Патологические процессы, вызываемые перемещением по геному человека

Содержание
  1. Патологический процесс, патологическое состояние
  2. Основные периоды (стадии) развития болезни
  3. Патологический процесс – это… Патологический процесс в организме: определение, стадии и особенности
  4. Расшифровка термина
  5. Отличие патологического процесса от заболевания
  6. Первая стадия
  7. Вторая стадия
  8. Третья стадия
  9. Что можно отнести к патологическим процессам
  10. К вопросу о месте вич-инфекции и вич/спид-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов
  11. 4.3. «Болезни эндогенной ретровирусной активности»
  12. Рис. 88. Временная очередность интеграции мобильных элементов, обнаруженных в геноме современного вида человека
  13. Рис. 89. Возможная модель эволюции ретроэлементов в геномеэукариотического вида. По R. Lower et al. (1996)
  14. Рис. 90. Делеция экзонов 10 и 11 KIND1 и кожные поражения, характерные для синдрома Киндлера
  15. Рис. 92. Последовательность SVA-ретротранспозиционных актов при поражении генаa-спектрина (SPTA1)

Патологический процесс, патологическое состояние

Патологические процессы, вызываемые перемещением по геному человека

Патологическийпроцесс – это сочетание местных и общихреакций. возникающих в организме в ответна повреждающее действие болезнетворногоагента.

Развитие патологическогопроцесса зависит как от этиологическогофактора, так и от реактивных свойстворганизма.

Повреждающий агент можетпрекратить свое действие, а патологическийпроцесс развивается в соответствии спрограммой, выработавшейся в эволюциии передающейся по наследству (например,острое воспаление).

Патологическоесостояние — это патологический процесс,развивающийся более медленно. Наблюдающиесяпри этом болезненные нарушения малодинамичны. Они остаются почти неизменнымив течение длительного времени (годы,десятилетия)- Патологическое состояниечасто является следствием патологическогопроцесса.

Так, воспаление роговицы можетзакончиться образованием бельма, котороеостается на всю жизнь. Язва желудка(патологический процесс) может закончитьсярубцом и сужением привратника(патологическим состоянием). Возможнои обратное, т. е. переход патологическогосостояния в патологический процесс.

Например, на месте послеожогового рубцапод влиянием канцерогенных факторовможет образоваться раковая опухоль.

Наличие в организмепатологического процесса илипатологического состояния еще неозначает болезни в полном ее объеме.

Ноэто может случиться, если организмослаблен или процесс приобретает большоераспространение и особую агрессивность.Например, воспаление волосяного мешочка— фурункул — есть патологическийпроцесс на коже, но не болезнь.

Возникновениемножественных фурункулов может датьразвернутую картину болезни с лихорадкой,интоксикацией и т. д.

Типическиепатологические процессы развиваютсяпо одинаковым основным закономерностямнезависимо от особенностей, причины,локализации, вида животного.

Иными словами, типические, или типовые,патологические процессы протекают восновных чертах одинаково при различныхпатогенных воздействиях, в различныхорганах и у различных животных — этовоспаление, лихорадка, опухоли, гипоксия,голодание, гиперемия, тромбоз, эмболия.

То обстоятельство, что все животные ив том числе человек одинаково {в основном)голодают, одинаково реагируют нанедостаток кислорода, что у всех животныхпо одинаковым законам развиваетсявоспаление, свидетельствует о том, чтовсе эти процессы сформировались вэволюции и возможность их развитияпередается по наследству.

Конечно,воспаление или опухоли у разных видовживотных имеют свои особенности, нозадача патологической физиологии — незаниматься деталями, а находить общиепризнаки и приблизиться таким образомк пониманию закономерностей их развития.

Основные периоды (стадии) развития болезни

В развитии болезниобычно различают четыре периода (стадии):латентный, продромальный, период разгараболезни и исход, или период окончанияболезни.

Такая периодизация сложиласьв прошлом при клиническом анализе острыхинфекционных болезней (брюшной тиф,скарлатина и т. д.).

Другие болезни(сердечно-сосудистые, эндокринные,опухоли) развиваются по иным закономерностям,и потому приведенная периодизация кним мало применима. А. Д. Адо выделяеттри стадии развития болезни: начало,стадию собственно болезни, исход.

Латентный период(применительно к инфекционным болезням— инкубационный) длится от моментавоздействия причины до появления первыхклинических признаков болезни. Этотпериод может быть коротким, как придействии боевых отравляющих веществ,и очень длинным, как при проказе (нескольколет).

В этот период происходит мобилизациязащитных сил организма, направленныхна компенсацию возможных нарушений, науничтожение болезнетворных агентовлибо на удаление их из организма.

Особенности латентного периода важнознать при проведении профилактическихмероприятий (изоляции в случае инфекции),а также для лечения, нередко эффективноготолько в этом периоде (бешенство).

Продромальныйпериод — это отрезоквремени от первых признаков болезни дополного проявления ее симптомов.

Иногдаэтот период проявляется ярко (крупознаяпневмония, дизентерия), в других случаяххарактеризуется наличием слабых, ночетких признаков болезни. При горнойболезни, например, это беспричинноевеселье (эйфория), при кори — пятнаВельского — Коплика — Филатова и т. д.

Все это важно для дифференциальнойдиагностики. В то же время выделениепродромального периода при многиххронических заболеваниях частозатруднено.

Период выраженныхпроявлений, или разгараболезни, характеризуется полным развитиемклинической картины: судороги принедостаточности паращитовидных желез,лейкопения при лучевой болезни, типичнаятриада (гипергликемия, гликозурия,полиурия) при сахарном диабете.

Продолжительность этого периода дляряда болезней (крупозная пневмония,корь) определяется сравнительно легко.При хронических болезнях с их медленнымтечением смена периодов неуловима.

Притаких болезнях, как туберкулез, сифилис,бессимптомное течение процесса чередуетсяс его обострением, причем новые обостренияиногда заметно отличаются от первичныхпроявлений болезни.

Исход болезни.Наблюдаются следующие исходы болезни:выздоровление (полное и неполное),рецидив, переход в хроническую форму,смерть.

Выздоровление— процесс, который ведет к ликвидациинарушений, вызванных болезнью, ивосстановлению нормальных отношенийорганизма со средой, у человека — преждевсего к восстановлению трудоспособности.

Выздоровлениебывает полное и неполное. Полноевыздоровление — этосостояние, при котором исчезают всеследы заболевания и организм полностьювосстанавливает свои приспособительныевозможности. Выздоровление не всегдаозначает возврат к исходному состоянию.В результате болезни могут появитьсяи сохраняться в дальнейшем изменениясо стороны различных систем, в том числеиммунной.

Принеполном выздоровлениивыражены последствия болезни. Ониостаются надолго или даже навсегда(сращение листков плевры, сужениемитрального отверстия). Разница междуполным и неполным выздоровлениемотносительна.

Выздоровление может бытьпрактически полным, несмотря на стойкийанатомический дефект (например, отсутствиеодной почки, если вторая полностьюкомпенсирует ее функцию). Не следуетдумать, что выздоровление начинаетсяпосле того, как миновали предшествующиестадии болезни.

Процесс выздоровленияначинается с момента возникновенияболезни.

Представлениео механизмах выздоровления формируетсяна основании общего положения о том,что болезнь есть единство двухпротивоположных явлений — собственнопатологического и защитно-компенсаторного.Преобладание одного из них решает исходболезни. Выздоровление наступает тогда,когда комплекс приспособительныхреакций оказывается достаточно сильным,чтобы компенсировать возможные нарушения.

Из механизмов выздоровления различаютсрочные (аварийные) и долговременные.К срочным относятся такие рефлекторныезащитные реакции, как изменения частотыдыхания и сердечных сокращений, выделениеадреналина и глюкокортикоидов пристрессовых реакциях, а также все темеханизмы, которые направлены насохранение постоянства внутреннейсреды (рН, содержание глюкозы в крови,давление крови и т. д.).

Долговременныереакции развиваютсянесколько позже и действуют на протяжениивсего заболевания. Это прежде всеговключение резервных возможностейфункциональных систем. Сахарный диабетне возникает при потере даже 3/4панкреатических островков. Человекможет жить с одним легким, с одной почкой.

Здоровое сердце при нагрузке можетвыполнять работу в пять раз большую,чем в состоянии покоя.

Усиление функциинарастает не только вследствие включенияранее не работавших структурно-функциональныхединиц органов (например, нефронов), нотакже в результате повышения интенсивностиих работы, что в свою очередь вызываетактивизацию пластических процессов иувеличение массы органа (гипертрофия)до уровня, когда нагрузка на каждуюфункционирующую единицу не превышаетнормальную.

Включениекомпенсаторных механизмов, как ипрекращение их деятельности, зависитпрежде всего от нервной системы. П. К.Анохин сформулировал представление офункциональных системах, специфическикомпенсирующих функциональный дефект,вызванный повреждением.

Эти функциональныесистемы образуются и работают поопределенным принципам: 1. Сигнализацияо возникшем нарушении, ведущая к включениюсоответствующих компенсаторныхмеханизмов. 2. Прогрессирующаямобилизация запасных компенсаторныхмеханизмов. 3.

Обратная афферентацияо последовательных этапах восстановлениянарушенных функций. 4. Формированиев центральной нервной системе такойкомбинации возбуждений, котораяопределяет успешное восстановлениефункций в периферическом органе. 5.

Оценка адекватности и прочности конечнойкомпенсации в динамике. 6. Распадсистемы за ненадобностью.

Последовательностьэтапов компенсации можно проследитьна примере хромоты при поврежденииодной ноги: 1) сигнализация о нарушенииравновесия из преддверно-улитковогооргана; 2) перестройка работы моторныхцентров и мышечных групп с цельюсохранения равновесия и возможностипередвижения; 3) вызванные стабильныманатомическим дефектом постоянныекомбинации афферентаций, поступающихв высшие отделы центральной нервнойсистемы, и образование временных связей,обеспечивающих оптимальную компенсацию,т. е. возможность ходьбы с минимальнойхромотой.

Рецидив— новое проявление болезни послекажущегося или неполного ее прекращения,например возобновление приступовмалярии после более или менее длительногоинтервала. Наблюдают рецидивы воспалениялегких, колита и т. д.

Переход вхроническую формуозначает, что болезнь протекает медленно,с длительными периодами ремиссии (месяцыи даже годы). Такое течение болезниопределяется вирулентностью возбудителяи главным образом реактивностьюорганизма. Так, в старческом возрастемногие болезни приобретают хроническийхарактер (хроническая пневмония,хронический колит).

Терминальныесостояния— постепенное прекращениежизни даже при, казалось бы, мгновеннойсмерти. Значит, смерть есть процесс, ив этом процессе можно выделить несколькостадий (терминальных состояний):преагонию, агонию, клиническую ибиологическую смерть.

Преагонияможет быть различной продолжительности(часы, сутки). В этот период наблюдаетсяодышка, снижение артериального давления(до 7,8 кПа — 60 мм рт. ст. и ниже), тахикардия.У человека отмечается затемнениесознания. Постепенно преагония переходитв агонию.

Агония(от греч. agon — борьба) характеризуетсяпостепенным выключением всех функцийорганизма и в то же время крайнимнапряжением защитных механизмов,утрачивающих уже свою целесообразность(судороги, терминальное дыхание).Продолжительность агонии — 2 — 4 мин,иногда больше.

Клиническойсмертью называют такоесостояние, когда все видимые признакижизни уже исчезли (прекратилось дыханиеи работа сердца, однако обмен веществ,хотя и минимальный, еще продолжается).На этом этапе жизнь может бытьвосстановлена. Именно поэтому стадияклинической смерти привлекает особоевнимание клиницистов и экспериментаторов.

Биологическаясмерть характеризуетсянеобратимыми изменениями в организме.

Опыты на животных,прежде всего на собаках, позволилидетально изучить функциональные,биохимические и морфологическиеизменения на всех этапах умирания.

Умирание представляетсобой распад целостности организма. Онперестает быть саморегулирующейсясистемой. При этом сначала разрушаютсясистемы, которые объединяют организмв единое целое, прежде всего — нервнаясистема. В то же время низшие уровнирегуляции в какой-то мере сохраняются.

В свою очередь отмечается определеннаяочередность умирания различных отделовнервной системы. Наиболее чувствительнак гипоксии кора большого мозга. Приасфиксии или при острой кровопотересначала наблюдается активизациянейронов. В связи с этим возникаетдвигательное возбуждение, учащениедыхания и пульса, повышение артериальногодавления.

Затем наступает торможениев коре, имеющее защитное значение, таккак на некоторый срок может сохранитьклетки от гибели. При дальнейшем умираниипроцесс возбуждения, а затем торможенияи истощения распространяется ниже, настволовую часть головного мозга и наретикулярную фармацию.

Эти филогенетическиболее древние отделы мозга наиболееустойчивы к кислородному голоданию(центры продолговатого мозга могутпереносить гипоксию в течение 40 мин).

В такой жепоследовательности происходят измененияв других органах и системах. Присмертельной кровопотере, например, втечение первой минуты дыхание резкоуглубляется и учащается. Затем нарушаетсяего ритм, вдохи становятся то оченьглубокими, то поверхностными.

Наконец,возбуждение дыхательного центрадостигает максимума, что проявляетсяособенно глубоким дыханием, котороеимеет выраженный инспираторный характер.После этого дыхание ослабляется илидаже приостанавливается. Эта терминальнаяпауза длится 30 .— 60 с.

Затем дыханиевременно возобновляется, приобретаяхарактер редких, сначала глубоких, апотом все более поверхностных вздохов.Вместе с дыхательным центром активизируетсясосудодвигательный.

Тонус сосудовповышается, сокращения сердца усиливаются,но вскоре прекращаются и тонус сосудовснижается.

Важно отметить, чтопосле прекращения работы сердца система,генерирующая возбуждение, продолжаетфункционировать еще довольно долго. НаЭКГ биотоки отмечаются в течение 30 —60 мин после исчезновения пульса.

В процессе умиранияпроисходят характерные изменения обменавеществ, обусловленные главным образомвсе углубляющимся кислородным голоданием.Окислительные пути метаболизмаблокируются, и организм получает энергиюза счет гликолиза.

Включение этогодревнего типа обмена веществ имееткомпенсаторное значение, но низкая егоэффективность неизбежно приводит кдекомпенсации, усугубляющейся ацидозом.Наступает клиническая смерть. Прекращаетсядыхание, кровообращение, исчезаютрефлексы, но обмен веществ, хотя и наочень низком уровне, все еще продолжается.

Этого достаточно для поддержания”минимальной жизни” нервных клеток.Именно этим объясняется обратимостьпроцесса клинической смерти, т. е. в этомпериоде возможно оживление.

Весьма важным являетсявопрос о сроках, в течение которыхвозможна и целесообразна реанимация.Ведь оживление оправдано только в случаевосстановления психической деятельности.В. А.

Неговский и другие исследователиутверждают, что положительных результатовможно достичь не позднее, чем через 5 —6 мин после начала клинической смерти.Если процесс умирания продолжаетсядолго, приводя к истощению резервовкреатинфосфата и АТФ, то период клиническойсмерти еще короче.

Наоборот, при гипотермииоживление возможно даже через час посленаступления клинической смерти. Влаборатории Н. Н. Сиротинина былопоказано, что оживить собаку можно через20 мин после смерти в результатекровотечения с последующим полнымвосстановлением психической деятельности.

Следует, однако, иметь в виду, что в мозгечеловека гипоксия вызывает большиеизменения, чем в мозге у животных.

Реанимация, илиоживление, организма включает рядмероприятий, которые направлены преждевсего на восстановление кровообращенияи дыхания: массаж сердца, искусственнаявентиляция легких, дефибрилляция сердца.Последнее мероприятие требует наличиясоответствующей аппаратуры и можетбыть проведено в специальных условиях.

Источник: https://studfile.net/preview/1154629/page:3/

Патологический процесс – это… Патологический процесс в организме: определение, стадии и особенности

Патологические процессы, вызываемые перемещением по геному человека

Здоровье — важная ценность жизни. Лишь благодаря полному физическому и психическому благополучию человек может достигать поставленных целей, быть действительно счастливым, испытывать радость от общения с миром. К сожалению, не всегда здоровье бывает в норме. Оно ухудшается из-за патологических процессов, протекающих в организме.

Расшифровка термина

Патологический процесс — это возникающая закономерно в человеческом организме последовательность различных реакций, проявляющихся в виде функциональных, метаболических и морфологических нарушений. Они появляются в ответ на повреждающее действие какого-либо патогенного фактора.

Патологические процессы подразделяют на 2 вида: местные (им присущ прямой контакт патогенного фактора с тканями) и генерализованные (они возникают в человеческом организме вне зависимости от зоны воздействия патогенных факторов). Последние прогрессируют в соответствии с 3 фазами:

  • во время первой фазы патогенный фактор из места инокуляции проникает в человеческий организм;
  • во время второй фазы патогенный фактор концентрируется в органах и тканях;
  • во время третьей фазы, называемой токсикодинамической, развиваются нарушения функционирования органов и тканей человеческого организма.

Реакциям организма, возникающим в ответ на влияние каких-либо факторов и вызывающим нарушение нормального течения жизненных процессов, присущи определенные характеристики. К ним относят:

  • универсальность;
  • аутохтонность;
  • стереотипность.

Совокупность процессов или определенный патологический процесс — это то, что лежит в основе абсолютно любого заболевания. Именно поэтому в отношении реакций используется такая характеристика, как универсальность. Еще патологическим процессам присуща аутохтонность.

Этот термин указывает на способность патологического процесса развиваться независимо от того, действует ли причинный фактор. Также используется такая характеристика, как стереотипность. Она означает, что патологическому процессу присущи определенные черты.

Они не изменяются из-за причин, вызвавших процесс, или места его локализации.

Отличие патологического процесса от заболевания

Многие считают синонимами термины «болезнь» и «патологический процесс». Это на самом деле не так. Вот основные отличия между понятиями:

  1. Заболевание развивается из-за определенной причины. Для патологического процесса это не характерно. Он может вызываться разнообразными причинами.
  2. При болезни у человека снижается приспособляемость организма и ухудшается работоспособность. Для патологического процесса могут быть не свойственны эти изменения.
  3. Для болезни бывает часто характерна совокупность различных патологических процессов.
  4. Патологический процесс может протекать в разных частях тела. Из-за этого клинические картины заболеваний изменяются.

На любого человека постоянно воздействуют различные патогенные факторы внешней среды (биологические, физические и т. д.). Часть из них нейтрализуется защитными силами организма. Те факторы, которые не удается побороть, вызывают патологический процесс.

Реакциям организма присуще прогрессирование, поэтому условно можно выделить следующие стадии патологического процесса:

  • возникновение;
  • развитие;
  • исход.

Первая стадия

Возникновение какой-либо реакции организма объясняется воздействием конкретного раздражителя. Появление у человека подозрительных симптомов зависит от следующих факторов:

  • силы воздействия;
  • частоты и продолжительности раздражающего действия;
  • индивидуальной реакции человеческого организма.

Патологический процесс — это то, что может начинаться в человеческом организме из-за попадания болезнетворных микроорганизмов или механического воздействия большой силы. Однако чаще всего наблюдается влияние группы факторов.

Вторая стадия

Каждый патологический процесс имеет свою специфику в прогрессировании. Несмотря на это, можно выделить общие принципы, по которым происходит развитие:

  1. Порочные круги. Этот принцип означает, что патологический процесс завершается. Однако его результат повторно активизирует или усиливает одно из предшествующих звеньев. Из-за этого патологический процесс вновь начинается и повторяется до тех пор, пока круг не размыкается.
  2. Переход защитных реакций в патогенетические. Некоторые саногенетические механизмы несут в себе серьезную угрозу для организма. К примеру, иммунная система защищает человека от патогенных микроорганизмов. Однако в некоторых случаях иммунитет начинает действовать против собственных клеток и тканей (подобный патологический процесс происходит при аллергии, аутоиммунных процессах).
  3. Патологическая доминанта. Прежде чем расшифровать этот принцип, стоит дать определение термину «физиологическая доминанта». Это момент, когда выполнение определенной функции становится более важным, чем выполнение других функций (т. е. в центральной нервной системе появляется временно господствующий очаг возбуждения, придающий поведению человека определенную направленность). При некоторых болезнях формируется патологическая доминанта. Она становится центром самоподдержания и прогрессирования текущего состояния.

Третья стадия

В развивающийся патологический процесс могут вмешаться эффективные саногенетические (защитные) механизмы. В таком случае исходом становится, как правило, выздоровление, восстановление исходного состояния. Если защитные силы организма не справляются, то тогда в результате патологического процесса развивается болезнь.

Каждый недуг протекает в течение определенного времени. Острейшие болезни продолжаются где-то 4 дня, острые — от 5 до 14 дней, подострые — от 15 до 40 дней. После заболевания наступает либо выздоровление, либо переход в хроническую форму и развитие осложнений, либо летальный исход.

Что можно отнести к патологическим процессам

Патологические процессы в организме могут быть следующими:

  • воспаление;
  • гипоксия;
  • лихорадка;
  • опухоль и т. д.

Наиболее яркий пример — это патологический воспалительный процесс. При нем в человеческом организме начинает действовать защитно-приспособительная реакция на устранение патогенного фактора. Воспаление провоцирует изменение нормального кровообращения, повышение сосудистой проницаемости. Появляются такие клинические симптомы, как местное повышение температуры, покраснение, болевые ощущения.

Такой патологический процесс, как гипоксия, обозначает кислородную недостаточность. Она присуща различным состояниям и заболеваниям. К примеру, в конце любого смертельного недуга независимо от причин, вызвавших его, наступает острая кислородная недостаточность. Умирание всегда сопровождается тотальной гипоксией, провоцирующей необратимые изменения в человеческом организме.

Часто наблюдается лихорадка. Это патологический процесс, для которого характерно временное повышение температуры тела. При нем также наблюдаются другие явления, присущие инфекционным патологиям (например, приступы жара).

Еще один пример патологического процесса — опухоль. Это новообразование, которое появляется при разрастании тканей с атипичными клетками. Опухоли полиэтиологичны. Это значит, что они возникают из-за воздействия различных факторов физической, химической, биологической природы.

В заключение стоит отметить, что болезни, патологический процесс — это разные понятия, но очень важные. Каждому человеку стоит знать, какие реакции могут возникать в его организме из-за воздействия различных раздражителей, каким может быть исход всех происходящих изменений.

Источник: https://FB.ru/article/291567/patologicheskiy-protsess---eto-patologicheskiy-protsess-v-organizme-opredelenie-stadii-i-osobennosti

К вопросу о месте вич-инфекции и вич/спид-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов

Патологические процессы, вызываемые перемещением по геному человека

СТАТЬИ КНИГИ ФОРУМ ГОСТЕВАЯ КНИГА ССЫЛКИ ОБ АВТОРЕ

4.3. «Болезни эндогенной ретровирусной активности»

Инфицирование ретроэлементами генома таксона. Эпидемиология не-LTR-ретроэлементов. Эпидемиология LTR-ретроэлементов. Суперантигенные свойства HERV и многокомпонентные нециклические инфекционные процессы.

Патологические последствия взаимодействия эндогенных ретровирусов и ретроэлементов с экзогенными ретровирусами, имеющие место в масштабе жизни отдельного человека, кратко охарактеризованы в разд. 3.3. Ниже я изменю масштаб времени рассматриваемой проблемы с жизни отдельного человека, до жизни его как вида, т. е. до временных интервалов, в которые дают о себе знать эволюционные процессы.

Инфицирование ретроэлементами генома таксона. Также как у микроорганизмов-паразитов, у паразитических ретроэлементов есть свои излюбленные территории (в геноме хозяина, разумеется), где они существуют миллионы лет, притом что виды их хозяев меняются.

LTR-ретроэлементы равномерно распределены между AT- и GC-богатыми участками ДНК (AT- and GC-rich DNA). Но Alu-элементы (относятся к «не-LTR-ретроэлементам», классификацию ретроэлементов см. в разд. 1.2) «предпочитают» регионы, богатые по GC (GC-rich regions).

Установлена строгая корреляция между плотностью активно транскрибируемых генов (что и отражает повышенное содержание GC) и плотностью Alu-элементов. Отдельные хромосомы, такие как 19-я, содержат большое количество Alu-элементов.

Хромосома Y, наоборот, показывает нехарактерно низкую плотность Alu-элементов относительно содержания GC, что связывают с накоплением в этой хромосоме псевдогенов. В противоположность Alu, LINE аккумулируются в регионах, богатых AT (AT rich regions).

Последние содержат меньшее количество транскрибируемых генов, чем богатые по GC участки ДНК. SINE, так же как и Alu, зависят от транспозиции в составе LINE. Однако их повышенное содержание в участках ДНК, богатых GC, пока непонятно (Nelson P. N. et al., 2004).

Закономерности распределения по хромосомной ДНК интегрировавшихся с ней последовательностей ДНК, производных от HERV, еще на стадии изучения. Фиксация в пределах генома человека эндогенных ретровирусов коррелирует с генной плотностью (gene density, т. е. количеством генов на м. п. о.).

Чем выше генная плотность в каком-то участке хромосомы, тем менее вероятно обнаружение в этом участке HERV или их «следов» виде solo-LTR. Достоверной корреляции фиксации эндогенных ретровирусов со скоростью рекомбинации в конкретном участке хромосомы не обнаружено (Katzourakis A. et al.

, 2007).

«Новые» ретроэлементы в геномах эукариотов проходят через этапы «взрывов амплификации» («bursts of amplification»), когда они активно амплифицируются в их геноме в течение нескольких десятков миллионов лет.

Такой процесс, если его представить в виде графика вне масштаба времени, похож на показанный на рис.

68 для распространения эпидемий (эпизоотий) циклического типа и даже имеет фазу инфекции, которую по аналогии можно назвать носительством (когда ретроэлементы утрачивают способность к транспозиции, но сохраняются в геноме клетки).

На рис. 88 показана приблизительная шкала времени формирования мобильных элементов в геноме современного вида человека.

Рис. 88. Временная очередность интеграции мобильных элементов, обнаруженных в геноме современного вида человека

MIR и L2-элементы имеют более раннее происхождение, чем L1 и Alu. Весь период эволюционной истории ретроэлементов, отраженный на рисунке, MIR и L2 не были активны. Вероятно и то, что MIR относились к SINE-элементам, зависящим от активности L2.

Иначе говоря, они имеют эволюционные параллели друг с другом. Взрыв активности ретроэлементов соответствует интродукции в геном нового ретроэлемента.

Обратная транскрипция и клеточные механизмы рекомбинации ДНК создают условия для эволюции ретроэлементов в уже существующих видах (рис. 89).

Рис. 89. Возможная модель эволюции ретроэлементов в геномеэукариотического вида. По R. Lower et al. (1996)

Чем более быстро амплифицируется ретроэлемент, тем большее количество копий он образует в геноме хозяина, которые, в свою очередь, вовлекаются в репликацию и транспозицию.

Эта тенденция оказывает негативное влияние на жизнеспособность организма вследствие вставочного мутагенеза, неправильных рекомбинационных актов между «рассеянными» по геному ретроэлементами, делеций ДНК и других процессов, вызванных транспозиционной активностью ретроэлементов.

Эпидемиология не-LTR-ретроэлементов.

В геноме современного человека активны два представителя данного семейства ретроэлементов: короткие вставочные элементы (short interspersed elements, SINE) с преобладанием Alu-повторов; и длинные терминальные вставочные повторы (long-terminal interspersed elements, LINE), представленные автономными L1-последовательностями. Их описание приведено в разд. 1.2.

LINE-1 (L1) продолжают распространяться по геному современного вида человека — примерно одна новая вставка на каждые 10–250 индивидуумов.

L1-транспозоны вызывают у людей болезни по разным механизмам, включающим неправильную гомологичную рекомбинацию участков ДНК хромосом; прямые вставки L1 в гены; обеспечение вставок других ретротранспозонов в гены и др. (см. рис. 9).

LINE-1 участвуют в ретротранспозиции Alu-элементов. В табл. 27 обобщены сведения по патологическим процессам, вызываемым перемещениями по геному человека L1.

Таблица 27

Патологические процессы, вызываемые перемещением по геному человека L1*

Вставочный элемент**

Разрушенный ген/болезнь

Размер вставки

3’-трансдукция (есть или нет) ***

Сайт вставки

Ориентация вставки

JH-27

Фактор VIII/гемофилия

3,8 кб.

Нет

Экзон

Смысловая

JH-28

Фактор VIII/гемофилия

2,2 кб.

Нет

Экзон

Смысловая и переставленная

JH-25

Фактор VIII/гемофилия

681 нт.

Нет

Интрон

Смысловая

APC

APC/аденоматозный полипоз кишечника

538 нт.

Есть

Экзон

Dystrophin

Dystrophin/мышечная дистрофия

608 нт.

Нет

Экзон

Смысловая

Dystrophin

Dystrophin/мышечная дистрофия

878 нт.

Нет

Экзон

Смысловая

JH-1001

Dystrophin/мышечная дистрофия

2,0 кб.

Есть

Экзон

Смысловая и переставленная

L1бета-thal

бета-глобин/бета-талассемия

6,0 кб.

Нет

Интрон

Антисмысловая

L1XLCDM

Дистрофин/

524 нт.

Нет

Экзон

Антисмысловая

L1RP

RP2/пигментированный ретинит

6,0 кб.

Нет

Интрон

Антисмысловая

L1CYB

CYBB/хронический гранулематоз

1,7 кб.

Есть

Экзон

Смысловая и переставленная

L1CYB

CYBB/ хронический гранулематоз

940 нт.

Нет

Интрон

Смысловая

L1FCMD

Fukutin/Fukuyama-type мышечная дистрофия

1,1 кб.

Нет

Интрон

Сайта-мишени для дупликации нет, делеция в 7 нуклеотидов

L1FIX

FIX/Гемофилия В

520 п. о. (460 п. о. от L1)

Нет

Экзон

Смысловая

* За основу взята таблица из работы E. M. Ostertag, H. Kazazian (2001).

** В большинстве (13 из 14) вставочные элементы относятся к семейству Та (см. разд. 1.2 и рис. 8).

*** Так как рассечение L1-транскрипта в полиА-сайте часто не удается, последовательность, фланкированная L1 3’-концами, может быть сдвинута вдоль участка ретротранспозиционного акта, т. е. происходит транскрипция как бы нового гена. Такая последовательность называется трансдуцированной (transduced sequences).

Из четырнадцати вставок, систематизированных в табл. 27, двенадцать представляют собой «усеченные» L1-элементы длинной от 50 п. о. до 3,8 кб. Три из четырнадцати вставок ассоциированы с трансдукцией 3’-фланкирующих последовательностей.

Из тринадцати, вызвавших болезнь вставок L1, девять приходится на экзоны и, вероятно, они представляют собой вставки несмысловых кодонов в кодирующие последовательности или вызывают «перестановку» разрушенных экзонов. В четырех случаях вставки L1 в интроны вызвали «пропуск экзонов» (exon skipping), подавление транскрипции или снижение стабильности  ервичного транскрипта.

Например, вставки L1 в интрон гена фукутина (fukutin gene), обнаруженные у пациента с мышечной дистрофией Fukuyama-типа, и в интрон CYBB-гена у пациентов с хроническим гранулематозом, привели к альтернативному сплайсингу мРНК этих генов.

Вставки полноразмерного L1 в интрон гена бета-глобина у пациентов с бета-талассемией и в ген RP2 у пациента с ретиноидным пигментозом (retinitis pigmentosa) привели к блокированию у них синтеза мРНК соответствующих генов. В тринадцати из четырнадцати описанных в табл.

27 патологических процессов, L1-вставки имели место уже в зародышевой линии, однако такая хронология появления вставок не является правилом. Они могут происходить и в соматических клетках. Например, это установлено для случаев, когда вставка L1 в экзон адематозного полипоза кишечника (adenomatous polyposis coli, APC) привела к раку толстого кишечника (Ostertag E. M., Kazazian H., 2001).

Alu-элементы. Распространение Alu-элементов в популяциях современного вида человека продолжается.

Их число продолжает расти, и они встраиваются во все новые сайты с частотой примерно одно новое встраивание на 100–200 новорожденных (Аст Г.

, 2005), увеличивая риск развития патологических процессов, наследуемых по законам Менделя. Сведения по патологическим процессам, вызываемым перемещениями по геному человека Alu-элементов, обобщены в табл. 28.

Таблица 28

Патологические процессы, вызываемые перемещением по геному человека Alu-элементов*

Ген

Болезнь

Субсемейство Alu

Инсерционный сайт

Ориентация

De novo (да или нет)

NF1

Нейрофиброматоз

Ya5

Интрон

Антисмысловая

Да

BCHE

Ахолинэстеразомия

Экзон

Смысловая

Нет

F9

Гемофилия В

Ya5

Экзон

Смысловая

Да

CASR

Семейная гипокальйурическая гиперкальцемия

Ya4

Экзон

Антисмысловая

Нет

BRCA2

Рак груди

Y

Экзон

Смысловая

Нет

APC

Наследственная десмоидная болезнь**

Yb8

Экзон

Смысловая

Нет

BTK

Х-связанная агаммаглобулинемия

Y

Экзон

Антисмысловая

Да

IL2RG

Х-связанный тяжелый комбинированный иммунодефицит

Ya5

Интрон

Антисмысловая

Нет

EYA1

Бранхио-ото-ренальный синдром

Ya5

Экзон

Антисмысловая

Да

FGFR2

Синдром Аперта

Ya5

Интрон

Антисмысловая

Да

FGFR2

Синдром Аперта

Yb5

Антисмысловая

Да

ADD1

Болезнь Хангтингтона

Интрон

Смысловая

Нет

GK

Дефицит глицеролкиназы

Ya5

Интрон

Антисмысловая

Нет

C1NH

Дефицит ингибитора С1

Y

Интрон

Смысловая

Нет

PBGD

Острая интермиттентная порфирия

Ya5

Экзон

Антисмысловая

Нет

MIVI-2

Ассоциируют с лейкемией

Ya5

?

?

Да

FIX

Гемофилия В

Ya3al

Экзон

Антисмысловая

Нет

FIX

Гемофилия В

Экзон

Смысловая

Нет

RVIII

Гемофилия А

Yb8

Экзон

Антисмысловая

Нет

KIND1

Синдром Киндлера

YaSx

Экзоны

Делеция

Нет

MEN1

Множественная эндокринная неоплазия I типа ***

Alu-повтор

Экзоны и интроны

Делеция

Да

* За основу взята таблица из работы E. M. Ostertag, H. Kazazian (2001).

** Hereditary desmoid disease.

*** Multiple endocrine neoplasia type 1.

Механизм развития патологического процесса, вызванного перемещением по геному человека Alu-элементов, рассмотрим на примере развития синдрома Киндлера (KS) — редко встречающейся аутосомно-рецессивной болезни, характеризующейся кожными поражениями в виде волдырей (skin blistering), фотосенсибилизацей и прогрессирующей пойкилодермией. Большинство случаев KS — результат мутации в гене KIND1, кодирующем белок киндлин-1 (kindlin-1), компонент фокальной адгезии в кератиноцитах (focal adhesions in keratinocytes). Ген KIND1 картирован на хромосоме 20p12.3, его протяженность 48,5 кб., состоит из 15 экзонов. Физиологические функции кодируемого им белка известны не полностью. Делеция, вызвавшая развитие синдрома у 4 пациентов, имеет протяженность 3,9 кб. Она захватывает экзоны 10 и 11 KIND1, что приводит к синтезу клеткой усеченной молекулы мРНК киндлина-1 и вызывает развитие характерных для KS кожных поражений (рис. 90).

Рис. 90. Делеция экзонов 10 и 11 KIND1 и кожные поражения, характерные для синдрома Киндлера

SVA-элементы впервые описаны как новые ретротранспозоны, производные от эндогенного ретровируса человека HERV-K10 (Ono M. et al., 1987). Авторы заметили, что такой элемент заканчивается в А-богатой последовательности и фланкирован сайтами целевой дупликации (targetsite duplications, TSDs).

Вторая группа исследователей описала SINE-Rпоследовательность среди последовательностей, образующих ген комплемента человека C2, ассоциированный с локусом вариабельных по количеству тандемных повторов (variable-number-of-tandem-repeats, VNTR) (Zhu Z. et al., 1992).

Эта последовательность и другая сходная последовательность в пределах гена HLA-RP1 (STK19) были в последующем анализированы третьей группой исследователей, которые описали их как SINE-R и VNTR-последовательности, ассоциированные с Alu-подобной последовательностью и периодически обнаруживаемые среди гексамерных повторов (Shen L. et al., 1994). Для обозначения полной структуры такого композитного ретротранспозона, фланкированного TSD, L. Shen et al. (1994) предложили использовать термин «SVA» (SINE-R, VNTR и Alu). Структура полноразмерного SVA-элемента и последовательность транспозиционных актов, приведших к разрушению гена альфа-спектрина de novo, показаны на рис. 91 и 92 соответственно.

Рис. 92. Последовательность SVA-ретротранспозиционных актов при поражении гена a-спектрина (SPTA1)

Из четырех SVA-вставок, вызывающих болезни у людей, две обнаружены в экзонах и приводят к их «пропуску» при транскрипции мРНК. Так происходит «выключение» генов BTK и SPTA1 (см. рис. 92).

В первом случае у человека развивается Х-связанная агаммаглобулинемия (X-linked agammaglobulinemia); во втором — наследственный эллиптоцитоз (hereditary elliptocytosis). Две других мутации ассоциированы с резким снижением уровня экспрессии мРНК соответствующих генов: ARH и FCMD.

В обоих случаях SVA-вставки имеют значительный размер (2600 и 3062 п. о. соответственно) (Chen Jian-Min et al., 2006).

Количество копий SVA в геноме человека относительно невелико, особенно если сравнивать с почти 500 тыс. копий L1 (L1 ~ в 170 раз больше) и более чем с миллионом копий Alu (Alu ~ в 1300 раз больше).

Однако эта статистика может отражать эволюционную молодость SVA-элементов.

То, что для современного вида человека SVA-элементы могут представлять большую опасность, говорит количество недавно возникших через механизм ретротранспозиции патологических мутаций (Ostertag E. et al., 2003).

Исследования вставок ретротранспозонов, выполненные в последние годы, позволили выявить до 14 генетических болезней (см. табл. 27), возникших недавно или de novo в результате вставок L1; и, как минимум, 21 болезнь, вызванную вставками Alu (см. табл. 28). На этом фоне четыре генетических дефекта, вызванные ретротранспозицией SVA (см.

выше), резко контрастируют с относительным количеством таких элементов в геноме человека. Ретротранспозиционная активность малочисленных SVA, сопровождающаяся развитием наследственной патологии у человека, только в 3,5 раза меньше, чем у L1; и в 5,3 раза, чем у Alu.

Они, как и L1, способны ретротранспозироваться в клетки зародышевой линии и имеют промотор, экспрессирующийся в таких клетках (germline-specific promoter).

В эволюционном аспекте интересно также и то, что вставки SVA в ген fukutin, вызывающие врожденную мышечную дистрофию Фукаяма-типа, не возникли de novo, но и появились они не более чем 102 генерации назад, т. е.

за несколько веков до того, как протояпонские племена начали мигрировать на Японский архипелаг с Корейского полуострова. Сегодня в Японии такая форма мышечной дистрофии является наиболее распространенной (Colombo R. et al.

, 2000).

Эпидемиология LTR-ретроэлементов. Описание LTR-ретроэлементов приведено в разд. 1.2. Ниже будет рассмотрена роль в развитии патологических процессов тех из них, которые подпадают под определение «эндогенные ретровирусы».

HERV. В большинстве своем в геном современного человека HERV попали от его эволюционных предков. Те, в свою очередь, «получили» их через эндогенизацию экзогенных ретровирусов, распространяющихся среди вида половым путем (получается, что не только дети платят за грехи родителей, но и биологические виды за «грехи» своих эволюционных предков).

Только одна группа эндогенных ретровирусов, HERV-K, включает вирусы, прошедшие через процесс эндогенизации уже после сформирования вида Homo sapiens (т. е. приблизительно 170 тыс. лет назад). Возраст провируса HERV-K113 не превышает 100 тыс. лет. Он локализован в хромосоме 19 (19p13.11) и не полностью зафиксирован в человеческих популяциях (более подробно о HERV-K см.

в разд. 1.2, «Эволюционная роль HERV-K» и в разд. 1.3, «Реинтеграция и реинфекция ретровирусов»). Большинство же полноразмерных HERV, обнаруженных в геноме человека, унаследованы им от своих эволюционных предков, появившихся уже после дивергенции гоминоидов и предков современных обезьян.

Свойства отдельных HERV, сохранивших способность к экспрессии белков и мРНК, приведены в табл. 29.

Таблица 29

Свойства отдельных HERV, сохранивших способность к экспрессии белков и мРНК по P. N. Nelson et al. (2004)

Семейство

Члены семейства

Количество копий в геноме/предыдущая классификация

Экспрессия мРНК

Экспрессия генов белков

Структура генома

Праймер-связывающий сайт

Хромосомная локализация

Источник: http://www.supotnitskiy.ru/book/book4-4-3.htm

Medic-studio
Добавить комментарий