СТАРЕНИЕ, ВОЗРАСТНЫЕ ПАТОЛОГИИ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ЛЕКЦИЯ. 2003

Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция)

СТАРЕНИЕ, ВОЗРАСТНЫЕ ПАТОЛОГИИ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ЛЕКЦИЯ. 2003

Лю Б.Н. (Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция): Монография. – Алматы: КазНТУ. -2003. – 706 с.)

В монографии изложена общая кислородно-перекисная концепция старения, возрастных патологий (атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа, болезни Альцгеймера), канцерогенеза и апоптоза.

С её позиций рассмотрены принципиальные факты инвазивного роста и метастазирования неоплазм, лейкозогенеза как частного случая канцерогенеза, “спонтанная” малигнизация клеток в культуре, канцерогенез, индуцируемый инородными телами в организме (“макрофаговый” канцерогенез), а также системное действие опухоли на организм.

Освещены некоторые биоэнергетические и биокибернетические принципы регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки в норме и при патологии.

Выдвинуто представление о возникновении в клетке последовательности “специализированных” диапазонов дисбалансов (ПО – АО) между прооксидантными и антиоксидантными составляющими, причастных к пролиферации, старению, злокачественной трансформации, апоптозу и цитолизу клеток.

Продолжено обоснование градации противоопухолевых воздействий на антиоксидантные “нормализующие” и прооксидантные “деструктивные”. Изложены собственные экспериментальные и клинические данные по магнитолучевой терапии неоплазм. Книга рассчитана на геронтологов, специалистов по возрастным болезням и, более всего, на онкологов и молекулярных онкобиологов. Она будет полезна также работающим в связанных с указанными областями биоэнергетикам, биохимикам, биофизикам, иммунологам и биокибернетикам.

С монографией можно ознакомиться также по Интернету на сайте http://lyu.academy.kz


Предисловие

Прежде чем уважаемый читатель станет знакомиться с содержанием данной книги, мне казалось, что ему будет интересно хотя бы вкратце узнать о профессиональной деятельности автора, последовательности развития событий, включая длительный путь накопления и анализа фактов, генерации и созревания идей, которые в конечном счёте привели его к формированию собственной позиции по теме, отражённой в названии монографии. Будучи по вузовской подготовке энергетиком, а по аспирантской – кибернетиком (г. Москва), мне пришлось вначале заниматься на производстве и в науке в основном вопросами автоматизации и управления энергетическими и затем другими технологическими процессами. Кибернетика как наука, по Н. Винеру, об управлении в технике и живом была тогда важной частью моей жизни. Однако ещё в 60-х прошедшего века мои интересы начали постепенно смещаться в сторону биологической и медицинской кибернетики и некоторых медико-биологических проблем, в частности, к проблеме возникновения и неконтролируемого роста злокачественных опухолей. На первых порах ознакомления мне ошибочно казалось, что появление нерастворимых остаточных белков в опухолевых клетках, о которых тогда сообщал И. Б. Збарский, происходит в результате внутри- и межмолекулярных сшивок белковых полимеров и имеет что-то общее с образованием нерастворимых трехмерных структур при полимеризации и поликонденсации молекул мономеров в ходе теплового отверждения органических смол. Последние, как известно, применяются для производства стеклопластиковых конструкций, в том числе для военной техники, в качестве связующих веществ, и вопрос контроля и управления процессом их отверждения считался актуальным. Долгая и нелёгкая работа с многочисленной литературой показала, что 1) за последние 50 лет накоплен беспрецедентный объём экспериментальных ма-териалов по различным аспектам онкологии и смежным с ней дисциплинам; 2) обобщение и теоретическая систематизация полученных материалов велись и ведутся значительно медленнее, и заметных успехов в разработке объясняющих и предсказывающих теорий и моделей пока не видно. Возникновение такой ситуации отчасти связано с тем, что изучение природы опухолевого роста и других сложных биологических феноменов всё ещё продолжается без достаточно широкого использования междисциплинарного подхода и, в частности, методов фундаментальных наук и кибернетики. Крайне ограниченно приме-нялись также комплексный и системный подходы к рассмотрению часто раз-нородных и, казалось бы, несовместимых, далёких друг от друга фактов, полученных исследователями из разных областей знаний. Всё это, естественно, затрудняет поиск логики, таящейся в реальных событиях, выявление связывающих их закономерностей и решение кардинальных медико-биологических проблем в целом. С другой стороны, целенаправленный сбор данных невоз-можен без заранее сформулированных концептуальных положений, базирующихся на сочетании аналитических и синтетических подходов. Анализ той же литературы с учётом названных методических упущений позволил нам постепенно утвердиться во мнении, что первичные, принципиально важные события, ведущие к перерождению нормальной клетки в опу-холевую, связаны, прежде всего, с нарушением её биоэнергетики. Сам факт недостаточности митохондриального дыхания и негативные последствия её для малигнизирующейся клетки многими исследователями долгое время не приз-навались или недооценивались. Однако, судя по публикациям последних лет, понимание этого вопроса возрастает. Нами же из факта неполноценности дыхания, снижения его интенсивности впервые в 1976 г. была высказана ключевая идея: в активно функционирующих предопухолевых и опухолевых клетках повышаются уровни свободного О2 и его парциального давления вследствие уменьшения потребления О2 отчасти дефектными в них митохондриями. И тогда вопреки установившемуся мнению о гипоксичности указанных клеток было выдвинуто положение о том, что “гипоксия” при гипероксии является характерным состоянием активной истинно неопластической клетки. С повышенным в ней рО2 и избыточным перекисным окислением биологических молекул, прежде всего липидов, в конечном счете связываются дестабилизация всех мембранных структур, изменение активности многих ферментов и вынужденное зависимое от активных форм О2 перепрограммирование части генома. Указанные представления легли в основу общей кислородно-перекисной концепции канцерогенеза, позволившей нам с единых позиций подойти к рассмотрению и осмыслению полиэтиологической природы опухолевого процесса в организме и трансформации клеток в культуре (главы 2 и 4). В этом аспекте особенно оригинален впервые предложенный нами в 1983 г. “макрофаговый” механизм канцерогенеза, индуцируемого инородными телами (глава 5). С тех же позиций с учётом некоторых структурно-функциональных особенностей стволовых кроветворных клеток, клеток-предшественников отдельных ростков кроветворения и их потомков развито представление и о лейкозогенезе как о частном случае указанной общей концепции канцерогенеза (главы 2 и 3). К со-жалению, эти наши пионерские в теоретико-концептуальном отношении работы, обобщённые ещё в нашей прежней монографии на уровне того времени (1991 г.), не нашли какого-либо отклика и, по существу, замалчиваются. Существенно, что теоретические положения концепции нашли приложение в виде магнито- и магнито-лучевой терапии рака в эксперименте и клинике. Действие этих способов лечения обосновано воздействием магнитного поля на парамагнитные молекулы О2 и свободных радикалов, играющих, по нашей концепции канцерогенеза, ведущую роль. Исходя из тех же представлений впервые многие противоопухолевые агенты и факторы чётко подразделены на 2 категории – антиоксидантные, снижающие уровень окислительного стресса в опухолевых клетках, и прооксидантные, напротив, усиливающие его до летального уровня (глава 7). В дальнейшем кислородно-перекисная концепция была распространена на другие фундаментальные биологические процессы – окислительный митогенез, старение, возрастные патологии (глава 1), апоптоз и окислительный цитолиз клеток (глава 7). Под все эти феномены, как и под канцерогенез, подведено индуцирующее их начало в виде соответствующих “специализированных” дис-балансов ? (ПО -АО) между прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющми в клетке. Теоретические построения и аргументация выдвигаемых гипотез по возможности обосновывались широко привлекаемыми экспериментальными данными из соответствующих разделов современной биологии, медицины и смежных с ними дисциплин. Важно, что изложенная нами система представлений о процессах, определяющих фундаментальные проявления (нормальные и патологические) на клеточном уровне, увязана с гипероксической средой обитания земных организмов как первичным объективным, но в принципиальном плане и негативным фактором, к которому вынуждены адаптироваться живые существа. В этом аспекте наиболее кардинальными стали “изобретения” природы в области биоэнерге-тики и биокибернетики (биорегуляции). Однако полной нейтрализации дисбаланса ? (ПО – АО) в клетках не произошло и, по-видимому, не предвидится. “Зазор” между ПО- и АО-составляющими продолжает существовать постоянно травмируя прежде всего чувствительные к окислительным повреждениям митохондрии – основные О2-потребляющие органеллы в клетке. В результате значения рО2 и ? (ПО – АО) в клетке постепенно повышаются, и возникающий окислительный стресс становится объективной первопричиной нормального клеточного старения, возрастных патологий, в том числе атеросклероза, сахарного диабета, болезни Альцгеймера и спонтанного канцерогенеза. При более сильном возрастании ? (ПО – АО) реализуются апоптоз и некроз. Все указанные сдвиги ускоряются различными внешними воздействиями, повреждающими митохондрии и, следовательно, усиливающими в клетке окислительный стресс. Поэтому кислородно-перекисный механизм, лежащий в основе указанных фундаментальных биологических процессов, назван нами ещё и патоэнергетическим. Кроме того, учитывая, что старение и многие связанные и несвязанные с ним неинфекционные патологии “стартуют” со структурно-функциональных сдвигов в митохондриях, вполне оправданно ставится вопрос о выделении “митохондриальной медицины” в качестве самостоятель-ного медицинского направления. Считаем важным обратить внимание читателя и на спорный до сих пор вопрос о том, какой механизм, генетический или эпигенетический, лежит в основе старения, возрастных патологий и, в частности, канцерогенеза. Хотя многие исследователи и придерживаются генетической версии, как, по их мнению, единственно верной, это категорическое суждение всё чаще в последние годы подвергается сомнению. Согласно развитой нами кислородно-перекисной концепции, все указанные патологии возникают сначала преимущественно по эпигенетическому механизму вследствие, прежде всего, нарушения митохондриального дыхания. В результате создаются, как уже отмечалось, условия для развития окислительного стресса, индуцирующего повреждение многих биополимеров, в том числе и ядерной ДНК. Это не исключает того, что в некоторых случаях негативные внешние воздействия (радиация, химические агенты и др.), особенно избыточные, могут одновременно прямо влиять на геном и создавать впечатление о единственности такого пути повреждающего их действия. Заметное место в монографии занимают материалы о взаимоотношении организма и активно растущей опухоли, деспециализации и уменьшении управляемости клеток тканей, непосредственно не поражённых неоплазмой, о расстройстве гомеостаза опухолевого организма в целом. Наиболее убедительны данные о перестройке в “опухолевом” направлении энергетики в нормальных тканях (глава 6). Не меньшее внимание уделено обсуждению биокибернетических вопросов, действию различных принципов регуляции главным образом внутриклеточных процессов в норме и при опухолевой трансформации. Обсуждено значение постулированных нами “типовых элементарных генераторов митогенного сигнала”, кластеризации рецепторов как способа усиления первичного слабого по мощности сигнала для пролиферации клеток (глава 3) и Fas-индуцированного их апоптоза (глава 7), а также ряда других вопросов биорегуляторного характера. Автор с благодарностью примет возможные критические замечания. Их возникновение, по-видимому, неизбежно, поскольку в книге затронуты многие актуальные вопросы проблемно-теоретического характера, решение которых потребует немалых усилий научного сообщества. И если в этом плане какие-то из представленных нами аналитико-синтетических схем и построений окажутся востребованными, то уже поэтому данную работу можно считать небесполезной. В то же время любые высказанные нами идеи и представления, естест-венно, открыты для дискуссии.

Данная монография издаётся при финансовой поддержке Казахского наци-онального технического университета и активном содействии со стороны рек-тора Сулеева Д. К., проректоров Жолтаева Г. Ж и Байысбекова Ш. Б., за что автор весьма признателен им.

Источник: http://academy.kz/en/normativnye-akty/entry/starenie-vozrastnye-patologii-i-kantserogenez-kislorodno-perekisnaya-kontseptsiya

Старение и канцерогенез

СТАРЕНИЕ, ВОЗРАСТНЫЕ ПАТОЛОГИИ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ЛЕКЦИЯ. 2003

К сферам исследования биологической науки определенно относятся две важнейшие: канцерогенез и старение. Однако эти два направления не отделены друг от друга, не изолированы, а тесно взаимосвязаны. Они образуют взаимно дополняющееся единство противоположностей.

Известно, что с достижением 30-35 лет как частота заболевания раком, так и смертность от него увеличивается с возрастом почти экспоненциально. Что является причиной роста раковых заболеваний с увеличением возраста человека?

С точки зрения химического канцерогенеза, чем старше человек, тем дольше он на протяжении своей жизни подвергается действию вездесущих канцерогенных веществ и, следовательно, тем больше вероятность того, что эти вещества «достигнут своей цели» и вызовут злокачественный рост. Но и с точки зрения формального подхода к проблеме можно обоснованно предположить, что 60-летний человек подвергался действию канцерогенов втрое дольше, чем 20-летннй. Поэтому следует ожидать, что частота заболевания раком будет у 60-летних намного выше, чем у 20-летних.

Однако это не единственное, что связывает процесс канцерогенеза со старением. Другая, столь же обоснованная точка зрения, связывает канцерогенез с эффективностью иммунной защиты организма, которая с возрастом ослабевает.

Согласно этому мнению, вспышка раковых заболеваний – следствие отказа иммунной системы.

Оно подтверждается также повышенной частотой заболевания раком в очень молодом возрасте (до достижения половой зрелости), когда система иммунной защиты еще «не достроена».

Согласно другой точке зрения, повышенная частота таких заболеваний в пожилом возрасте объясняется тем, что между началом болезни и ее проявлением может пройти значительный промежуток времени (иногда десятки лет). Таким образом, среди старых людей больные раком встречаются чаще, потому что болезнь «имела время» проявиться.

Это лишь некоторые точки зрения, связывающие старение и канцерогенез. Вероятно, упомянутые аспекты играют определенную роль, но существует еще много других. В настоящее время ясно, что ни процессы старения, ни процессы канцерогенеза нельзя рассматривать как простые явления, обусловленные одной причиной.

Сходство и различие между старением и канцерогенезом

Оба процесса – старение и канцерогенез – можно очень хорошо наблюдать на моделирующих экспериментах с клеточными культурами.

Известно, что «обыкновенные» клетки, полученные из живых тканей различных организмов, при выращивании в культурах стареют; после нескольких десятков делений они вырождаются и умирают (например, фибропласты, выращенные из легочной ткани, эмбрионов человека, живут в культуре около 10 месяцев, что соответствует примерно 50 делениям). Но известны также многие виды клеток, которые можно выращивать в пробирке без ограничения. Эти клетки не стареют, они как бы бессмертны. Однако большинство из них характеризуется ненормальным, злокачественным ростом и при введении в живой организм вызывают в нем возникновение опухолей. Примером такого типа клеток могут служить так называемые HcLa-клетки, происходящие из маточной ткани женщины, умершей от рака в 1953 г. Они выращиваются до настоящего времени без существенных изменений во многих лабораториях мира.

В чем процессы старения и канцерогенеза схожи? Согласно Г. Пито, их связывает несколько общих черт:

  • старение и частота заболевания раком прогрессируют во взаимосвязи с течением физического времени;
  • некоторые антиокислители тормозят процесс старения и одновременно снижают частоту проявления химического канцерогенеза;
  • голодание, снижение уровня поступающей с пищей энергии замедляет старение и снижает также частоту заболевания раком;
  • при старении и возникновении рака часто нарушается гормональное равновесие организма;
  • при обоих процессах изменяется действие различных ферментов, а также способность метаболизировать чужеродные вещества;
  • для старения и канцерогенеза характерна повышенная хромосомная абберация в клетках.

Но между стареющими и злокачественными клетками имеется также много различий. Первые содержат трансформированные, неактивные ферменты, обнаруживают сравнительно устойчивые кариотипы, имеют ограниченную продолжительность жизни в культурах in vitro, обнаруживают снижение протеолитической активности и ослабление синтеза ДНК в культурах.

Трансформированные, «бессмертные» злокачественные клетки, напротив, не изменяют действия своих ферментов с течением времени, обнаруживают неустойчивые кариотипы, отличаются неограниченной продолжительностью жизни в культурах in vitro, обнаруживают повышенное число протеолитических факторов, синтез ДНК в них не изменяется за время выращивания в культуре in vitro.

В этом разделе подробно охарактеризованы сходства и различия между стареющими и злокачественными клетками и организмами.

Тэги: рак, канцерогенез, возраст, старение

Источник: https://nmedik.org/starenie-i-kancerogenez.html

5.4. Старение и многостадийная модель канцерогенеза

СТАРЕНИЕ, ВОЗРАСТНЫЕ ПАТОЛОГИИ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ЛЕКЦИЯ. 2003

Процесс канцерогенеза, так же как процесс старения, сопровождается повреждениями генома, которые могут действовать синергично, способствуя развитию рака (Hanahan, Weinberg, 2000; Vijg, 2000; Luzatto, 2001; Balmain et al., 2003). Среди этих нарушений ключевую роль играют три развивающихся с возрастом изменения в ДНК: нестабильность генома, гипометилирование ДНК и образование аддуктов ДНК.

Нестабильность генома возникает при активации генов, таких как клеточные протоонкогены, которые в норме супрессированы, и/или инактивация опухолевых супрессорных генов (р53, Rb и некоторых других) (Kinzler, Vogelstein, 1997; Имянитов, 1999; Hanahan, Weinberg, 2000).

Гипометилирование ДНК – такая же характерная черта трансформированных клеток, как и старения. Являясь одним из потенциальных механизмов активации онкогенов, гипометилирование может приводить к спонтанному деаминированию цитозина и последующей транзиции пар оснований, то есть замене пары тимин-аденин.

Накопление несоответствующих пар оснований, приводя к активации клеточных протоонкогенов, может быть причиной опухолевой трансформации (Hanahan, Weinberg, 2000). Возрастные нарушения обмена ДНК могут быть ткане- и геноспецифичными.

Так, гипометилирование протоонкогена с-mус было обнаружено в гепатоцитах, но отсутствовало в нейронах старых мышей (Matoha et al., 1987; Ono et al., 1993). Даже в пределах одной клетки различные сегменты ДНК могут в разной степени подвергаться гипометилированию при старении.

Неравномерное распределение гипометилиррвания может приводить к избирательной избыточной экспрессии протоонкогенов старой клеткой.

Например, транскрипция с-mус прогрессивно увеличивалась с возрастом в печени, но не в мозге крыс, между 4-м и 22-м месяцами жизни, тогда как транскрипция c-sis и c-src не изменялась с возрастом ни в одной из изученных тканей (Matoha et al., 1987; Ono et al., 1993). Различная степень повреждения ДНК в разных тканях при старении может определять, по крайней мере частично, различия в чувствительности этих тканей к канцерогенам (Catania, Fairweather, 1991).

Считается, что повреждения ДНК, вызываемые эндогенными активными формами кислорода (АФК), вносят основной вклад в развитие процессов старения и канцерогенеза (Yu, 1993; Shigenaga et al., 1994). Установлено, что степень эндогенного окислительного повреждения липидов и белков увеличивается с возрастом (Ames et al., 1993).

АФК вызывают мутации, активирующие протоонкоген c-Ha-ras человека (Du et al., 1994). Концентрация окисленного нуклеозида 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина в ДНК увеличивается с возрастом в печени, почках и кишке, но остается неизменной в мозге и яичках крыс, при этом экскреция его с мочой с возрастом уменьшается (Fraga et al.

, 1990).

Имеются многочисленные доказательства накопления с возрастом спонтанных мутаций в соматических и половых клетках (Vijg, 2000; Розенфельд, 2001). Этот процесс может приводить к нестабильности генома и, следовательно, увеличивать чувствительность к действию канцерогенов и опухолевых промоторов.

Клонально распространяющиеся мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) накапливаются с возрастом как в нормальных тканях, так и в опухолях человека (Nekhaeva et al., 2002). Наблюдения, что в мышечной ткани человека с возрастом накапливаются делеции мтДНК и происходит ее частичное удвоение (Bodyak et al.

, 2001), позволяют предполагать важную роль клональной экспансии мутантной мтДНК в развитии при старении системного окислительного стресса в организме в целом (de Grey, 2000).

Была обнаружена существенная тенденция к увеличению с возрастом частоты мутаций в онкогене р53 в различных тканях и опухолях (Ouhtit et aL, 1997; Liang ct al., 1999).

Simpson (1997) полагает, что в теле пожилых людей происходит отбор предсушествующих мутаций, что способствует накоплению достаточного количества мутаций для запуска многостадийного процесса канцерогенеза. Указывают, что в развитие опухоли вносят свой вклад как генетические особенности отобранных клеточных клонов, так и эпигенетические особенности окружающей среды (Chow, Rubin, 2000).

Потомки 25-месячных самцов крыс, спаренных с 3-месячными самками, имели большую чувствительность к канцерогенному действию НММ по сравнению с потомством молодых самцов и самок (Anisimov, Gvardina,1995).

Использовав материалы базы данных Шведского ракового регистра для анализа влияния возраста отца на частоту рака у потомства в возрасте 15-53 лет, К. Hemminki и P.

Kyyronen (1999) установили, что больший возраст отца увеличивает риск развития спорадических опухолей нервной системы на 15 %, тогда как возраст матери имеет значение в развитии меланомы и лейкозов, проявляясь 30 % увеличением их риска в случаях, когда матери были старше 40 лет, по сравнению с потомством матерей, которые были моложе 20 лет. Предполагается, что накопление хромосомных аберраций и мутаций в половых клетках ответственно за развитие опухолей у потомства (Hemminki, Kyyronen, 1999). Выявлено трехкратное превышение риска развития ретинобластомы у детей, отцам которых было 45 лет и более, по сравнению с потомством более молодых отцов (Dockerty et al., 2001). В этом же исследовании представлены данные, свидетельствующие о том, что риск острого лимфолейкоза существенно увеличен у детей, чьи родители были старше, и была выявлена отчетливая положительная тенденция к увеличению риска рака при увеличении возраста отца и матери. Следует отметить, что частота мутаций в сперматогенных клетках старых мышей существенно повышена по сравнению с таковой у молодых мышей или животных среднего возраста (Walter et al., 1998). Было обнаружено, что у людей частота новых доминантных мутаций увеличивается экспоненциально с увеличением возраста отца, но не матери (Risen et al., 1987).

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ряд возрастных изменении в структуре и функции ДНК вовлечен в процесс естественного старения. Характер этих изменений может различаться в разных тканях, что определяет неравномерность скорости их старения. Недавно DoIIe и соавт.

(2002), использовав трансгенных мышей с встроенным шаттл-вектором lacZ, определили спектр спонтанных точечных мутаций в различных органах молодых и старых животных. В то время как спектр мутаций был одинаков в органах молодых мышей, он существенно различался у старых животных.

Авторы подчеркивают, что сама по себе репликативная история тканей не является причиной органоспецифичных различий спектра мутаций в старческом возрасте. Скорее, различия в функции органов, связанные с их репликативной историей, могут приводить к расхождениям в спектре мутаций в процессе старения.

Это в свою очередь может объяснить как возрастное увеличение частоты спонтанных опухолей, так и возрастные изменения в чувствительности разных органов к канцерогенным агентам.

Канцерогенез – многостадийный процесс, в течение которого нормальная стволовая клетка проходит последовательно несколько стадий, прежде чем станет полностью злокачественной (Напалков и др., 1987; Ponten, 2001; Reya et al., 2001; Schlessinger, Van Zam, 2001).

Многостадийный канцерогенез сопровождается многообразными нарушениями тканевого гомеостаза и нарушениями в нервной, эндокринной и иммунной системах, которые угнетают противоопухолевую резистентность организма. Развитие этих нарушений зависит от чувствительности различных систем к действию канцерогенов и от дозы канцерогена.

Изменения в микроокружении поврежденной клетки играют ключевую роль в канцерогенезе и определяют длительность каждой стадии канцерогенеза, и при некоторых условиях могут даже вызывать обратное развитие опухолевого процесса.

В конечном счете изменения в микроокружении оказывают решающее влияние на скорость пролиферации трансформированных клеток, общую длительность канцерогенеза и соответственно латентный период развития опухоли (рис. 17).

Взаимодействие между мезенхимой и эпителием – ведущий фактор дифференцировки и развития (Liotta, Kohn, 2001). Установлено, что изменения в поведении стромы может оказывать промотирующее влияние на опухолевую трансформацию эпителиальных клеток канцерогенез (Krtolica et al., 2001).

К специфическим медиаторам возрастных изменений во взаимоотношениях клеток стромы и эпителия относят интерлейкин-1, трансформирующий фактор роста , ростовые факторы кератиноцитов и гепатоцитов, фактор, происходящий из клона 1 пигментого эпителия на ранних стадиях удвоения (PEDF/EPC-1), принадлежащего к семейству ингибиторов сериновых протеаз (Rinehardt, Torti, 1997).

Есть основания полагать, что с возрастом в тканях организма происходит накопление клеток, которые находятся на поздних стадиях многостадийного процесса канцерогенеза. Об этом свидетельствуют результаты многих экспериментов.

Так, при однократной аппликации на кожу 8- или 48-недельных мышей ДМБА в дозах от 10 до 300 мкг наблюдали увеличение частоты развития папиллом у более старых животных (табл. 30) (Stenback et al., 1981).

У них опухоли достигали больших размеров.

Частота развития папиллом кожи после смазывания ее 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) была в 6 раз выше у 14-месячных мышей по сравнению с 4-месячными (Stenback et al., 1981). Большой интерес представляют результаты опытов с реципрокной пересадкой кожных лоскутов.

Нанесение ТФА на трансплантат кожи от 2-месячных доноров реципиентам разного возраста не вызывало у них развития опухолей. Однако опухоли кожи возникали с одинаковой частотой, когда ТФА наносился на лоскуты годовалых доноров вне зависимости от возраста реципиентов (Ebbesen, 1985).

Эти наблюдения убедительно свидетельствуют о том, что только возраст ткани-мишени определяет ее чувствительность к воздействию опухолевых промоторов.

Нанесение кожных ран через 16 недель после аппликации инициирующей дозы канцерогена приводило к более интенсивному развитию опухолей по сравнению с таким же ранением, но произведенным лишь спустя 6 недель после нанесения канцерогена у молодых мышей (Hennings, Boutwell, 1970).

Отложенная промоция также была эффективней при использовании в качестве промотора хризаробина или мезереина (Kruszewski et al., 1987). Эти наблюдения согласуются с данными о возрастном снижении эффективности репарации ДНК в коже (Moriwaki et al.

, 1996; Wei, 1998) и увеличении частоты мутаций в антионкогене р53 по мере увеличения возраста в нормальной коже человека (Ouhtit et al., 1997) и в базальноклеточных карциномах кожи (D'Errico et al., 1997; Liang et al., 1999).

Однако в некоторых исследованиях частота развития папиллом кожи не зависела от возраста, в котором воздействовали канцерогеном и промотором опухолевого роста, или даже снижалась (Roe et al., 1972; Van Duuren et al., 1975).

Имеются данные о снижении репарации повреждений ДНК, индуцируемых ультрафиолетовым облучением (УФО) и последующим накоплением мутаций в первичных культурах фибробластов кожи от здоровых доноров в возрасте от О до 100 лет (Moriwaki et al., 1996). Предполагается, что с возрастом увеличивается количество экспрессирующих теломеразу базальных клеток в коже (Ueda, 2000).

У трансгенных мышей Tg.AC, трансфецированных онкогеном v-Ha-ras, частота возникновения папиллом кожи и их множественность была существенно большей при аппликации ТФА, нанесении кожной раны или воздействии УФ облучения в возрасте 32 недель по сравнению с такими же воздействиями в возрасте 10 недель (табл. 31) (Battalora et al., 2001).

Авторы полагают, что естественные процессы, происходящие в кератиноцитах при старении, кооперируются с молекулярными механизмами, вызывающими индукцию экспрессии трансгена, тем самым оказывая стимулирующее влияние на развитие опухолей кожи у старых мышей.

О возрастном накоплении в тканях клеток, которые находятся на поздних стадиях канцерогенеза, свидетельствуют результаты и других опытов. Модель гепатоканцерогенеза у мышей весьма удобна для изучения этого вопроса, поскольку имеется много линий мышей с различной чувствительностью к гепатоканцерогенезу.

У мышей, высокочувствительных к гепатоканцерогенам линий, концентрация гепатоцитов, находящихся на последних стадиях канцерогенеза, быстро увеличивается с возрастом (Lee et al., 1989). В печени крыс линии F344 число спонтанных пролиферативных узелков прямо пропорционально возрасту животных (Ward et al., 1988; Kraupp-Grasl et ah, 1991).

Частота пролиферативных узелков и гепатом, индуцируемых фенобарбиталом, четыреххлористым углеродом или веществами, вызывающими пролиферацию клеточных пероксисом (клофибрат, нафенопин), была существенно выше, если воздействие начинали у старых животных {Ward, 1983; Ward et al., 1988; Kraupp-Grasl et al., 1991; Youssef et al., 2003).

Другая модель была использована для индукции лимфом у мышей, которым вводили взвесь клеток селезенки, тимуса и лимфоузлов от сингенных доноров разного возраста (Ebbesen, 1971). Частота развившихся ретикулосарком была пропорциональна возрасту донора, но не реципиента. S. F. Geschickter и соавт.

(1942) наблюдал развитие опухолей молочной железы при введении эстрогенов, начатом в возрасте 1 или 20 месяцев, через 9.5 и 3 месяца соответственно (табл. 32).

НММ в дозах 10, 20 или 50 мг/кг вводили однократно в вену самкам мышей в возрасте 3 или 15 месяцев (Anisimov, 1993). Произведенные в соответствии с многостадийной моделью канцерогенеза расчеты показали, что число стадий, необходимых для развития злокачественных опухолей при введении канцерогена 15-месячным мышам было меньшим, чем при воздействии в возрасте 3 месяцев.

В этом опыте, так же как и в ряде других, с введением НММ крысам и мышам опухоли развивались быстрее у старых животных, чем у молодых (Anisimov, 1993, 1995, 1998а). Частота развития атипической гиперплазии и аденокарцином эндометрия увеличивалась пропорционально интервалу между инициирующим введением мышам НММ и началом промотирующего воздействия эстрадиола (Takahashi et al. 2001).

Разработка новой оптической системы, основанной на светоразделяющей спектроскопии, позволяющей выявлять предраковые процессы и преинвазивные карциномы в теле человека (Backman et al., 2000), может оказаться весьма перспективной для количественной характеристики их накопления с возрастом в различных тканях. В табл.

33 приведены данные об органах старых крыс, в которых были обнаружены очаги гиперплазии и пролиферации.

Некоторые эксперименты ш vitro подтверждают наблюдения, сделанные на животных. Так, воздействие ДМБА вызывало более быстрое появление фокусов трансформации в эпителии мочевого пузыря (на 40-60-й день) и с большей частотой (25%) в эксплантатах старых (28-30 мес.

) мышей, по сравнению с эксплантатами молодых (5-7 мес.) животных, у которых очаги трансформации можно было обнаружить через 100 дней в 0,9% случаев.

Случаи спонтанной трансформации эпителия мочевого пузыря наблюдались только в эксплантатах старых мышей {Summerhayes, Frank, 1979), Первичные культуры фибробластов от старых крыс были более чувствительны к трансформации, индуцируемой вирусом SV-40, чем от молодых (Kunisada et al., 1990).

Однако Nettesheim и соавт. (1981) сообщили, что чувствительность эксплантатов эпителия трахеи старых животных к канцерогенам была меньшей, чем эксплантатов от молодых животных.

Следует подчеркнуть, что число событий (стадий), необходимых для полной трансформации нормальной стволовой клетки весьма вариабельно и зависит от скорости старения самой ткани-мишени и систем, ее регулирующих (рис. 18) (Anisimov, 1998).

Этой модели соответствуют данные о возрастном распределении частоты опухолей различных локализаций у человека и животных (Anisimov, 1987; Parkin et al., 2001). Старые животные могут быть вполне адекватной моделью для оценки канцерогенное™ агентов с предполагаемой невысокой канцерогенной активностью и опухолевых промоторов (Анисимов, 1989, 1997,2002; Anisimov, 1998a).

См. также:

    5.1. Введение. Гипотезы о взаимосвязи рака и старения

    5.2. Возрастное увеличение частоты спонтанных опухолей

    5.3. Чувствительность к канцерогенам в разном возрасте

    5.5. Влияние старения на рост перевиваемых опухолей

    5.6. Клеточное старение и канцерогенез: роль теломер и теломеразы

    5.7. Канцерогенное старение

    5.8. Ускоряет ли преждевременное старение развитие опухолей?

    5.9. Окислительный стресс, старение и канцерогенез

    5.10. Увеличение продолжительности жизни и риск рака

    5.11. Заключение

 Обсудить на форуме

Источник: http://gerontology-explorer.narod.ru/e32c87ba-bd9c-456e-998b-fe43ef73407f.html

Medic-studio
Добавить комментарий