РЕАКЦИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ: При воспалении и типическом раневом патологическом процессе нейт-

Глава 7. Лихорадка и реакция острой фазы

РЕАКЦИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ: При воспалении и типическом раневом патологическом процессе нейт-

Лихорадка- защитная реакция теплокровных животных,которая через повышение температурывнутренней среды и цитозоля клетокусиливает реакцию системы иммунитетав ответ на экзо- и эндоген­ную антигеннуюстимуляцию и действие других стимуловпри инфек­циях, злокачественномклеточном росте и некробиотическихизмене­ниях собственных тканейорганизма. Кроме того, биологическоезна­чение лихорадки состоит винтенсификации защитных сдвигов обменавеществ посредством увеличениятемпературы среды обитания кле­ток.Реакция системы иммунитета потенцируетсаму себя, повышая температуру внутреннейсреды организма высвобождением эндогенныхпирогенов.К защитным изменениям метаболизма прилихорадке, остромвоспалении и системной воспали­тельнойреакциив первую очередь относят усилениепротеолиза для обес­печения субстратамиинтенсивного белкового синтеза взащитных сис­темах организма, и всистеме иммунитета в том числе.

Реакциясистемы иммунитета как причина лихорадкиможет быть обусловлена:

  • Бактериальными, вирусными, дрожжевыми и другими инфек­циями. Бактериальные инфекции часто вызывают лихорадку при высвобождении бактериальных эндотоксинов.
  • Лекарственными средствами, которые сами могут быть иммуногенами или становится таковыми после биотрансформации или фиксации на поверхности клеток организма больного в качестве гаптенов.
  • Некробиотическими изменениями и цитолизом в собственных тканях организма при ранениях, травмах, ожогах и синдроме длительно­го раздавливания. Некробиотические изменения приводят к действию ряда мощных стимулов острого воспаления и системной воспалитель­ной реакции, элементом которых и является лихорадка.
  • Антигенной стимуляцией после озлокачествления клеток орга­низма. К ней приводит появление на поверхности малигнизированных клетокнеспецифических опухолевых и опухолевых специ­фических трансплантационных антигенов.
  • Аллергией,при которой активация соответствующих клеток иммунной системы ведет к высвобождению ими эндогенных пирогенов.

Предположительновызывать лихорадку может гормональныйдис­баланс, в частности нарушениясекреции прогестерона.

Всеэти факторы возникновения лихорадкитрадиционно называют экзогеннымипирогенами,что не совсем верно, так как экзогеннымичасть из них является лишь для системыиммунитета, а не для всего организма.Так множественный цитолиз после ранениячасто вызывает лихорадку черезвысвобождение антигенов, которые системаиммуните­та не воспринимает в качествесвоих.

Древниеназывали лихорадку «священной болезнью».Гиппократ считал, что посредствомлихорадки организм сжигает попавшие внего токсины. Эту концепцию лихорадкии в наши дни следует признать принципиальноверной. «Английский Гиппократ» Сиденхэмназывал лихорадку «мощной машиной,которую Природа дает нам в этом миредля борьбы с врагами».

Современноепереосмысление лихорадки как защитнойреакции ор­ганизма в некоторой мересвязано с экспериментами, объектом дляко­торых служило холоднокровноеживотное, пустынная ящерица Dipsosaurusdorsalis.

Если до инфицированиия патогенныммикроорга­низмом животные хаотическиперемещались по клетке, то после негоони оставались в ее самых теплых местах.После инфицирования чаще выживали теящерицы, которым была предоставленавозможность сво­бодно передвигатьсяпо клетке в ее наиболее обогреваемыеместа.

У поикилотермных животных побиологическому смыслу аналогичналихорадке активная защитная реакцияперемещения для наибольшего подъематемпературы внутренней средыпод воздействиемвнешней.

Экзогенныепирогены вызывают лихорадку черезэффект веществ-посредников эндогенныхпирогенов (ЭП).Один из ЭП идентичен интерлейкину-1(ИЛ-1).

В основном его высвобождаютактивированные фа­гоцитозом, антигеннойстимуляцией и цитокинами клеток иммунннойсистемы моноциты циркулирующей кровии клетки системы тканевых мононуклеарныхфагоцитов.

ИЛ-1 (лейкоцит-активирующийфактор) представляет собой полипептидныйцитокин с молекулярной массой в 11килодальтон.

Кроме активированныхмоноцитов и тканевых макро­фагов еговысвобождают В-лимфоциты и лимфоцитысо свойствами естественных киллеров,микроглиальные, мезангиальные клетки,боль­шие гранулярные лимфоциты,малигнизированные клетки миелодиногоряда при острой миелоидной лейкемии,озлокачествленные клетки при Ходжкинскойлимфоме, меланоме и других злокачественныхновообра­зованиях.

ИЛ-1как индуктор системной реакции остройфазы при воспале­нии действует нетолько в качестве пирогена, вызывающеголихорадку при воздействии на центральнуюнервную систему (ЦНС). ИЛ-1 усили­ваетнейтрофилию, повышая выход полиморфонуклеаровиз костного мозга.

Активирующее влияниеИЛ-1 на полиморфонуклеары увеличива­етобразование и высвобождение имиколлагеназы, что повышает спо­собностьнейтрофилов форсировать базальныемембраны капилляров на пути к объектуфагоцитоза при воспалении.

Кроме того,эффект интерлейкина-1 на активированныеполиморфонуклеары усиливает ихдегрануляцию и повышает в нейтрофилахоксидазную активность и интен­сивностьреакций гексозомонофосфатного шунта,что увеличивает экзоцитоз свободныхкислородных радикалов.

Это изменениеобмена нейтрофилов усиливает ихбактерицидные свойства, повышаяспособ­ность активированныхполиморфонуклеаров вызывать вторичнуюаль­терацию. Относительно фибробластови синовиальных клеток ИЛ-1 выступаеткак фактор клеточного роста, повышаяобразование ими кол­лагена и активатораплазминогена.

Усиление клеточнойпролиферации фибробластов под влияниемИЛ-1 направлено на замещение дефектовтканей, возникающих вследствие первичнойи вторичной альтерации при воспалении.Действие ИЛ-1 как агента паракриннойрегуляции ве­дет к усилению синтезаи секреции простагландинов-медиатороввоспа­ления многими из его клеточныхэффекторов.

Влияние ИЛ-1 на ЦНС повышаетуровень секреции адренокортикотропногогормона и гормона роста, что вызываетзащитный сдвиг эн­докринной регуляцииобмена веществ в сторону преобладанияэффектов катаболических гормонов-антагонистовинсулина. В результате в крови растетконцентрация энергопластическихсубстратов, доступных для утилизациив ходе защитных реакций организма.

Краткое описание функций ИЛ-1 рисуетнам этот цитокин как агент паракриннойрегуляции, стимулирующий почти всекле­точные эффекторы воспаления,первичного и вторичного иммунно­гоответов, и пептидный гормон, вызывающийбыструю и качест­венную перестройкуобмена веществ и термодинамики организмадля повышения эффективности его защитнойреакции. Эта реакция происходит приопределяющем участии единых ЦНС исистемы иммунитета. Лихорадка – этовсего лишь один из элементов систем­нойреакции воспаления, первичного ивторичного иммунного отве­тов, которыево многом индуцируются через действиеИЛ-1.

ВоздействиеИЛ-1 на ЦНС как стимулятора секрецииадренокортикотропного гормона черезувеличение секреции кортизола тормозитвысвобождение интерлейкина-1 клеткамиорганизма. Таким образом, происходитсамоограничение системной воспалительнойреакции и ре­акции острой фазы привоспалении.

ИЛ-1играет ключевую роль в развитии системнойиммунной реак­ции, когда активируетТ-лимфоциты хелперы и индукторы.

Активацияпод воздействием ИЛ-1 этих лимфоцитовведет к синтезу и высвобож­дению имиинтерлейкина-2, который выступаетотносительно Т-лимфоцитов определенногоклона в качестве митогена.

Рост частотыделения Т-лимфоцитов под воздействиеминтерлейкина-2 усиливается при повышениитемпературы среды их обитания и достигаетоптимума при температуре тела 39,5° С.Такое повышение температуры телауси­ливает эффект интерлейкина-2 какмитогена на Т-клетки в 400 раз.

ИЛ-1снижает содержание железа и цинка вплазме крови. Так как железо – этонеобходимый фактор роста для многихмикроорганизмов, то данный эффектэндогенного пирогена противодействуетросту пато­генных бактерий на системномуровне. ИЛ-1 повышает синтез белковострой фазы в печени.

Известно,что одним из механизмов возникновениязлокачественной опухоли из одноймалигнизированной или клонаозлокачествленных клеток (промоции)являетсяихвыход из-под контроля системой имму­нитетаорганизма. Поэтому промоцию можетобуславливать врожден­ный илиприобретенный комбинированныйиммунодефицит.

Лихорадка вследствиелечебной антигенной стимуляции системыиммунитета (пиротерапия) всегдасопровождается ростом выброса и системныхэффектов цитокинов мононуклеарныхфагоцитов и иммунокомпетентных клеток.

Лихорадку искусственно вызывают дляусиления цитокинами атаки лимфоцитовнормальных киллеров на клеткизлокачественной опухоли. В последниедесятилетия было показано, что сочетаниепиротерапии с радио- и хемотерапиейзлокачественных опухолей может задержатьих развитие и препятствоватьметастазированию.

Необходи­мымусловием эффективности пиротерапииявляется подъем температу­ры тела доуровня не меньшего, чем 40 °С.

Вэтой связи нельзя не вспомнить о токсинеКулея (Со1еу) (основатель знаменитойдинастии американских хирургов и лечащихврачей-исследователей).

В 1893 году, вНью-Йорке, впервые было пока­зано, чтосмесь протеинов бактериальногопроисхождения, в которую в частностивходили энзимы гемолитическогострептококка стрептокиназа истрептодорназа, (коктейль Кулея) послепарентерального введения через индукциюсистемной реакции, о которойсвидетельствовала лихо­радка,подвергала некоторые опухоли у некоторыхбольных обратному развитию. Толчкомдля создания и применения коктейляпослужили наблюдения Со1еу регрессанекоторых опухолей головы и шеи послелихорадки, связанной с рожистымвоспалением. Результаты современ­ныхисследований антигенной стимуляциикак причины лихорадки и усиления цитолизазлокачественных клеток показали, чтоэндогенным пирогеном, секреция которогорастет в ответ на введение коктейляСо1еу и вызывает лихорадку, в основномявляется фактор некроза опухолей.

Следуетзаметить, что пиротерапия как средствоустранения и за­медления развитиязлокачественных опухолей может бытьэффективна далеко не всегда.

Искусственнаягипертермия в основном направлена наусиленный выброс цитокинов, повышающихклональную экспансию активированныхТ-лимфоцитов нормальных киллеров.

Носами Т-лимфоциты-киллеры не могутуничтожать многие из злокачественныхклеток, поверхность которых не содержитантигенов из главного ком­плексатканевой совместимости, необходимыхдля распознавания нормальными киллерамиих клеток-мишеней.

Кромефактора некроза опухолей и ИЛ-1 эндогеннымпирогеном может быть макрофагальныйвоспалительный белок-1-альфа. Этотэндогенный пироген обладает способностьюсвязываться с гепарином. Свойстводанного ЭП вызывать лихорадку не связанос актив­ностью циклооксигеназы.

Поэтому лихорадка, обусловленнаядейст­вием макрофагальноговоспалительного белка, не купируетсяацетилсалициловой кислотой и другиминестероидными противовоспа­лительнымисредствами, снижающими активностьциклооксигеназы.

В частности этоотносится к лихорадке в ответ насептицемию, при которой секрециямакрофагального воспалительного белкапроисхо­дит в ответ на взаимодействиебактериального эндотоксина с мак­рофагамициркулирующей крови.

Подвлиянием ИЛ-1 через увеличение интерлейкиномактивности циклооксигеназы в миоцитахпроизвольных мышц и образование имипростагландина Е1происходит активация протеолиза.Усиление протеолиза повышает содержаниесвободных аминокислот в циркулирующейкрови как суб­стратов для интенсивногобелкового синтеза в защитных системахорга­низма.

Рост температуры внутреннейсреды, связанный с лихорадкой, при этомусиливает как выработку простагландинаЕ1так и распад про­теинов мышц. Поэтомупри лихорадке больной может потерятьдо 1 кг массы скелетных мышц. Протеолизусиливает гиподинамия, связанная ссонливостью. Ее обуславливает воздействиеИЛ-1 на нейроны головного мозга,ответственные за медленный сон.

Взаимодействие эндогенного пирогенаинтерлейкина-1 на нейроны терморегуляторногоцентра в преоптической областигипоталамуса вы­зывает на перифериирезкое, повышение теплообразования вмышцах (озноб) с одновременным снижениемтеплоотдачи. Снижение теплоотдачидостигается через спазм кожных сосудов,который в период озноба может проявитьсебя побледнением кожных покровов.

Харак­терное ощущение («мороз покоже») связывают с сокращениемруди­ментарных мышечных элементов вобласти волосяных фолликулов, в результатекоторой возникает так называемая«гусиная кожа».

Эта древняя реакциясимпатического отдела автономнойнервной системы у млекопитающих снижаетотдачу тепла во внешнюю среду черезувели­чение прослойки теплогоотносительно температуры внешней средывоздуха во вздыбленной шерсти животных.

Вследствиеусиления теплообразования температура«ядра» тела при лихорадке повышаетсядо тех пор, пока не достигнет верхнейстабильной точки, при достижении которойустанавливается равновесие междутеплопродукцией и теплоотдачей. Врезультате температура кро­ви,омывающей гипоталамус, становитсяравной новому установленно­му уровню.

Полагают,что в гипоталамусе ИЛ-1 усиливает синтезпростагландинов типа Е. Субстратомсинтеза простагландинов при этомявляется арахидоновая кислота мембранклеток, с которыми цитокин взаимодействуетна супрасегментарном уровне.

Известночто один из простагландинов, синтезкоторых рас­тет под влиянием ИЛ-1,простагландин Е1,активирует механизмы теплопродукциии теплоотдачи путем усиления синтезациклическо­го аденозинмонофосфатав клетках на периферии.

Жаропонижающеедействие ацетилсалициловой кислоты идругих нестероидных противоспалительныхсредств обусловлено их способностьютормозить фермент циклооксигеназу, тоесть блокировать образованиепростаг­ландинов Е1и Е2.

Препаратына основе гормонов коры надпочечникови эндогенные глюкокортикоиды оказываютсвое антипиретическое действие, снижаявысвобождение ИЛ-1 клетками системыиммунитета на периферии и стабилизируяклеточные мембраны с уменьшениемвысвобождения ими арахидоновой кислотыв ЦНС.

Кровоизлияниев ткань головного мозга вызывает цитолизего астроцитов, которые при этомвысвобождают содержащийся в нихинтерлейкин-1. В результате ИЛ-1 вызываетповышение температуры в ответ накровоизлияние. Кроме того, ИЛ-1, воздействуяна нейроны, ответственные за медленныйсон, обуславливает сонливость.

Патогенноезначение лихорадки состоит в том, чтопри ее патологической величине идлительности через избыточный иммунныйответ может развиться приобретенныйкомбинированный иммунодефицит.

Крометого, лихорадка как фактор протеолизавызывает дистрофию скелетных мышц, чтозадерживает реабилитацию больных.

Росттемпературы тела повышает потреблениекислорода организмом, что у больных соскрытой недостаточностью внешнегодыхания и низкой насосной функциейсердца может приводить к артериальнойгипоксемии, дыхательному ацидозу иобострять сердечную недостаточность.

Клиническаяклассификация видов лихорадки

Нормальнойсчитают температуру тела, не превышающую37° С. Под субфебрилъной лихорадкойпонимают подъем температуры тела доуровня не более высокого, чем 38° С. Прифебрилъной лихорадке темпе­ратуратела находится в диапазоне от 38 до 39°С. Если температура тела поднялась доуровня в 39° С и не выше 41° С, то ееопределяют как тяжелую.

Крайне тяжелаялихорадка, которая сама по себе можетбыть причиной комы и терминальногосостояния, – это подъем темпера­турытела до уровня более высокого, чем 41°С. В течение суток температура телаздорового человека колеблется. Минимальнуютемпературу фиксируют в 4-6 ч утра.Максимума темпе­ратура тела достигаетв 5-7 вечера.

При лихорадке повышеннаятемпе­ратура тела в течение сутокварьирует аналогичным образом. Постоян­нуюлихорадку характеризуют суточныеколебания температуры, не превышающие1° С. Под послабляющей понимают лихорадку,при кото­рой суточные колебаниятемпературы составляют 1-2° С.

Припереме­жающейся лихорадке в течениесуток происходит временное снижениетемпературы до нормального уровня. Приистощающей лихорадке ко­лебаниясуточной температуры достигают 3 °С,лихорадка быстро на­растает и быстроснижается.

При длительных септическихсостояниях и персистирующей системнойвоспалительной реакции тяжелую лихо­радкуу части больных фиксируют по утрам, авечером у таких пациен­тов температуратела может снижаться до «нормальногоуровня». Такую лихорадку называютнеправильной. Неправильная лихорадка- это не­благоприятный прогностическийпризнак.

Отдельно выделяют лихорадкунеясного происхождения. Лихорадканеясного происхождения – это минимумоднократный в течение суток подъемтемпературы тела выше 37° С без видимойпричины, который непрерывно фиксируютв течение не менее чем двух недель.

Прилихо­радке неясного происхожденияданные углубленного клиническогооб­следования и всесторонних специальныхисследований некоторое время не позволяютокончательно идентифицировать ее генез.В дальнейшем у 30-40 % таких больных какпричину лихорадки выявляют ту или инуюинфекцию.

У 15-20 % больных с лихорадкойнеясной этиологии ее при­чина – этозаболевания соединительной ткани иобусловленные ими васкулиты. В 20-30 %случаев лихорадка неясной этиологии увзрос­лых – это проявление злокачественногоклеточного роста. У детей лихо­радкунеясной этиологии злокачественныеопухоли вызывают в 10 % случаев.

К редкимпричинам лихорадки неясного происхожденияотно­сят колит и саркоидоз. Наследственнаялихорадка неясного происхождения обычнообу­словлена такими генетическидетерминированными заболеваниями ипатологическими состояниями, каксемейная средиземноморская лихо­радка,гиперлипидемия/гиперлипопротеинемияпервого типа и цикличе­ская нейтропения(периодическое снижение содержанияполиморфонук-леаров в циркулирующейкрови до уровня более низкого, чем нижнийпредел его нормальных колебаний).

Реакцияострой фазы

Привоспалении и типическом раневомпатологическом процессе нейтрофилыучаствуют в реакции первой очереди вответ на инфекцию и повреждение.

Хотяполиморфонуклеары и способны высвобождатьцитокины, вызывающие реакцию всейсистемы иммунитета, их функционированиев очаге воспаления и ране в основномсостоит из миграции к объекту фагоцитоза,эндоцитозу, высвобождению протеаз исвободных кислородных радикалов, эффекткоторых на клетки и эле­ментымежклеточных структур приводит ковторичной альтерации.

Ужечерез 3-6 ч после первичной альтерациии (или) инфицирования в ране и очагевоспаления начинает нарастать содержаниемоноци­тов, Т- и В-лимфоцитов, чтосвидетельствует о начале первичнойреак­ции системы иммунитета, котораяявляется необходимым условием эффективноговторичного иммунного ответа.

Межклеточныевзаимодей­ствия между мононуклеарнымифагоцитами и иммунокомпетентнымиклетками в основном осуществляетсячерез высвобождение цитокинов. Цитокинысвязываются своими рецепторами наповерхности иммунокомпетентных клетоки фагоцитов.

Высвобождаемые клетками,функ­ционирующими при воспалении,цитокины не только обеспечиваютинтегрирование элементов системыиммунитета для ее эффективной реакциина инфицирование, повреждение илиперерождение своих тканей. Они вызываютсистемную реакцию острой фазы.

Своегомаксимума реакция острой фазы достигаетна второй-третий день воспаления илитипического раневого процесса, когдав очаге воспа­ления начинаетвзаимодействовать временный комплексиз тесно в функциональном отношениисвязанных активированных моноцитов,тканевых мононуклеарных фагоцитов ипретерпевших бласттрансформациюлимфоцитов.

Восновном реакцию острой фазы вызываютИЛ-1, интерлейкин-6, интерфероны и факторнекроза опухолей (ФНО). Интерлейкин-6(ИЛ-6, интерферон бета-два) – это цитокин,масса молекулы которого составляет 26килодальтон.

Он является фактором роста,дифференциации, а значит и клональнойэкспансии В- и Т-лимфоцитов.

Тем самымИЛ-6 потенцирует вторичный иммунныйответ, эффективность которого частопредставляет собой необходимое условие завершения саногенеза при инфекциях,начатого воспалением.

Известно15 интерферонов, то естьпротеинов-иммуномодуляторов, синтезируемыхи секретируемых Т-лимфоцитами,фибробластами и другими клетками вответ на стимуляцию антигенами вирусов,бактерий или под влиянием митогенов.

Многиеиз интерферонов составляют фактор,активирующий мак­рофаги (ФАМ). ФАМ -это группа гетерогенных цитокинов,секрети­руемых сенсибилизированнымилимфоцитами. Из них как ФАМ наибо­лееактивен интерферон-гамма. Под влияниемФАМ усиливаются бак­терицидный эффектмакрофагов и их способность вызыватьлизис малигнизированных клеток.

Подвлиянием ФАМ они увеличиваются вразмерах,ихскорость миграции растет, у макрофаговпоявляются псев­доподии, а в цитоплазме- множество вакуолей (вакуолизация).

Другие интерфероны обладают свойствамифактора тормозящего макрофаги, то естьзамедляют их миграцию, что в частностисвязано с увеличением под влияниеминтерферонов содержания в макрофагахциклического аденозинмонофосфата. Вразличные фазы воспаления в соответствиис биологической целью этапа воспаленияменяется экспрессия генома Т-лимфоцитовв его очаге.

Если на начальном этапегенетический матери­ал Т-клеток восновном экспрессирует интерфероны,активирующие фагоциты, то после завершенияфагоцитоза в очаге воспаления иэлими­нации из него продуктов цитолиза,начинается экспрессия интерферо­нов,тормозящих мононуклеарные фагоциты.

Стимуломдля системной реакции острой фазывоспаления служат травматические ираневые повреждения тканей, инфекция,и, что бывает реже, злокачественныйклеточный рост (ходжкинская лимфома,почечная клеточная карцинома и др.).

Реакцию острой фазы в первую очередьсоставляют сонливость и гиподинамия,предрасполагающие к защитной мобилизацииаминокислот из белков скелетных мышц.Участие организменной системы иммунитетав реак­ции острой фазы проявляет себянейтрофилией со сдвигом лейкоцитар­нойформулы влево и ростом содержания вплазме крови иммуноглобулинов.

Сдвигиэндокринной регуляции метаболизма приреакции острой фазы приводят к ростусодержания в плазме крови глюкозы,свободных жирных кислот и глицерина, атакже к высвобождению в кровьнесба­лансированной смеси аминокислот.Превалирование на системном уровнеэффектов катаболических гормонов-антагонистовинсулина при­водит к толерантностипо отношению к глюкозе.

В плазме кровипри реакции острой фазы падает содержаниежелеза. На уровне печени ре­акциюострой фазы в основном составляютусиленный глюконеогенез и синтез белковострой фазы.

Белкиострой фазы – это иммуномодуляторы,протеины с прямым или опосредованнымбактерицидным и (или) бактериостатическимдействием, медиаторы воспаления,хемоаттрактанты и неспецифи­ческиеопсонины, ингибиторы первичной альтерации,синтез которых растет в печени в острыйпериод воспаления после определенногораспространения его очага в пределахздоровых тканей. К ним относят белки,мигрирующие при электрофорезе в гелев его области альфа-1 и альфа-2:альфа-1-антитрипсин, альфа-1 кислыйгликопротеин, амилоид А и Р, антитромбинIII, С-реактивный белок, ингибиторС-1-эстеразы, фракцию комплемента СЗ,церуллоплазмин, трансферрин, гаптоглобу-лин,оросомукоид, плазминоген.

Ростконцентрации белков острой фазы вциркулирующей крови представляет собоймаркер острого воспаления. При этомнаиболее чувствительна к остромувоспалению концентрация в плазме кровиС-реактивного белка, которая за первыенесколько часов воспаления мо­жетвозрасти в 10-100 раз.

С-реактивный белок- это полипептид с молекулярной массойв 120 кДа. Этот белок обладает способностьюсвязываться с полисахаридом С наповерхности Streptococcusрпеumоniае.

С-реактивный белок активирует системукомплемента, подавляет функции тромбоцитови лимфоцитов, тормозит ретракцию сгусткаи стимулирует фагоцитоз нейтрофилами.

Источник: https://studfile.net/preview/2483531/page:13/

Фазы острого воспаления и их морфология

РЕАКЦИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ: При воспалении и типическом раневом патологическом процессе нейт-

Морфологические признаки всех острых воспалительных реакций — дилатация и полнокровие мелких кровеносных сосудов, замедление кровотока и скопление лейкоцитов и жидкости во внесосудистой ткани.

Общие морфологические черты зависят от тяжести реакции, ее специфической причины и особенностей ткани, в которой развивается реакция.

Распознавание макроскопических и микроскопических признаков важно для определения причины развития воспалительной реакции.

а) Серозное воспаление.

Серозное воспаление отличается выходом водянистого экссудата, который может происходить из плазмы или образовываться за счет повышенной секреции мезотелиальными клетками, выстилающими перитонеальную, плевральную и перикардиальную полости.

Накопление жидкости в этих полостях называют выпотом. Волдырь на коже, появившийся после ожога или при вирусной инфекции, представляет собой накопление серозной жидкости либо внутри, либо непосредственно под эпидермисом кожи.

Серозное воспаление. Микрофотография при малом увеличении поперечного среза кожи,

выявляющая отделение эпидермиса от дермы за счет местного накопления серозного выпота.

б) Фибринозное воспаление. При значительном повышении сосудистой проницаемости такие большие молекулы, как фибриноген, проходят через сосудистую стенку, в результате этого во внеклеточном пространстве формируется и откладывается фибрин.

Фибринозный экссудат образуется при наличии большой сосудистой утечки или местного прокоагулянтного активатора (например, опухолевых клеток).

Отложение фибрина характерно для воспаления в таких полостях тела, как субарахноидальное пространство, перикард и плевральная полость.

На гистологическом срезе фибрин имеет сетчатую структуру или выявляется в виде аморфного преципитата. Фибринозный экссудат может быть удален при фибринолизе и фагоцитозе детрита макрофагами.

Если фибрин не удален, впоследствии он может стимулировать организацию экссудата — врастание фибробластов и кровеносных сосудов, приводя к образованию фиброзной ткани.

Превращение фибринозного экссудата в фиброзную ткань внутри перикардиального мешка ведет к склерозу и утолщению перикарда и эпикарда в месте экссудации и, если фиброз распространенный, — к облитерации перикардиального пространства. Существует две разновидности фибринозного воспаления — крупозное и дифтеритическое (псевдомембранозное).

P.S.

Крупозное воспаление развивается при неглубоком некрозе серозных и слизистых оболочек, выстланных однослойным эпителием; экссудат легко отделяется и может перекрывать просвет органа (например, бронхов, трахеи, ой щели), вызывая развитие ателектаза и истинного крупа с асфиксией. Дифтеритическое воспаление возникает при глубоком некрозе слизистых, часто выстланных многослойным эпителием; экссудат отделяется с трудом, образуя язвы и вызывая интоксикацию.

Фибринозный перикардит.
Розовая сетчатая структура фибринозного экссудата (F) на поверхности перикарда (Р).
Гистологическая картина острого воспаления: (А) В норме в ткани легкого видны тонкостенные, почти незаметные капилляры альвеолярных перегородок. (Б) При остром воспалении сосуды расширены и полнокровны (наполнены эритроцитами), что является результатом стаза.

(В) Клеточный инфильтрат представлен большим количеством нейтрофилов в альвеолярных перегородках.

б) Гнойное воспаление. Этот тип воспаления характеризуется продукцией большого количества гноя, или гнойного экссудата, состоящего из нейтрофилов, колликвационным некрозом и наличием отечной жидкости. Бактерии, которые продуцируют гной, называют пиогенными (гноеродными) бактериями, например стафилококки. Примером острого гнойного воспаления может служить острый аппендицит.

Абсцесс — локализованное отграниченное гнойное воспаление со скоплением гнойного экссудата в ткани и органе. Абсцесс образуется вследствие распространения бактерий в ткани.

Абсцесс имеет центральную часть в виде полости, состоящей из массы мертвых лейкоцитов и некротических клеток ткани.

Обычно вокруг очага некроза есть зона живых нейтрофилов, а за пределами этого участка — дилатация сосудов и пролиферация паренхиматозных клеток и фибробластов, указывающие на хроническое воспаление и репарацию.

Со временем абсцесс может отграничиваться соединительнотканной капсулой или замещаться соединительной тканью.

P.S.

Скопление гноя в какой-либо полости тела (например, в плевральной полости) или в полом органе (например, в желчном пузыре) называют эмпиемой либо согласно его анатомическому расположению. Например, скопление гноя в маточной трубе — пиосальпинкс, в полости матки — пиометра, в чашечно-лоханочной системе почки — пионефроз.

Гнойное воспаление: а – множественные бактериальные абсцессы легкого (стрелки) при бронхопневмонии.

б – абсцесс представлен клеточным детритом и нейтрофилами, окруженными расширенными кровеносными сосудами.

г) Язвы. Язва — локальный глубокий дефект кожи или слизистой оболочки, возникший в результате некроза и отторжения покровных тканей пораженного органа при воспалении.

Изъязвление возникает только в случае расположения некроза или воспаления на поверхности ткани.

Чаще всего язвы встречаются на: (1) слизистых полости рта, желудка, кишечника, мочеполового пути;

(2) коже и подкожной клетчатке нижних конечностей у пожилых людей с нарушением кровообращения, обусловливающим обширный ишемический некроз.

Типичный пример изъязвления — язва желудка или двенадцатиперстной кишки, при которой сосуществуют острое и хроническое воспаление.

Во время острой фазы появляются интенсивная полиморфно-ядерная инфильтрация и полнокровие сосудов в краях дефекта.

Во время хронической фазы в краях и на дне язвы происходят фибробластическая пролиферация, рубцевание и скопление лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток.

Морфологическая картина язвы: а – хроническая язва двенадцатиперстной кишки.

б – кратер язвы двенадцатиперстной кишки с экссудатом на дне язвы (поперечный срез при малом увеличении).

Подытоживая информацию о компонентах, медиаторах и патологических проявлениях острых воспалительных реакций, следует напомнить последовательность событий при остром воспалении.

При встрече организма с повреждающим агентом, например инфекционным или мертвыми клетками, фагоциты пытаются его элиминировать. Вместе с тем фагоциты и другие клетки организма реагируют на присутствие инородных или аномальных субстанций выбросом цитокинов, липидных мессенджеров и других медиаторов воспаления.

Некоторые из медиаторов действуют на соседние мелкие кровеносные сосуды и усиливают выход плазмы крови и мобилизацию циркулирующих лейкоцитов в очаг повреждения. Мобилизованные лейкоциты активируются повреждающим агентом и местными медиаторами. Активированные лейкоциты пытаются удалить повреждающий агент путем фагоцитоза.

После элиминации повреждающего агента активируются противовоспалительные механизмы, активность процесса спадает и организм возвращается в исходное нормальное состояние. Если повреждающий агент не удается быстро элиминировать, может развиться хроническое воспаление.

Клинические и патологические проявления воспалительного ответа обусловлены несколькими реакциями.

Сосудистая реакция при остром воспалении характеризуется повышением притока крови к месту повреждения в основном в результате дилатации артериол и открытия капилляров после воздействия таких медиаторов, как гистамин.

Повышенная сосудистая проницаемость приводит к накоплению богатой белками внесосудистой жидкости (экссудата). Белки плазмы крови покидают сосуды в основном через расширенные межэндотелиальные клеточные щели в венулах. Покраснение, повышение температуры и отек при остром воспалении вызваны усилением притока крови.

Циркулирующие лейкоциты, первоначально преимущественно нейтрофилы, адгезируются к эндотелию с помощью адгезивных молекул, проходят через эндотелий и мигрируют к месту повреждения под действием хемотаксических стимулов.

Лейкоциты, активированные повреждающим агентом и эндогенными медиаторами, могут высвобождать токсичные метаболиты и внеклеточные протеазы, которые повреждают ткани.

Вследствие повреждения и частично в результате высвобождения простагландинов, нейропептидов и цитокинов появляется местный симптом — боль.

Механизмы, лежащие в основе развития воспаления, определяют цель терапии — усиление либо ослабление воспалительной реакции. При инфекциях лечение направлено на усиление реакции организма и элиминации инфекционного агента — отсюда практика теплых компрессов и горчичников в случае фарингита (ангины).

При травматическом повреждении и хронических воспалительных заболеваниях воспаление нужно ослабить аппликациями холода (при травме) и противовоспалительными лекарственными средствами, поскольку оно мешает выздоровлению.

Иногда необходимо подавить даже острое воспаление (например, в роговице, чтобы сохранить ее прозрачность).

– Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей “Причины хронического воспаления и его определение”

Оглавление темы “Патогенез воспаления”:

Источник: https://medicalplanet.su/Patfiz/fazi_ostrogo_vospalenia.html

Воспаление: фазы развития, асептическое и инфекционное воспаления, гипоэргическое, гиперергическое, нормергическое

РЕАКЦИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ: При воспалении и типическом раневом патологическом процессе нейт-

Местная реакция организма на травму (воспаление).

Воспаление составляет патогенетическую основу многих болезней, за исключением генетических и болезней обмена. Поэтому рассмотрение с клинических позиций биологии воспаления, фазности и стадий ее развития позволит яснее освоить и понять патогенетическую основу хирургической и другой патологии.

Различают асептическое и инфекционное воспаления.

Асептическое воспаление – возникает под влиянием механических, физических и химических повреждающих воздействий.

По течению но может быть острым и хроническим, а по характеру экссуда серозным, серозно-фибринозным и фибринозным. В тех случаях, когда в серозном экссудате содержится значительное количество эритроцитов, его называют геморрагическим. Под воздействием инъекций скипидара и некоторых других химических веществ развивается асептическое гнойное воспаление.

Инфекционное воспаление возникает при внедрении в ткани живых возбудителей болезни и протекает преимущественно остро и тяжелее асептического.

При некоторых видах инфекции и микотических поражениях оно приобретает подострое и хроническое течение. Для аэробной инфекции, вызываемой стрептококками, синегнойной палочкой и некоторыми другими микроорганизмами, характерно гнойное воспаление.

Под воздействием факультативных анаэробов развивается гнилостное воспаление.

Воспаление, как единый двуфазный защитно-приспособительный процесс, включает два основных взаимосвязанных компонента: разрушительный регенеративно-восстановительный. Оно может протекать с преобладанием нейродистрофических (разрушительных) или компенсаторных (восстановительных) явлений.

На основании интенсивности проявления этих процессов различают:

  • 1) нормергическое;
  • 2) гиперергическое и
  • 3) гипоэргическое воспаление.

Нормергическое воспаление характеризуется адекватной ответной реакцией организма на механическое, физическое, химическое или биологическое (микробное, вирусное) повреждающее воздействие.

Исходом такой воспалительной реакции является выздоровление, так как под влиянием ее происходят нейтрализация, подавление или полное уничтожение вредоносных агентов, выведение, рассасывание или изоляция (инкапсуляция) инородных предметов, попавших в ткани организма.

В клиническом плане важно знать, что при нормергическом воспалении преобладают регенеративные явления, а разрушительные направлены на подавление инфекционного начала и ферментативное разжижение мертвых тканей, возникших под воздействием повреждающего агента (травма, микробный фактор).

При этом формируется биологически совершенный клеточный и грануляционный барьеры, а реактивный ферментолиз ограничивается преимущественно зоной травмированных тканей. Нормергическое гнойное воспаление свидетельствует подавлении инфекта и формировании доброкачественного абсцесса. При таком воспалении, как правило, не требуется применения сложных лечебных процедур.

Гиперергическое воспаление возникает при нарушении адаптационно-трофической функции нервной системы, аллерическом состоянии организма, при большом количестве мертвых ней; оно отмечается и при инфекционных формах воспаления протекает сверхостро, не адекватно вредоносности агента, вызывающего повреждение.

При нем разрушительные явления (процессы гистолиза и некроза) преобладают над регенеративными. Таким образом, гиперергическое воспаление наряду с активным воздействием на вредоносный агент сопровождается дополнительными обширными реактивными некрозами тканей и в связи с этим задерж кой формирования клеточного и грануляционного барьеров, неполноценных в биологическом отношении.

Вследствие этого в кровь  лимфу всасывается большое количество токсических продукте тканевого распада, токсинов и микроорганизмов, что приводи к тяжелой интоксикации и даже генерализации инфекта. Эти сопровождается сильной болью и отеками, развитием местного а щи доза.

Сверхсильные раздражения, исходящие из такого очага воспаления, вызывают перераздражения нервных центров, что ухудшая трофику и защитную роль воспаления, способствует развитию нервнодистрофических явлений, в результате чего усиливаются и прогрессируют дегенеративные и некротические процессы в неповрежденных тканях.

Снятие сильных раздражений, удаление мертвых тканей, обеспечение свободного стока для экссудата и подавление инфекта способствуют нормализации трофики, устранению нервнодистрофических явлений и нормализации воспаления.

Гипоэргическое воспаление характеризуется несоответственно слабой реакцией на вредоносное воздействие повреждающего агента.

Такая воспалительная реакция может быть обусловь лена истощением защитных сил организма предшествующими заболеваниями, физическим переутомлением, голоданием или слабым типом высшей нервной деятельности.

Недостаточность и неполноценность воспалительной реакции способствует развитию прогрессирующей, нередко быстро генерализующейся тяжелой инфекции. Такой тип воспаления обычно наблюдается при анаэроб ной инфекции и совсем подавляется при ионизирующих радиационных поражениях.

Учитывая защитительную недостаточное такого воспаления, следует нормализовать воспалительную реакцию путем повышения общей сопротивляемости организма и одно временно принимать меры к подавлению и ликвидации повреждающих агентов.

Фазы развития воспаления.

Как уже отмечалось, воспаление характеризуется двухфазным течением. Каждой фазе присущи определенные местные био-физико-химические, морфологические и клинические изменения.

Первая фаза протекает на фоне гидратации и характеризуется разрушительными явлениями (альтерация), которые наиболее ярко выражены при остром инфекционном (гнойном, гнилостном) воспалении.

Чем больше нарушена трофическая регуляция со стороны нервных центров, тем сильнее проявляются разрушительные нервнодистрофические процессы в зоне воспаления. Это сопровождается расстройством крово- и лимфообращения, нижением сосудистого тонуса, повышенной экссудацией, клеточовой инфильтрацией, фагоцитозом, гистолизом тканей.

Менее резко выраженными био-физико-химическими нарушениями. Все это при нормергически протекающем воспалении направлено на локализацию, нейтрализацию, подавление и ликвидацию инфекта, других вредоносных агентов, ферментативное расплавление нежизнеспособных тканей и формирование полноценного грануляционного барьера.

При гиперергическом воспалении вышеописанные явления приобретают резко обостренный характер, неблагоприятно влияют на трофику пограничных здоровых тканей, вследствие чего в них ухудшается кровообращение, понижается активность фагоцитарной реакции, замедляется либо подавляется формирование клеточного барьера, что способствует генерализации: инфекта и расширению зоны первичного некроза, вызванного, травмирующим фактором.
При асептических формах воспаления первая фаза характеризуется менее выраженными расстройствами трофики, крово- и лимфообращения, наличием компенсированного ацидоза, умеренно выраженными ферментативными, гистолитическими процессами и преобладанием восстановительно-пролиферативных явлений над альтеративными (разрушительными). Этот вид воспаления в отличие от инфекционного довольно скоро переходит во вторую фазу.

Видовые особенности первой фазы воспаления. У лошадей и собак преобладает серозная, а при инфекционном воспалении серозно-гнойная экссудация с ярко выраженным протеолизом (расплавление мертвых тканей).

У крупного рогатого скота, овец и свиней чаще отмечается серозно-фибринозная, а при инфекционном воспалении – фибринозно-гнойная экссудация с пролиферацией и менее выраженным протеолизом мертвых тканей.

Последние задерживаются в очаге гнойного воспаления более продолжительное время, так как у этих животных преобладают гнойно-демаркационные явления, способствующие секвестрации мертвых тканей, и менее выражены гнойно-ферментативные процессы.

В результате этого мертвые ткани могут прорастать соединительной тканью и инкапсулироваться.

У грызунов и птиц резко преобладает фибринозная экссудация с превращением сгустков фибрина в фибрино-тканевую массу с последующим превращением ее в струп (при открытых повреждениях), который секвестрируется на фоне демаркационной воспалительной реакции и формирования в зоне секвестрации грануляционного барьера.

Описанные видовые особенности первой фазы воспалительной реакции необходимо учитывать при выборе лекарственных форм и проведении лечебных процедур при гнойных процессах.Вторая фаза воспаления характеризуется регенеративными явлениями, протекающими на фоне дегидратации зоны воспаления.

В данной фазе завершается барьеризация и наступает полное отграничение зоны повреждения либо инфекционного очага. Параллельно происходит рассасывание или выведение из организма продуктов тканевого распада и инородных частиц, после чего полностью развертываются процессы регенерации.

Все это протекает на фоне снижения клинических признаков воспаления, нормализации био-физико-химических и функциональных нарушений, возникающих в первой фазе воспаления.

Постепенно нормализуются трофика и обмен веществ, улучшается крово- и лимфообращение, уменьшается количество недо окисленных продуктов, снижается ацидоз, начинает преобладать макрофагальная реакция.

В очаг воспаления пролиферируют в большом количестве гистиоцитарные клетки и соединительнотканные элементы, вследствие чего в зоне воспаления возникают более или менее выраженные пролифераты (см. ниже).

Стадии воспаления.

Установлено, что каждая фаза воспаления включает взаимосвязанные и взаимообусловленные стадии. Деление единого воспалительного процесса на фазы и стадии до известной степени условно.

Однако оно обосновано практической необходимостью, а также клиническими и патогенетическими особенностями, характерными для каждой из них, с учетом которых и должно проводиться лечение, так как больные обычно поступают на разных стадиях воспалительного процесса.

Первая фаза острого асептического воспаления включает два стадии:

  • 1) воспалительного отека;
  • 2) клеточной инфильтрация и фагоцитоза, последняя нередко бывает выражена слабо.

При острогнойном воспалении к этим двум хорошо выраженным стадиям присоединяется третья – стадия барьеризации и абсцедирования.

Вторая фаза асептического воспаления также представлена двумя стадиями:

  • 1) биологического очищения (рассасывания) и
  • 2) регенерации и рубцевания.

Вторая фаза остро гнойного воспаления включает три стадии: созревшего абсцесса и две указанные выше. Перечисленные стадии наиболее ярко выражены при остро гнойном воспалении. Ниже дается их описание.

Стадия воспалительного отека клинически проявляется повышением местной, а при остро гнойном воспалении и общ щей температуры, болевой реакцией, серозным пропитыванием тканей, легко образующейся ямкой от давления, которая достаточно быстро выравнивается. В эту стадию происходит преимущественно фиксация, разжижение, нейтрализация и подавление вредоносного агента (инфекта) преимущественно ферментами и иммунтелами экссудата.

Возникающие на данной стадии начальные био-физико-химические изменения не носят стойкого характера; трофическая и гуморальная регуляция воспалительного процесса не имеют резких патологических сдвигов.

В кровь начинают поступать в значительно большем количестве воспалительные (соматропный, тиреотропный) гормоны гипофиза, а также воспалительный гормон коры надпочечников (дезоксикортикостерон).

В зоне воспаления незначительно повышается количество и активность ацетилхолина, адреналина, гистамина, лейкотоксина Менкина, других физиологически активных веществ и увеличивается количество лейкоцитов в протекающей крови.

Так, у лошадей, по В. И.

Оленину, в крови кожных сосудов центра воспаления количество лейкоцитов колеблется в пределах 10 ООО-19 720, а в интактном участке – от 7800 до 13 150; соответственно более выражена и токсическая зернистость лейкоцитов, в центре очага она наблюдается у 37-89% лейкоцитов, в интактном участке – только в 5-24%. Количество эритроцитов и процент гемоглобина в центре воспалительного очага ниже (эритроцитов 3 000 000-5 490 000, гемоглобина 30-38%), чем в нормальном участке (эритроцитов 5 190 000- 7 360 000, гемоглобина 50-60%).

Приведенные био-физико-химические сдвиги, наблюдающиеся в зоне воспаления, обратимы, так как в организме не возникает глубоких нарушений трофики, крово- и лимфообращения, обмена веществ и местного декомпенсированного ацидоза. Если своевременно не предпринять мер для подавления инфекта и нормализации трофики, то эта стадия воспаления переходит в следующуюстадию.

Стадия клеточной инфильтрации и фагоцитоза характеризуется дальнейшей фиксацией, нейтрализацией вредоносных агентов и активным подавлением их, а также формированием первичного клеточного барьера.

Клинически данная стадия проявляется выраженной местной клеточной инфильтрацией тканей, уплотнением центральной зоны очага воспаления, затрудненным образованием ямки от давления, замедленным выравниванием ее, общим угнетением, значительным повышением местной и общей температуры. При этом в очаге воспаления развиваются активный фагоцитоз, фаголиз и усиленный ферментолиз, что сопровождается признаками гнойно-резорбтивной лихорадки, обусловленной всасыванием токсических продуктов.

На фоне измененной трофики и поступления в кровь значительного количества воспалительных гормонов, нарушенного кровообращения и обмена веществ в очаге воспаления возникают более стойкие био-физико-химические сдвиги.

Нарушается кислотно-щелочное равновесие, повышается местный ацидоз, который начинает приобретать декомпенсированный характер.

Одновременно с этим усиливается онкотическое и осмотическое давление, достигающее  атмосфер и более (норма 7,5 атмосферы); изменяется соотношение электролитов – увеличивается количество калия; в значительном количестве накапливаются физиологически активные вещества, преимущественно нуклеиновые кислоты, а также вещества эденаловой системы, гистамин, лейкотаксин, некрозин и др. В очаге оспаления образуются токсические продукты тканевого и микробного происхождения. В результате всего этого в центре воспалительного очага развертываются нервно-дистрофические явления, а границе неповрежденных тканей формируется первичный клеточный барьер и развертывается активный фагоцитолиз. Необходимо иметь в виду, что движение лейкоцитов к мертвому к микробам возможно только при наличии электролитов. Изотония тормозит и вовсе прекращает их продвижение. Фагоцитарная реакция активируется при умеренном подкислении тканевой среды и затормаживается или вовсе прекращается при резко выраженном ацидозе. 
Описанные био-физико-химические сдвиги и возникшие на это стадии нервно-дистрофические нарушения приобретают большую или меньшую стойкость и поэтому оказываются необратимыми ил трудно обратимыми под воздействием этиопатогенетически средств (новокаин, антибиотики и др.), поэтому данная стадия обычно переходит в следующую.

Стадия барьеризации и абсцедирования клинически характеризуется еще более выраженным уплотнением, неред ко полусферической припухлостью, с участками размягчения, где формируются гнойнички, усилением болевой реакции и возникно вением гнойно-резорбтивной лихорадки.

Данная стадия биологически направлена преимущественно на локализацию, подавление, уничтожение микробов, усиление ферментативного расплавления поврежденных тканей и образование грануляционного барьера Однако при гиперергическом течении воспаления формирование клеточного и грануляционного барьеров задерживается, обостряется ферментолиз не только первично поврежденных, но и здоровый тканей, окружающих воспалительный очаг. Вследствие этого создаются благоприятные условия для прорыва инфекта в здоровые ткани и формирования вторичных очагов инфекции. В таких случаях местный инфекционный процесс приобретает характер флеммоны (см. ниже).

На этой стадии происходит дальнейшее ухудшение нейрогуморальной регуляции, что сопровождается значительным нарушением трофики, местного крово- и лимфообращения, особенно в центра очага воспаления, где полностью прекращается кровоснабжение а ацидоз приобретает декомпенсированный характер. В результате этого тканевые элементы центра воспалительного очага оказываются обреченными на гибель. Кроме того, здесь создаются благоприятные условия для ферментативного превращения (внутри- тканевого переваривания ) мертвых тканей и инфекта в жидкое состояние – гнойный экссудат. В периферической зоне отека, где усиленно циркулирует кровь и меньше нарушен обмен веществ био-физико-химические сдвиги выражены умеренно, ацидоз оказы- вается компенсированным (рН 6,7-6,9), здесь активизируется фагоцитоз и на базе клеточного барьера формируется грануляционный барьер.

На данной стадии воспаления в 100 г гнойного экссудата крупного рогатого скота содержится: цинка 303,8 мкг, меди 71,87, свинца 13,88, кобальта 9,30J молибдена 7,9, марганца 4,30 и никеля 4,16 мкг, а в крови устанавливается максимальная концентрация кобальта, цинка и свинца (П. П. Сундуков).

По мере разжижения мертвых тканей мелкие гнойнички сливаются друг с другом, постепенно формируя общую гнойную полость, местное этиопатогенетическое воздействие на организм, и прерывая развития этой стадии, нормализует ее, способствует давлению инфекта, формированию полноценного грануляционного барьера и, кроме того, ускоряет созревание абсцесса, флегмон я других гнойно-некротических очагов.

Стадия созревшего абсцесса. В этой стадии происходит полное или почти полное превращение мертвых тканей в разжиженное состояние, формирование гнойной полости, грануляционного барьера и подавление инфекта.

Основным клиническим признаком данной стадии является наличие полусферической флюктуирующей припухлости (при поверхностном расположении абсцесса). При этом значительно снижаются явления гнойно-резорбтивной лихорадки. Наступает улучшение общего состояния животного.

Лейкоцитоз и токсическая зернистость лейкоцитов крови кожных сосудов центральной части гнойного очага оказываются более высокими в сравнении с показателями крови, взятой из кожных сосудов нормального участка.

У лошадей лейкоцитоз в крови центрального участка гнойного очага варьирует от 12 950 до 19 900, а токсическая зернистость лейкоцитов встречается в 39-90% случаев; количество эритроцитов колеблется в пределах 4 036 000-4 890 000, гемоглобина- от 31 до 55%, в кожных сосудах нормального участка эритроцитов значительно больше-5 190 000-7 365 000, а гемоглобина-54-65% (В. И. Оленин).

Вскрытие гнойного очага на данной стадии остро гнойного воспаления является основной лечебной процедурой.

Стадия самоочищения, или рассасывания. Созревший абсцесс чаще вскрывается наружу, во внешнюю среду; при глубоком его залегании вблизи анатомических полостей (брюшная, грудная, суставов и др.

) он может вскрываться в них и тем самым вызывать тяжелые осложнения; абсцессы полых органов (пищевод, кишечник, желудок и др.) чаще вскрываются в их просвет (благоприятный исход).

Возможны инкапсуляция и рассасывание небольших гнойничков.

Через 24ч после вскрытия очага (абсцесс, флегмона) в крови кожи его центральной зоны количество лейкоцитов снижается до 9250-12 900, токсическая зернистость лейкоцитов обнаруживается в 6-28%, тогда как в нормальных участках лейкоцитов оказывается 9600-12 850, при наличии токсической зернистости не более 5-17%.

В предыдущей и в данной стадии воспаления в гнойном экссудате у крупного рогатого скота значительно увеличивается содержание: марганца – в 50- цинка -в 5-10, меди -в 2-5 и кобальта -в 2-3 раза; одновременно с этим уменьшается количество никеля, свинца и молибдена в 2-6 раз. В крови наблюдается снижение кобальта, цинка и свинца на 10-40%, тогда как марганца, меди, никеля и молибдена возрастает до максимума.

Стадия регенерации и рубцевания характеризуется заполнением гнойной полости соединительной тканью, превращающейся в рубец. Чем обширнее была зона некроза и полость гнойника или флегмоны, тем массивнее формируется рубец в центральной зоне он уплотняется, а в периферических частей постепенно разрыхляется.

Однако процесс разрыхления при обширных рубцах оказывается недостаточным. Поэтому массивны рубцы нередко механически затрудняют или полностью нарушаю функцию соответствующего органа.

Чтобы предупредить развитие обширных рубцов, разрыхлить  уменьшить их, необходимо применять дозированный моцион, тепловые и другие физиотерапевтические процедуры, тканевую терапию, пирогенал и иные средства, способствующие разрыхлении фиброзной ткани (см. ниже).

Необходимо иметь в виду, что острое гнойное воспаление может быть асептическим, например, после инъекций под кожу скипидара и применения других средств, вызывающих воспаление. Не чаще оно носит инфекционный характер и вызывается патогенными микробами (см. хирургическую инфекцию).

Исходы острого гнойного воспаления при благоприятном его течении заканчиваются локализацией и подавлением инфекта, полным расплавлением мертвых тканей и формированием абсцесса с последующим вскрытием и выведением гноя наружу либо рассасыванием его или инкапсуляцией; при прорыве гноя в ткани может возникать флегмой на (см. ниже).

Если гной накапливается в анатомической полости она превращается в эмпиэму, из которой гной также может выводиться наружу или прорываться в ткани.

Конкретно в тематике органов заболевания рассмотрены здесь – Частная Ветеринарная Хирургия

Источник: http://zhivotnovodstvo.net.ru/lekarstvennye-rasteniya1/201-vospalenie.html

Клеточные реакции при воспалении. Причины и механизмы маргинации и адгезии лейкоцитов к эндотелию, хемотаксиса и эмиграции

РЕАКЦИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ: При воспалении и типическом раневом патологическом процессе нейт-

Маргинация

– феномен краевого (пристеночного) стояния лейкоцитов у внутренней поверхности эндотелия капилляров во время выхода лейкоцитов из сосудов в воспаленную ткань.

Эмиграция(emigratio, от лат. emigrare – выселяться, переселяться) – выход лейкоцитов из сосудов в ткань.Осуществляется путем диапедеза главным образом через стенку венул. Эмиграция лейкоцитов в очаг является ключевым событием патогенеза воспаления.

Лейкоциты служат основными эффекторами воспаления. Внеклеточные бактерицидный и литический эффекты лейкоцитарных продуктов и фагоцитоз играют решающую роль в борьбе с флогогеном.

Одновременно, оказывая влияние на клетки, сосуды и кровь, компоненты лейкоцитов выступают как важные медиаторы и модуляторы воспаления, в том числе повреждения собственных тканей.

Осуществляя раневое очищение, фагоциты создают предпосылки для репаративных явлений, где они стимулируют пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность фибробластов и других клеток. Механизм эмиграции (по И.И. Мечникову) состоит в явлении хемотаксиса.

Пусковым моментом активации лейкоцитов является воздействие на рецепторы (часто специфические) клеточных мембран разнообразных хемотаксических агентов (хематтрактантов),высвобождаемых микроорганизмами или фагоцитами, а также образующихся в ткани в результате действия воспалительного агента или под влиянием самих фагоцитов. Наиболее важными хематтрактантами являются: фрагменты комплемента, фибринопептиды и продукты деградации фибрина, калликреин, проактиватор плазминогена, фрагменты коллагена, фибронектин, метаболиты арахидоновой кислоты, цитокины, лимфокины, бактериальные пептиды, продукты распада гранулоцитов.

В результате связывания хематтрактантов с рецепторами и активации ферментов плазматической мембраны в фагоците развивается респираторный взрыв – резкое повышение потребления кислорода и образование активных его метаболитов. Этот процесс не имеет отношения к обеспечению фагоцита энергией.

Он направлен на дополнительное вооружение фагоцита высокореактивными токсическими веществами для более эффективного уничтожения микроорганизмов.

Наряду с дыхательным взрывом в фагоците происходят другие изменения: повышенная выработка особых мембранных гликопротеинов, определяющих адгезивность фагоцита; понижение поверхностного натяжения мембраны и изменение коллоидного состояния участков цитоплазмы (обратимый переход из геля в золь), что необходимо для образования псевдоподий; активация актиновых и миозиновых микрофиламентов, являющаяся основой миграции; усиленная секреция и выделение веществ, облегчающих прикрепление лейкоцита к эндотелию (лактоферрин, катионные белки, фибронектин, интерлейкины).

Лейкоциты выходят из осевого тока крови в плазматический. Этому способствуют нарушение реологических свойств крови, замедление кровотока, изменение его характера, в частности уменьшение краевой плазматической зоны.

Вследствие возрастания адгезивных свойств лейкоцитов и эндотелиальных клеток происходит приклеивание лейкоцитов к эндотелию – развивается феномен краевого стояния лейкоцитов.

Повышение адгезивности эндотелияможет быть обусловлено: усиленной продукцией им адгезивных гликопротеинов (лектинов) и других веществ, которые включаются в состав фибриновой пленки, в норме покрывающей эндотелий со стороны просвета сосуда, фиксацией на эндотелиальных клетках хематтрактантов, впоследствии взаимодействующих со специфическими рецепторами на лейкоцитах, усилением экспрессии на эндотелиоцитах рецепторов к иммуноглобулину G и фрагменту комплемента С3Ь, что способствует фиксации иммунных комплексов, а через них – лейкоцитов, несущих рецепторы к иммуноглобулину (Ig) G и С3Ь.

Прилипание лейкоцитов к эндотелиюопосредовано следующими факторами:

• лейкоциты в фазе инициации воспаления активируются и образуют агрегаты; в результате активации лейкоцита его отрицательный заряд снижается, что уменьшает силы взаимного отталкивания между ним и отрицательно заряженным эндотелием;

• между лейкоцитами и эндотелием образуются кальциевые мостики (Са2+ и другие двухвалентные ионы играют ключевую роль в прилипании лейкоцитов);

• в ходе активации в лейкоцитах усиливается синтез специфических гранул, некоторые компоненты которых, например лактоферрин, усиливают адгезивные свойства клеток;

• на мембране лейкоцитов возрастает экспрессия адгезивных гликопротеинов классов Мас-1 и LAF-1.

Первоначальный контакт лейкоцитов с эндотелием является весьма непрочным, и под влиянием кровотока они могут перекатываться по поверхности фибриновой пленки, однако контакт быстро стабилизируется, поскольку лейкоциты выделяют в зону слипания протеазы, обнажающие лектиноподобные участки мембраны эндотелиоцитов и придающие им повышенную адгезивность.

Прямое отношение к прилипанию фагоцитов к эндотелию имеет выделяемый ими фибронектин. Занявшие краевое положение лейкоциты выпускают псевдоподии, которые проникают в межэндотелиальные щели и таким образом «переливаются» через эндотелиальный слой.

Эмиграции способствуют повышение сосудистой проницаемости и усиление тока жидкости из сосуда в ткань, существенно облегчающие прохождение сосудистой стенки для лейкоцита.

Оказавшись между эндотелиальным слоем и базальной мембраной, лейкоцит выделяет лизосомальные протеиназы, растворяющие ее, а также катионные белки, изменяющие коллоидное состояние базальной мембраны (обратимый переход из геля в золь), что обеспечивает повышенную проходимость ее для лейкоцита.

Иммигрировавшие лейкоциты отделяются от наружной поверхности сосудистой стенки и амебоидными движениями направляются к центру очага воспаления, что определяется градиентом концентрации хемотаксических веществ в очаге.

Некоторую роль могут играть электрокинетические явления, обусловленные разностью потенциалов между отрицательно заряженным лейкоцитом и положительным зарядом ткани, характеризующейся Н+- гиперионией.

Первоначально среди лейкоцитов экссудата в очаге острого воспаления преобладают гранулоциты, в основном нейтрофилы, а затем – моноциты/макрофаги. Позже в очаге накапливаются лимфоциты.

Поскольку замедление кровотока в отдельных разветвлениях микроциркуляторного русла и краевое стояние лейкоцитов могут развиваться весьма быстро, а мигрирующему нейтрофилу достаточно 3-12 мин, чтобы пройти эндотелий, появление гранулоцитов в очаге может наблюдаться уже к 10-й мин от начала воспаления.

Скорость аккумуляции нейтрофилов в очаге является наивысшей в первые 2 ч, постепенно снижаясь в последующие. Количество их достигает максимума через 4-6 ч. В этот период лейкоциты очага представлены нейтрофилами более чем на 90%.

Гранулоциты фагоцитируют бактерии или иные инородные тела и частицы отмирающих клеточных элементов, параллельно осуществляя внеклеточную поставку ферментов, катионных белков, активных метаболитов кислорода.

Одновременно происходит массивное разрушение нейтрофилов, останки которых являются важным стимулом расширения инфильтрации – как нейтрофильной, так и моноцитарной. Как и в норме, большинство гранулоцитов, вышедших в ткань, никогда не возвращается в кровоток.

Моноциты обычно преобладают в очаге острого воспаления спустя 16-24 ч и достигают пика, как правило, на третьи сутки. Однако миграция моноцитов из крови в ткань начинается одновременно с миграцией нейтрофилов.

В очаге воспаления наблюдаются постепенное превращение иммигрировавших моноцитов в макрофаги и созревание последних, в процессе которого объем цитоплазмы и органелл в ней увеличивается. В частности, повышается количество митохондрий и лизосом, что имеет существенное значение для полноценного выполнения макрофагами их функций в очаге.

Возрастает активность пиноцитоза, в цитоплазме увеличивается количество фаголизосом, повышается число филоподий. Моноциты/макрофаги также являются источником медиаторов воспаления (ферментов, метаболитов кислорода, цитокинов), фагоцитируют бактерии, но имеют преимущественное значение в фагоцитозе останков погибших клеток, в частности нейтрофилов.

Поэтому понятна зависимость аккумуляции моноцитов от предыдущего выхода нейтрофилов. Известно хемотаксическое действие лизатов нейтрофилов на моноциты, обусловленное отчасти катионными белками их лизосомальных гранул. С другой стороны, аккумуляция нейтрофилов во многом зависит от моноцитов.

Особенно это касается той части нейтрофильной инфильтрации, которая связана с усиленным кроветворением, поскольку последнее инициируется моноцитарно-макрофагальными гемопоэтическими факторами, различными типами так называемых колониестимулирующих факторов – веществ преимущественно белковой природы, ответственных за пролиферацию и дифференцировку в костном мозгу кроветворных клеток.

55. динамика клеточного состава экссудата при воспалении. Роль лейкоцитов в очаге воспаления (см в 54 вопросе)

Все это есть в вопросе выше. динамика последние 2 абзаца.

56. Фагоцитоз: понятие, стадии. Механизмы бактерицидности фагоцитов. Виды и механизмы нарушении фагоцитоза.

Одна из важнейших функций лейкоцитов, вышедших из сосудов в очаг воспаления, — фагоцитоз, во время которого лейкоциты распозна­ют, поглощают и разрушают проникшие в организм микроорганизмы, различные чужеродные частицы, а также собственные нежизнеспособ­ные клетки и ткани. Явление фагоцитоза было открыто И.И.

Мечниковым (1845—1916), и он был первым, кто понял значение фагоцитоза как важ­нейшего механизма невосприимчивости организма к инфекционным за­болеваниям. И.И. Мечников ввел общепринятые теперь термины; «фаго­цитоз» (по-гречески — пожирание клеток), «фагоцит» (пожиратель клеток) и «макрофаг» (большой пожиратель).

В процессе фагоцитоза различают несколько стадий:

1) стадию прилипания (или прикрепления) фагоцита к объекту,

2) стадию поглощения объекта и

3) стадию внутриклеточного разрушения поглощенного объекта. Прилипание фагоцитов к объекту в отдельных случаях обусловлено

существованием на мембране фагоцитов рецепторов для молекул, вхо­дящих в состав микробной стенки (например, для углевода зимозана), или для молекул, появляющихся на поверхности собственных погибаю­щих клеток.

Однако в большинстве случаев прилипание фагоцитов к про­никшим в организм микроорганизмам осуществляется при участии так называемых опсонинов — сывороточных факторов, которые попадают в очаг воспаления в составе воспалительного экссудата. Опсонины соеди­няются с поверхностью клетки микроорганизма, после чего к ней легко прилипает мембрана фагоцита.

Главными опсонинами являются имму­ноглобулины и фрагмент СЗЬ-комплемента. Свойствами опсонинов об­ладают также некоторые плазменные белки (например, С-реактивный белок) и лизоцим.

Феномен опсонизации можно объяснить тем, что молекулы опсони­нов располагают по меньшей мере двумя участками, один из которых свя­зывается с поверхностью атакуемой частички, а другой — с мембраной фагоцита, соединяя таким образом обе поверхности друг с другом. Им­муноглобулины класса G, например, связываются своими Fab-фрагмен- тами с антигенами микробной поверхности, тогда как Fc-фрагменты этих антител — с поверхностной мембраной фагоцитов, на которой имеются рецепторы для Fc-фрагментов IgG.

Процесс поглощения можно рассматривать в известном смысле как продолжение прилипания. В ходе поглощения фагоцит образует псевдо­подии, которые окружают объект, прилипая к его покрытой опсонинами поверхности.

Когда мембрана псевдоподий покроет всю поверхность объекта, последний оказывается внутри «мешка», образованного мемб­раной фагоцитирующей клетки. При этом сам мешок, называемый фаго- сомой, оказывается внутри цитоплазмы фагоцита.

Дальнейшее разруше­ние поглощенных частиц происходит внутри фагосомы — вне внутренней среды клетки.

Если речь идет о живых микроорганизмах, а фагоциты способны зах­ватывать живые микроорганизмы, то сначала они должны быть убиты. В лейкоцитах действуют два бактерицидных механизма:

А) зависящий от кислорода

Б) независящий от кислорода

Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образованием метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают поглощать кислород, что обозначает термином респираторный взрыв.

Независящий от кислорода бактерицидный механизм связан с дегрануляцией – поступлением внутрь фагосомы бактерицидных веществ, которые содержаться во внутриклеточных гранулах фагоцитов.

Например в нейтрофилах 3 типа гранул:

– секреторные пузырьки

– первичные (азурофильные)

– вторичные (спицифические)

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активиро­ванных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (N0), кото­рая осуществляется с помощью индуцибильной NO-синтазы.

Фермент этот активируется у-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1-бета и другими воспалительными цитокинами. N0 действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот.

Оксид азота может соединяться с 02~, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН- и N0~.

Не все живые микроорганизмы гибнут внутри фагоцитов. Некото­рые, например, возбудители туберкулеза сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противо- микробных лекарств.

Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобож­дать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во вне­клеточное пространство.

Это происходит во время так называемого неза­вершенного фагоцитоза — в тех случаях, когда потем или иным причинам фагоцит не может поглотить атакуемый объект, например, если размеры последнего значительно превышают размеры самого фагоцита или если объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антитело, находящи­еся на плоской поверхности сосудистого эндотелия. При этом содержи­мое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кисло­рода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина.

Повреждение тканей хозяина токсичными продуктами фагоцитов становится возможным не только в результате незавершенного фагоци­тоза, но и после гибели лейкоцитов или вследствие разрушения мембра­ны фагосомы самими поглощенными частичками, например частичками кремния или кристаллами мочевой кислоты.

57. понятие о «реакции острой фазы» в развитии воспаления. Белки острой фазы их роль.

При воспалении и типическом раневом патологическом процессе нейтрофилы участвуют в реакции первой очереди в ответ на инфекцию и повреждение.

Хотя полиморфонуклеары и способны высвобождать цитокины, вызывающие реакцию всей системы иммунитета, их функционирование в очаге воспаления и ранее в основном состоит из миграции к объекту фагоцитоза, эндоцитозу, высвобождению протеаз и свободных кислородных радикалов, эффект которых на клетки и элементы межклеточных структур приводит ко вторичной альтерации.

Уже через 3-6 ч после первичной альтерации и (или) инфицирования в ране и очаге воспаления начинает нарастать содержание моноцитов, Т- и В-лимфоцитов, что свидетельствует о начале первичной реакции системы иммунитета, которая является необходимым условием эффективного вторичного иммунного ответа.

Межклеточные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками в основном осуществляются через высвобождение цитокинов. Цитокины связываются своими рецепторами на поверхности иммунокомпетентных клеток и фагоцитов.

Высвобождаемые клетками, функционирующими при воспалении, цитокины не только обеспечивают интегрирование элементов системы иммунитета для ее эффективной реакции на инфицирование, повреждение или перерождение своих тканей. Они вызывают системную реакцию острой фазы.

Своего максимума реакция острой фазы достигает на второй-третий день воспаления или типического раневого процесса, когда в очаге воспаления начинает взаимодействовать временный комплекс из тесно в функциональном отношении связанных активированных моноцитов, тканевых мононуклеарных фагоцитов и претерпевших бласттрансформацию лимфоцитов.

В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, интерлейкин-6, интерфероны и фактор некроза опухолей (ФНО). Интерлейкин-6 (ИЛ-6, интерферон бе-та-два) — это цитокин. Он является фактором роста, дифференциации, а значит и клональной экспансии В- и Т-лимфоцитов. Тем самым ИЛ-6 потенцирует вторичный иммунный ответ.

Известно 15 интерферонов, то есть протеинов-иммуномодуляторов, синтезируемых и секретируемых Т-лимфоцитами, фибробластами и другими клетками в ответ на стимуляцию антигенами вирусов, бактерий или под влиянием митогенов. Многие из интерферонов составляют фактор, активирующий макрофаги (ФАМ). ФАМ — это группа гетерогенных цитокинов, секретируемых сенсибилизированными лимфоцитами.

Из них как ФАМ наиболее активен интерферон-гамма. Под влиянием ФАМ усиливаются бактерицидный эффект макрофагов и их способность вызывать лизис малигнизированных клеток. Под влиянием ФАМ они увеличиваются в размерах, их скорость миграции растет, у макрофагов появляются псевдоподии, а в цитоплазме — множество вакуолей (вакуолизация).

Другие интерфероны обладают свойствами фактора, тормозящего макрофаги, то есть замедляют их миграцию, что в частности связано с увеличением под влиянием интерферонов содержания в макрофагах циклического аденозинмонофосфата. В различные фазы воспаления в соответствии с биологической целью этапа воспаления меняется экспрессия генома Т-лимфоцитов в его очаге.

Если на начальном этапе генетический материал Т-клеток в основном экспрессирует интерфероны, активирующие фагоциты, то после завершения фагоцитоза в очаге воспаления и элиминации из него продуктов цитолиза начинается экспрессия интерферонов, тормозящих мононуклеарные фагоциты.

Стимулом для системной реакции острой фазы воспаления служат травматические и раневые повреждения тканей, инфекция и, что бывает реже, злокачественный клеточный рост (ходжкинская лимфома, почечная клеточная карцинома и др.).

Участие организменной системы иммунитета в реакции острой фазы проявляет себя нейтрофилией со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и ростом содержания в плазме крови иммуноглобулинов.

Сдвиги эндокринной регуляции метаболизма при реакции острой фазы приводят к росту содержания в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот и глицерина, а также к высвобождению в кровь несбалансированной смеси аминокислот. Превалирование на системном уровне эффектов катаболических гормонов-антагонистов инсулина приводит к толерантности по отношению к глюкозе.

В плазме крови при реакции острой фазы падает содержание железа. На уровне печени реакцию острой фазы в основном составляют усиленный глюконеогенез и синтез белков острой фазы.

Белки острой фазы — это иммуномодуляторы, протеины с прямым или опосредованным бактерицидным и (или) бактериостатическим действием, медиаторы воспаления, хемоаттрактанты и неспецифические опсонины, ингибиторы первичной альтерации, синтез которых растет в печени в острый период воспаления после определенного распространения его очага в пределах здоровых тканей.

К ним относят белки, мигрирующие при электрофорезе в геле в его области альфа-1 и альфа-2: альфа-1-антитрипсин, альфа-1 кислый гликопротеин, амилоиды А и Р, антитромбин III, С-реактивный белок, ингибитор С-1-эстеразы, фракцию комплемента СЗ, церуллоплазмин, трансферрин, гаптоглобулин, оросомукоид, плазминоген.

Рост концентрации белков острой фазы в циркулирующей крови представляет собой маркер острого воспаления. При этом наиболее чувствительна к острому воспалению концентрация в плазме крови С-реактивного белка, которая за первые несколько часов воспаления может возрасти в 10-100 раз. С-реактивный белок — это полипептид с молекулярной массой в 120 кДа. Этот белок обладает способностью связываться с полисахаридом С на поверхности Streptococcus pneumoniae. С-реактивный белок активирует систему комплемента, подавляет функции тромбоцитов и лимфоцитов, тормозит ретракцию сгустка и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами.

Дата добавления: 2015-02-16; просмотров: 90 | Нарушение авторских прав

lektsii.net – Лекции.Нет – 2014-2020 год. (0.013 сек.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав

Источник: https://lektsii.net/2-64249.html

Medic-studio
Добавить комментарий