазматиче-ского хвоста.

При связывании нейротрофина с низкоаффинным рецептором к NGF запускаются внутриклеточные сигнальные механизмы, активирующие транскрипционный ядерный фактор кап-па-В (nuclear factor-KB, NF-kB), стресс-активируе-мые протеинкиназы (Jun-киназы) и реакцию сфингомиелинового гидролиза.

В свою очередь NF-kB участвует в регуляции экспрессии генов клеточного цикла, иммунного ответа, программируемой клеточной гибели (апоптоза), а реакции сфингомиелинового гидролиза и Jun-киназы активируют транскрипцию генов раннего ответа с-fos и с-jun, задействованные в инициации апоптоза [7, 8, 25-30] (рис. 1).

Доказано, что рецептор TrkB (145 кДа) помимо взаимодействия с BDNF способен связываться с меньшей степенью аффинности с NT-4/5. Другие представители семейства нейротрофинов, такие как NGF и NT-3, способны активировать тиро-

зинкиназные рецепторы А (TrkA) и С (TrkC), соответственно [31]. Установлено, что TrkB может экс-прессироваться в нескольких вариантах. Первый — TrkB-FL (TrkB full-length) представлен наиболее полной последовательностью, содержащей в своей структуре внутриклеточный тирозинкиназный домен.

Второй вариант экспрессии характеризуется двумя укороченными формами рецептора TrkB, не обладающими тирозинкиназной активностью — TrkB-T1 (TrkB truncated-1) и TrkB-T2 (TrkB truncat-ed-2).

В ряде исследований было показано, что TrkB-T1 и TrkB-T2 принимают участие в передаче сигнала, росте и развитии нервных клеток [32—35], понижают экспрессию и функционирование TrkB [32, 36, 37] и способны повышать высвобождение кислых метаболитов [38].

Также известно, что в результате травмы мозга экспрессия укороченных форм TrkB на астроцитах увеличивается [39]. Повышенная экспрессия TrkB-T1 и TrkB-T2 приводит к накоплению BDNF в астроцитах,

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Источник: http://naukarus.com/neyrotroficheskiy-faktor-golovnogo-mozga-bdnf-i-ego-rol-v-funktsionirovanii-tsentralnoy-nervnoy-sistemy

Medic-studio
Добавить комментарий